Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных средств
advertisement
Взаимодействие лекарственных средств Хохлов А.Л. Профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии ЯГМА Взаимодействие лекарственных средств - изменение действия одного препарата под воздействием другого Взаимодействие лекарственных средств: клиническое значение • 7% всех побочных эффектов - от взаимодействия лекарств • Среди умерших от побочных реакций - в 30% случаев это результат взаимодействия лекарств Понятие «потенциально опасных комбинаций ЛС» • В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежат взаимодействия ЛС, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии. • 17-23% назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными Побочные реакции • Госпитализация в 0,3-5% случаев является следствием побочных реакций • Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают от побочных реакций • Смертность пациентов в стационаре в 0,242,9% случаев является следствием побочных эффектов на лекарства Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии Факторы риска взаимодействия лекарственных средств Возраст больного. Чаще возникают в «крайних»возрастных группах, то есть у пожилых и новорожденных. • Особенности ФК (процессы всасывания, метаболизма, распределения и выведения ЛС у новорожденных несовершенны, у пожилых эти процессы замедлены). • Особенности ФД (ЦНС пожилых более чувствитетельна к наркотическим анальгетикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь – к м-холинолитикам) Факторы риска взаимодействия лекарственных средств Сопутствующие заболевания. • Хронические заболевания, изменяющие ФК (ХСН, заболевания печени и почек) • Применение препаратов, изменяющих ФК и ФД Факторы риска взаимодействия лекарственных средств Небольшая терапевтическая широта ЛС • • • • • • • • Аминогликозиды Непрямые антикоагулянты Сердечные гликозиды Противоэпилептические ЛС Трициклические антидепрессанты Соли лития Антиаритмические ЛС Теофиллин Факторы риска взаимодействия лекарственных средств Полипрагмазия • 56% - у больных моложе 65 лет 73% - у больных старше 65 лет • Одновременный прием 2 препаратов приводит к риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5 препаратов - 50%, а 10 препаратов - до 100% • В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при этом 96% врачей не знают точно, что принимают их пациенты Взаимодействие лекарственных средств • Индуктор - препарат, вызывающий взаимодействие • Объект - препарат, действие которого меняется Группы лекарственных средств, склонных к взаимодействию (препараты-объекты) • • • • • • Аминогликозидовые антибиотики Антикоагулянты Противосудорожные Антигипертензивные Сердечные гликозиды Цитотоксичные и иммуносупрессорные препараты • Пероральные контрацептивы • Препараты, воздействующие на ЦНС Виды взаимодействия лекарственных средств • Фармацевтическое - физико-химическое взаимодействие препарата с раствором для в/в введения или 2х препаратов в одном растворе • Фармакокинетическое - абсорбция (всасывание), распределение или выделение (метаболизм или выведение) препарата-объекта изменяется другим препаратом • Фармакодинамическое - «провоцирующий» препарат изменяет действие объекта в точке приложения Несовместимость лекарственных средств в инфузионных растворах Препараты Несовместимы Причина Гепарин Гидрокортизон Симпатомиметики Тетрациклины Аминогликозиды Образование осадка Новокаинамид Лазикс Опалесценция раствора и образование осадка Коргликон Лазикс Образование белого осадка вследствие изменения рН Эуфиллин Дибазол Образование оснований, плохо растворимых в воде Тиамина бромид Лазикс Образование белого осадка Фармакокинетика • • • • • Абсорбция (всасывание) Связывание с белками плазмы крови Распределение в тканях организма Во время метаболизма Выведение Фармакокинетическое взаимодействие (1) - абсорбция Механизмы • изменение двигательной активности ЖКТ • хелатообразование (с Са, Mg, Al) Пример: активированный уголь Влияние пищи на всасывание лекарственных средств Замедление • Аспирин • Дигоксин • Нитросорбид • Фуросемид • Цефалоспорины • Нитрофураны • Каптоприл Повышение • Гипотиазид • Лабеталол • Метопролол • Пропранолол • Спиронолактон • Гидралазин Влияние пищи на всасывание лекарственных средств Отсутствие влияния • Преднизолон • Теофиллин • Соталол • Глибенкламид Фармакокинетическое взаимодействие (2) - за счет вытеснения с мест связывания с белком Клиническое значение зависит от функции почек, т.к. может cкорость клиренса Пример: объект - варфарин, индукторы - АСК, сульфаниламиды Фармакокинетическое взаимодействие (3) - распределение в тканях организма Пример: объект - клофелин, метилдопа, индуктор - трициклические антидепрессанты Изменяется () активный транспорт этих гипотензивных препаратов в симпатические нервные окончания - гипотензивного эффекта Фармакокинетическое взаимодействие (4) - во время метаболизма • Индуцируют метаболизм - т.е. скорость метаболизма - концентрация препарата в крови - эффект препарата Можно увеличить дозу препарата-объекта Но осторожно при отмене препарата-индуктора Пример: кровотечения (варфарин, после отмены барбитуратов); варфарин - объект, барбитураты индукторы • Ингибируют метаболизм - т.е. скорость метаболизма - концентрация препарата в крови - эффект препарата Препараты, снижающие регионарное печеночное кровообращение • Бета-блокаторы замедляют печеночный кровоток, в результате уменьшается метаболизм в печени как самих бетаблокаторов, так и др. лекарственных средств (лидокаин, аминазин). Лекарственные препараты, являющиеся пролекарствами (неактивные лекарственные средства, превращающиеся в организме в активные лекарственные вещества) Пролекарство Ингибиторы АПФ, за исключением каптоприла, лизиноприла, либензаприла, церонаприла) Напр., эналаприл Активный метаболит Эналаприлат Блокаторы АТ1-рецепторов лозартан, кандесартан, тазосартан (за исключением эпросартана, валсартана, ирбесартана, телмисартана) различны Преднизон Преднизолон Сулиндак Сулиндака сульфид Фенацетин Ацетаминофен Хлоралгидрат Трихлорэтанол Циклофосфан 4-кетоциклофосфан Цитохром Р450 • Гемсодержащие белки, ферменты • Всего их более 50, но всего несколько отвечает за метаболизм большинства лекарственных препаратов: CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2В6, CYP2E1, CYP3A4 Номенклатура CYP450 CYP2D6 CYP – аббревеатура P450 2 – обозначает семейство (более 40% идентичности аминокислотного состава) D – обозначает подсемейство (более 55% идентичности аминокислотного состава) 6 – обозначает конкретный фермент/ген Nelson и соавт. DNA & Cell Biology 12:1-51, 1993. Вклад изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм лекарственных средств М е то п р о л о л Д е б р и зо хи н C YP 2 D 6 ( 2 0 % ЛС ) Ли д о ка и н Ни ф е д и п и н Э р и тр о м и ц и н Ко р ти зо л C YP 1 A 2 C YP 3 A 4 Те о ф и л л и н Фе н а ц е ти н Ко ф е и н C YP 2 A 6 Кум а р и н C YP 2 C 9 Фе н и то и н S -в а р ф а р и (6 0 % Л С ) C YP 2 C 1 9 Д р уги е Д и а зе п а м О м е пр а зо л Генетический полиморфизм ферментов метаболизма • «Активные» метаболизаторы. Имеют нормальный ген того или иного фермента метаболизма. К ним относится большинство населения. • «Медленные» метаболизаторы. Имеют мутации гена того или иного фермента метаболизма, результатом чего является снижение ферментативной активности или даже ее отсутствие. • «Быстрые» метаболизаторы. Имеют мутации гена фермента метаболизма, повышающие метаболизирующую активность. Распространенность «медленных» и «быстрых» метаболизаторов (CYP2D6) «Медленные» метаболизаторы Белое население США Афроамериканцы Арабы Китайцы Европейцы Японцы Жители Гонконга «Быстрые» метаболизаторы Европейцы Испанцы Скандинавы 6% 2% 1% 0,7-1% 5-10% 0% 20% 20% 7% 1,5% Цитохром 3А4 Метаболизирует более 60% всех известных ЛС Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4 Субстраты цитохрома 3А Алфентанил Алпразолам Амитриптилин Амлодипин Астемизол Аторвастатин Бусульфан Каннабиноиды Карбамазепин Цизаприд Клиндамицин Кломипрамин Клоназепам Кокаин Диазепам Мидазолам Хлорфенирами Эстрадиол Прогестерон Сальметерол Силденафил Циклобензаприн Циклофосфамид Циклоспорин Дапсон Дексаметазон Декстрометорфан Этопозид Фелодипин Фентанил Фексофенадин Ифосамид Имипрамин Индинавир Исрадипин Циклоспорин А Индинавир Нелфинавир Буспирон Финастерид Таксол Залеплон Кетоконазол Ланзопразол Лозартан Мибефрадил Миконазол Паклитаксел Правастатин Преднизон Хинидин Хинин Ритонавир Рифампин Саквинавир Серталин Дилтиазем Нифедипин Нисолдипин Галоперидол Лидокаин Такролимус Тамоксифен Темазепам Терфенадин Тестостерон Триазолам Верапамил Винбластин Винкристин R-варфарин Зилеутон Кларитромицин Эритромицин Азитромицин Нитрендипин Церивастатин Ловастатин Метадон Одансестрон Индукторы и ингибиторы цитохрома 3А Индукторы Карбамазепин Фенобарбитал Примидон Дексаметазон Фенилбутазон Рифабутин Глюкокортикоиды Фенитоин Рифампин Ингибиторы Анастразол Флуконозол Миконазол Циметидин Флуоксетин Нефазодон Кларитромицин Флувоксамин Нелфинавир Клотримазол Сок грейпфрута Невирапин Даназол Индинавир Норфлуоксетин Делавирдин Интраконазол Омепразол Дилтиазем Кетоконазол Пароксетин Эритромицин Метронидазол Пропоксифен Зилеутон Азитромицин Ципрофлоксацин Гестоден Мибефрадил Зафирлукаст Сульфинпиразон Хинидин Ранитидин Ритонавир Саквинавир Сертиндол Троглитазон Тролеандомицин CYP2D6 метаболизирует около 20% всех лекарственных средств Алпренолол Амитриптилин Амфетамин Бисопролол Буфуролол Венлафаксин Галоперидол Дебризохин Дезипрамин Дексфенфлурамин Доксепин Донепезил Имипрамин Карведилол Клозапин Кломипрамин Кодеин Мапротилин Мексилетин Меперидин Метадон Метоксиамфетамин Метопролол Минаприн Морфин Перексилин Пропафенон Рисперидон Спартеин Тамоксифен Тимолол Тиоридазин Тразодон Трамадол Фенацетин Фенформин Флекаинид Флувоксамин Флекаинид Флувоксамин Флуоксетин Хлорпромазин Энкаинид Метаболизм липофильных бета-блокаторов (1) • Изофермент цитохрома Р450 - 2D6 - белок из 497 аминокислотных остатков (молекулярная масса 55 кДальтон). - 2% от всех цитохромов Р450, но осуществляет метаболизм 20% всех лекарственных средств - ген расположен в 22 хромосоме локус 22q13.1 Метаболизм липофильных бета-блокаторов (2) • Изофермент цитохрома Р450 - 2D6 - наиболее характерный генетический полиморфизм «медленные метаболизаторы» ( ЧСС, бронхоспазм) - мутантный аллель гена: аутосомно-рецессивный тип, 5-20% в популяции; 5% в европейской популяции - всего описано 40 мутаций, но 3 из них составляют по распространенности 95% от всех мутаций (2D6.3; 2D6.4; 2D6.5). Семейство цитохромов 2С • CYP2С8, CYP2С9, CYP2С18, CYP2С19 Объект Индуктор Ингибитор Кандесартан Ирбесартан Лосартан НПВС Флувастатин Варфарин Этанол Карбамазепин Фенобарбитал Рифампицин Амиодарон Флюконазол Статины Фармакокинетическое взаимодействие (5) - во время выведения Почки - канальцевая секреция Пример: объект - дигоксин, индукторы верапамил, хинидин; ингибируют канальцевую секрецию дигоксина - его концентрация в крови - токсические эффекты дигоксина Фармакокинетическое взаимодействие (6) - во время транспорта Р-гликопротеин один из транспортных белков эпителий тонкой кишки, мембрана желчных канальцев печени, проксимальные канальцы почек, эпителиальные клетки (в составе гематоэнцефалического и гематояичкового барьеров) - абсорбцию (всасывание) в кишечнике - выделение путем секреции с желчью и мочой - проникновение в головной мозг и яички Объекты: дилтиазем, верапамил, телмисартан и др. Индукторы и ингибиторы многие общие с CYP3A4 Фармакодинамическое взаимодействие • Прямое - Антагонизм в одном и том же месте приложения (варфарин - вит.К) - Синергизм в одном и том же месте приложения (верапамил - бета-блокаторы в проводящей системе сердца нарушения проводимости) - Синергизм в разных местах приложения (гипотензивные препараты разных групп) • Непрямое Непрямое фармакодинамическое взаимодействие Пример: при гипокалиемии (диуретики) действие дигоксина увеличивается (токсические эффекты), а лидокаина, новокаинамида - снижается Индукторы - диуретики, слабительные, ГКС Теветен Отсутствие взаимодействия с P450 Нет клинически выраженного взаимодействия с - аспирином - дигоксином - диуретиками - препаратами, снижающими холестерин (статины, фибраты, ниацин) - варфарином - ранитидином - глибутидом Не является пролекарством Механизмы взаимодействия ЛС с пищей. ФК взаимодействие. Всасывание • Продукты, повышающие секрецию соляной кислоты (томаты, фруктовые соки, кофеинсодержащие напитки) приводят к уменьшению всасывания эритромицина и полусинтетических пенициллинов (ампициллин, оксациллин, амоксициллин) • Продукты, способствующие защелачиванию желудка (молоко и молочные продукты) вызывают ионизацию противогрибковых ЛС – производных имидазола (клотримазол, кетоконазол и др.), снижают их всасывание. Механизмы взаимодействия ЛС с пищей. ФК взаимодействие. Всасывание • Образование невсасывающихся хелатных соединений и комплексов. Продукты, богатые кальцием (молоко, сыры, мороженое, йогурты), угнетают всасывание тетрациклина и ципрофлоксацина. • Животные жиры способствуют более полному всасыванию теофиллина, углеводы снижают всасывание теофиллина Механизмы взаимодействия ЛС с пищей. ФК взаимодействие. Метаболизм ЛС • Ингибиторы цитохрома Р450 3А4: флавоноиды сока грейпфрута • Индукторы цитохрома Р450 1А2: броколли, брюссельская капуста, хорошо прожаренное мясо (гриль). Эффективность теофиллина снижается. Механизмы взаимодействия ЛС с пищей. ФД взаимодействие на уровне мишени • Механизм действия непрямых антикоагулянтов связан с блокадой ферментавитамин-К-эпоксид редуктазы, угнетается образование восстановленного витамина К, необходимого для синтеза факторов свертывания крови (II, V, IX, X) Механизмы взаимодействия ЛС с пищей. ФД взаимодействие на уровне мишени • Антикоагулянтное действие варфарина снижается при применении овощей, богатых витамином К (шпинат, салат, цветная капуста, редька, репа, брюссельская капуста, броколли, спарж, калина, зеленые томаты, рябина) • При терапии варфарином и др. непрямыми антикоагулянтами необходимо предупредить об ограничении применения перечисленных продуктов Механизмы взаимодействия ЛС с пищей. ФД взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем • Применение антидепрессантов из группы ингибиторов АО совместно с продуктами, богатыми симпатомиметиком тирамином. • Тирамин способствует выбросу из симпатических окончаний норадреналина, который накапливается в результате угнетения МАО Механизмы взаимодействия ЛС с пищей. ФД взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем • Тирамин содержится в больших количествах в сырах «Камембер», «Чедр», «Мозарелла», «Пармезан»; в соевом соусе, колбасе «Салями», куриной печени, квашеной капусте, бананах, авокадо, изюме, пиве, вине «Херес» и «Рислинг». Механизмы взаимодействия ЛС с пищей. ФД взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем • Тираминовый криз: повышение АД вплоть до гипертонического криза, возможно развитие делирия и нарушений ритма сердца. Больных, принимающих ингибиторы МАО, следует предупредить о строгом соблюдении соответствующей диеты Механизмы взаимодействия ЛС с пищей. Непрямое ФД взаимодействие • Продукты с большим содержанием хлорида натрия (колбасы, ветчина, мясные и рыбные консервы, сало-шпиг, соленая и копченая рыба и т.д.) может снизить гипотензиный эффект антигипертензивных ЛС (диуретиков, БАБ, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и др.) Механизмы взаимодействия ЛС с пищей. Непрямое ФД взаимодействие • Продукты, богатые калием, могут спровоцировать гиперкалиемию при применении спиронолактона, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензинох рецепторов • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Сухофрукты Абрикосы Картофель в мундире Бананы Фиги Ананасы Баклажаны Зеленый горох Капуста Кизил Пастернак Персики Зеленая петрушка Ревень Редька Свекла Сельдерей Черная смородина Укроп Фасоль Шпинат Щавель Механизмы взаимодействия ЛС с алкоголем Пути метаболизма алкоголя: • 1. АДГ –АДДГ-ацетат-цикл Кребса (70-80%) • 2. цитохром P450 (5-10%) ЛС - ингибиторы АДДГ • • • • Метронидазол Левомицетин Фуразолидон Цефалоспорины (цефамандол, цефаперазон, цефатен) • Противогрибковые (клотримазол, кетоконазол) Исключить алкоголь и лекарственные формы, содержащие алкоголь (настойки, капли, бальзамы) Влияние алкоголя на метаболизм ЛС • Однократный прием в больших дозах на фоне варфарина приводит к угнетению метаболизма последнего за счет ингибирования Р-450 2С9, повышается риск кровотечений. • Длительное применение алкоголя индуцирует Р450, концентрация варфарина снижается, приводит к недостаточному антикоагулянтному эффекту. • Гепатотоксическое действие парацетамола усиливается на фоне хронического применения алкоголя (увеличивается вклад окислительного метаболизма цитохромом Р450 до гепатотоксического метаболита N-ацетибензохинонимина). Непрямое фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем • • • • • • • • • ЦНС: потенцирование угнетающего эффекта вплоть до подавления дыхания Наркотические анальгетики Трициклические антидепрессанты Барбитураты Бензодиазепины Блокаторы Н1-гист рецепторов Гризеофульвин Кетотифен Метоклопрамид Нейролептики, антиконвульсанты Непрямое фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем • • • • На уровне функциональной системы, регулирующей АД. Развитие гипотензивного эффекта вплоть до коллапса. Клофелин (возможен летальный исход) Нифедипин БАБ Нитраты Непрямое фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем На уровне гемостаза: потенцирование антиагрегантного эффекта и развитие геморрагических осложнений • Ацетилсалициловая кислота • Тиклопидин • Клопидогрель Механизмы взаимодействия ЛС с компонентами табачного дыма • Распространенность курения табака в России одна из самых высоких в мире: 63,2% среди мужчин и 9,7% среди женщин. • Табачный дым содержит более сотни различных химических соединений. • Описано влияние табачного дыма на ФК и ФД ЛС Влияние компонентов табачного дыма на ФК ЛС • Полициклические ароматические углеводороды индуцируют Р450 1А2 (локализован в легких) и 1А2 (локализован в печени, имеет клиническое значение). • Ускоряется метаболизм теофиллина, мексилетина, кофеина, пентазоцина, пропранолола, флекаинида, эстрадиола, ряда психотропных препаратов. • Требует назначения указанных ЛС курильщикам в больших дозах. Влияние компонентов табачного дыма на ФД ЛС • Уменьшения действия БАБ за счет стимуляции никотином высвобождения адреналина и норадреналина. • Снижение эффективности наркотических анальгетиков. Механизмы взаимодействия ЛС с фитопрепаратами • БАДы и лекарственные растения применяют около 14% населения США. • В 1997 г в США рынок лекарственных растений составил 5 млрд долларов. • ЛР чаще применяются у детей, пожилых, а также у беременных и лактирующих женщин. • Наиболее частые показания: тревожность, депрессия, деменция, болевой синдром, мигрень, доброкачественная гиперплазия простаты. • 20-30% больных, длительно получающих ЛС, дополнительно самостоятельно применяют различные препараты и БАД. Лишь 20-25% сообщают об этом врачу. ФК взаимодействие ЛС с фитопрепаратами при всасывании • • • • • Препараты, используемые для похудания и содержащие слабительные растения, угнетают всасывание ЛС Сенна Сабур Крушина Жостер Алоэ ФК взаимодействие ЛС с фитопрепаратами. Индукторы цитохрома Р450 • • • • Зверобой продырявленный Эхинацея пурпурная Зеленый чай Розмарин лекарственный и др. Снижение эффективности фармакотерапии Зверобой является мощным индуктором CYP3A4, что приводит к снижению концентрации: •Оральных конрацептивов •Циклоспорина •Симвастатина •Мидазолама и др. СНИЖЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФК взаимодействие ЛС с фитопрепаратами. Ингибиторы цитохрома Р450 • • • • Чеснок Расторопша пятнистая Лимонник Элеутерококк Увеличение содержания ЛС в крови ФД взаимодействие ЛС с фитопрепаратами. Синергизм • • • • Гинкго Билоба + аспирин Гинкго Билоба +варфарин Варфарин + чеснок Варфарин + дягиль Повышается риск геморрагических осложнений. При сочетании Гинкго Билобы с варфарином описаны субдуральные гематомы и субарахноидальные кровоизлияния Клинический пример • Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом 2 типа среднетяжелого течения в стадии компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2 раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед ужином), в связи с обострением хронического гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки внутрь в это же время. Через 5 дней терапии фамотидином пациентка отмечает периодически возникающие эпизоды резкой слабости, сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень глюкозы составлял 2,6 ммоль/л. Вопрос: Какая наиболее вероятная причина развития гипогликемии у данной пациентки? Варианты ответов: • Гипогликемическое действие фамотидина • Фармакодинамическое взаимодействие фамотидина и глибенкламида • Фармакокинетическое взаимодействие фамотидина и глибенкламида Дополнительная информация • Глибенкламид является слабым основанием • Глибенкламид лучше диссоциирует в кислой среде, хуже – в щелочной • Лучше всасываются липофильные соединения, не имеющие заряда • Вывод: всасывание глибенкламида увеличилось, концентрация его в крови повысилась Клинический пример • Пациенту 63лет в связи с обострением хронического обструктивного бронхита назначена пролонгированная форма теофиллина 300 мг в сутки, ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки, амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня после начала терапии у пациента возникает тошнота, рвота, головная боль, сердцебиение, на ЭКГ – синусовая тахикардия. Вопрос: С чем связано появление подобных симптомов? Дополнительная информация • Теофиллин метаболизируется Р450 СYP1А2, 2Е1, 3А4 • Ципрофлоксацин ингибирует Р450 СYP1А2, 3А4 • Уровень теофиллина в крови повышен – 30 мг/л • Вывод: интоксикация теофиллином Пути снижения риска нежелательных лекарственных взаимодействий • Ограничивать одновременное назначение нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых. • При назначении препаратов с низкой терапевтической широтой действия необходима консультация клинического фармаколога, использование справочной литературы о возможности индукции или ингибировании цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий. • Рациональное использование диеты, оценка значения фактора курения и употребления алкоголя.
