янцевич а.

Персонализированная медицина и
биофармацевтика в Республике Беларусь
Алексей Янцевич
Ведущий научный сотрудник,
Институт биоорганической химии НАН Беларуси
Киров, 2015
Структура Института биоорганической химии НАН Беларуси
Директор Института: член-корреспондент С.А. Усанов
Государственное
предприятие
«Академфарм»
Унитарное предприятие
«Хозрасчетное опытное
производство ИБОХ НАН
Беларуси»
2
Приоритетные направления деятельности Института
q 
Разработка технологий получения новых продуктов
биоорганической химии:
•  Фармсубстанции и готовые лекарственные формы
•  Рекомбинантные белки
•  Иммунохимические и молекулярно-биологические диагностические наборы для
медицинской и ветеринарной диагностики
•  Гормональные препараты и биоспецифические гемосорбенты
•  Стимуляторы роста и средства защиты растений
q  Экспериментальная и клиническая фармакология,
то кс и кол о г и я , б и ох и м и я ч е л ов е ка и ж и вот н ы х ,
биомедицинская и фармацевтическая химия
q Биоинженерия и биоинформатика, методы рационального
дизайна лекарственных средств
q Доклинические испытания, биоэквивалентность
q Молекулярная диагностика в спорте высоких достижений
3
Разработки Института
q  Гемосорбенты
• 
• 
• 
• 
Нуклеосорб
ЛПС-Гемо
АнтиIgE-гемо
Гемо-Протеазосорб
q Наборы реагентов для диагностики
• 
• 
• 
• 
Днк-ВТК – выделение ДНК из тканей и клеток
ДНК-ВК – выделение ДНК из крови и слюны
РНК-ВК – выделение ДНК из крови и слюны
ПЦР-наборы для диагностики инфекционных заболеваний
q Лекарственные средства и БАДы
• 
• 
• 
• 
Рациум - ЛС для лечения стрессовых и тревожных расстройств
Альгиномакс – антацидный противорефлюксный препарат
Аламин – флуоресцентная диагностика онкозаболеваний
Фитонол – восстановительная и стимулирующая БАД
4
Разработки Института
q Фармсубстанции и ГЛФ (НПЦ «Химфармсинтез»)
• 
• 
• 
• 
• 
Карбоплатин
Лейкладин
Флударабел
Лейковир
Децитабин
•  Пеметрексед
•  Бортезомиб
•  Иматиниб
•  Клофарабин
•  Рибавирин q Рекомбинантные ферменты
•  Рекомбинантные ферменты для диагностики
§  ДНК-полимеразы для ПЦР (выпускается)
§  урацил-ДНК-гликозилаза для ПЦР (выпускается)
§  холестерин-оксидаза (в разработке)
•  Ферменты семейства цитохромов Р450 и другие белки,
участвующие в монооксигеназном катализе, для научных
исследований
§  Более 40 наименований (дистрибьютером ряда продуктов является Sigma
Aldrich)
5
Разработки в области персонализированной медицины
q  Каждому пациенту лекарственный препарат и доза назначаются индивидуально с
учетом биохимических и физиологических особенностей:
•  Особенности мишени ЛС
•  Особенности поведения ЛС в организме пациента
q  Только комплексный подход позволяет оценить индивидуальный тип метаболизма
определенного лекарственного вещества и назначить правильный препарат в
безопасной терапевтической дозе:
•  Информация о мишени ЛС и ее особенностях (лечебный эффект)
•  Информация о альтернативных мишенях ЛС (побочные эффекты)
•  Информация о распределении и превращениях ЛС
CYP11B2 pdb:4DVQ Цитохромы Р450 Мишени ЛС в организме человека Мишени ЛС в организме патогенов Превращения ЛС в организме 6
Цитохромы Р450
Классификация Семейство
Превращения
ксенобиотиков/
лекарственных средств
CYP3A4
Изоформа
Подсемейство
Биосинтез стероидных
гормонов
Метаболизм
ксенобиотиков/
лекарственных средств
Превращения жирных
кислот и
простагландинов
Превращения стероидов
Превращения витамина А
Цитохромы Р450 человека: 57 генов Различаются: §  АК последовательностью §  Субстратной специфичностью §  Регуляторными особенностями §  Физиологическими функциями Семейства 1, 2 и 3 участвуют в фазе 1 превращений лекарств 7
Особенности цитохромов Р450
•  Гемопротеины, катализирующие реакцию гидроксилирования
органических соединений, а также сопряженные реакции
NADPH + RH2 + O2 + H+ à NADP+ + RHOH + H2O •  Клеточная локализация – мембраны эндоплазматического
ретикулума и митохондрий
•  Высокая степень гидрофобности
•  Высокая лабильность нативной структуры
•  Невозможность восстановления нативной структуры после
денатурации
•  Гидрофобные субстраты
•  Невозможно предсказать субстраты и стереохимию реакции на
основе первичной структуры при нынешнем уровне развития
методов компьютерного моделирования.
8
Мишени лекарственных средств среди цитохромов Р450
q Ароматаза (CYP19A1)
•  гормон-зависимый рак молочной железы
q 17альфа-гидроксилаза 17,20 лиаза (CYP17A1)
•  рак простаты
q Ланостерин-14альфа-деметилаза человека (CYP51A1)
•  Метаболический синдром, гиперхолестеринемия
q Ланостерин-14альфа-деметилаза патогенных микроорганизмов
(CYP51)
•  Грибковые заболевания, туберкулез
q Альдостеронсинтаза (CYP11B2)
•  Гипертензия
q  7альфа-гидроксилаза оксистероидов
•  Патологии нервной системы и печени
q Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4)
•  контролируемые лекарственные взаимодействия
9
Структурно-функциональный анализ молекул-мишеней
Конструирование
экспрессионных систем
ВЭЖХ
Высокопроизводительный
LC-MSn & NMR
анализ активности анализ продуктов катализа
скрининг лигандов
50
40
30
20
10
0
Ptac
NdeI
10
12
14
16
18
20
22
24
Laq Z
pCW-CYP_HT
SalI
Amp
Биосинтез белка
0,3
0,2
0,1
0
-0,1
-0,2
400
Хроматографическая
очистка
нм
425
450
475
500
Кристаллизация
Определение
пространственной
структуры
10
Основные достижения и результаты
•  Ус т а н о вл е н о и д е п о н и р о ва н о в P D B б ол е е 1 5
пространственных структур цитохромов Р450 человека, в
т.ч. в комплексе с низкомолекулярными лигандами и
редокс-партнерами (сотрудничество с Консорциумом
Структурной Геномики, Торонто, Канада).
•  Установлены субстратная специфичность и лигандсвязывающие свойства цитохромов Р450 человека.
•  Установлены продукты реакций (в том числе минорные с
неизвестной функцией), катализирумых
стероидгидроксилирующими цитохромами Р450.
•  Получен ряд цитохромов Р450 патогенов (Mycobacterium
tuberculosis, Candida albicance, Candida glabrata), проведен
скрининг лигандов активного центра указанных ферментов,
которые позволили
определить характеристики
фармакофоров.
11
Перспективы
q 
In vitro аналитическая система для оценки превращений
лекарственных средств в организме человека.
q  Оценка возможности использования модуляторов белокбелковых взаимодействий для регуляции монооксигеназного
катализа.
q  Разработка новых гипотензивных средств на основе ингибиторов
альдостеронсинтазы.
q  Поиск новых высокоспецифичных ингибиторов ароматазы,
аналогов летрозола, для терапии гормон-чувствительного рака
молочной железы.
q  Поиск ингибиторов 17альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы для
терапии рака простаты.
12
Мы заинтересованы в сотрудничестве
q Совместные исследования и разработки в области протеомики,
метаболомики, интерактомики стероидгидроксилаз, скрининга
новых биологически активных веществ.
q  Инвестирование и продвижение текущих проектов.
q  Реализация продуктов и услуг. 13
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ