Стандарты лечения хронических вирусных гепатитов

Лечение хронического гепатита В
нуклеоз(т)идными аналогами
И.А. Зайцев
Донецкий медицинский университет
Донецкий областной центр консультативной и лечебнодиагностической помощи больным вирусным гепатитом
Цели лечения
Цели лечения
хронического вирусного гепатита В
• Предупреждение трансформации
гепатита в цирроз
• Предупреждение декомпенсации
цирроза и развития ГЦК
Ключевые точки в достижении
целей лечения ХВГВ
HBeAg-позитивный ХВГВ
Начало
терапии
Снижение
HBV DNA
Нормализация
ALT
Утрата
HBeAg
Ant-HBe
Серо
конверсия
Отр.
ПЦР
Утрата
HBsAg
HBeAg-негативный ХВГВ
Начало
терапии
Снижение
HBV DNA
Нормализация Отрицательная
ALT
ПЦР
ИГА, фиброз, гепатотоксичность
Утрата
HBsAg
Рекомендуемые EASL конечные
цели лечения
• Поддерживаемое лечением
нуклеоз(т)идными аналогами отсутствие
ДНК или устойчивое отсутствие ДНК после
лечения интерферонами
• Устойчивая сероконверсия HBeAg в
anti-HBe
• Исчезновение HBsAg и сероконверсия в
anti-HBs
Кого лечить?
Нормальный уровень сывороточных
трансаминаз и смертность при ХВГВ
59.0
>100
30.0
50-99
Повышена
ALT
19.2
40-49
9.5
30-39
n=142055
35-59 лет
2.9
В норме
20-29
1.0
<20
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Вероятность риска (95% CI)
•
Корейская Страховая Медицинская Корпорация
– Показан относительный риск летальных исходов по сравнению с AST и ALT <20 МЕ/л
Kim HC et al. BMJ 2004; 328:983
90
Кумулятивная частота ЦП в
зависимости от вирусной нагрузки
Кумулятивная частота ЦП (%)
6.5
> 1,000,000
100,000 - 1,000,000
10,000 - 100,000
300 - 10,000
< 300
0,4
0,3
5.6
P <0.001
0,2
2.5
1.4
1.0
0,1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Продолжительность наблюдения (лет)
(n=3774)
Iloeje UH et al, Gastroenterology 2006
Современный алгоритм EASL
ХВГВ
HBV ДНК
<104 копий/мл
 Не лечить
 Обследовать
каждые 6-12
месяцев
Adapted from EASL guidelines: J Hepatol 2003
HBV DNA
≥ 104-105 копий/мл
ALT в норме
ALT повышена
 Мониторинг ALT,
или биопсия
Лечить
Чем лечить?
Препараты, зарегистрированные для
лечения ХВГВ
• С иммуномодулирующим действием
– Интерферон альфа
– Пегинтерферон альфа
• Противовирусные
–
–
–
–
–
–
Ламивудин
Адефовир
Энтекавир
Телбивудин
Эмтрицитабин
Тенофовир
Разница между двумя стратегиями
лечения гепатита В
Поддерживаемая
ремиссия
Устойчивая
ремиссия
=
=
Снижение виремии
Снижение виремии
Нормализация АЛТ
Нормализация АЛТ
Нуждается в
продолжении ПВТ
Нет нужды в ПВТ
Контроль репликации
вируса
Иммунный контроль
Алгоритм выбора средств
этиотропной терапии ХВГВ
Противопоказания
к лечению
ИФН
Непереносимость,
предшествующее
лечение ИФН
Декомпенсированный
ЦП; Трансплантация в
анамнезе; Реактивация
HBV-инфекции после
иммуносупрессивной
терапии
Да
Предикторы
успешного лечения
ИФН
Нет
Высокий уровень АЛТ;
Низкая вирусная
нагрузка; HBeAg (+);
Отсутствие выраженного
фиброза;
Молодой возраст;
Отсутствие коинфекции
другими гепатотропными
вирусами
Да
ИНТЕРФЕРОН
Нет
НУКЛЕОЗ(Т)ИДНЫЕ АНАЛОГИ
Залог успешного лечения – быстрая и
полная супрессия вируса
«Дикий» вирус
Начало лечения
Естественные варианты вируса
Резистентные к лечению вирусы
HBV репликация
• Неполная супрессия
–
–
–
–
Недостаточная эффективность
Недостаточная дозировка
Неадекватный прием
Предсуществующие устойчивые к
лечению вирусы
Время
Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther 2004; 9:1013–1026.
Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693.
HBeAg+ пациенты: УВО при лечении Телбивудином.
Исследование GLOBE. 2-й год терапии ITT Анализ
Телбивудин (n=458)
Ламивудин (n=463)
100
Ответ к 104 неделе (%)
P<0.0001
80
P=0.014
70%
62%
60
40
56%
P=0.095
39%
30%
25%
20
0
ПЦР (-)*
Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95.
Нормализация АЛТ
HBeAg
сероконверсия
* COBAS® Amplicor. ≤300 копий/мл
HBeAg– пациенты: УВО при лечении Телбивудином.
Исследование GLOBE. 2-й год терапии ITT Анализ
Телбивудин (n=458)
Ламивудин (n=463)
P<0.0001
Ответ к 104 неделе (%)
100
P=0.073
82%
78% 70%
80
57%
60
40
20
0
ПЦР (-)*
Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95.
Нормализация
АЛТ
* COBAS® Amplicor. ≤300 копий/мл
Как наблюдать?
Ответ на лечение ХВГВ
Log HBV DNA
+1.0
Противовирусный препарат
0.0
1 log
-1.0
Первичный ответ на ПВТ
ч-з 12 нед
-2.0
1 log
Уровень-3.0
Чувств.
ПЦР
Вирусологический
прорыв
-4.0
Вирусологический
рикошет
Lok A, McMahon B. Hepatology, 2007;45:507-539.
Мониторинг эффективности терапии ХВГВ
Начало лечения
Нед. 12: Оценка первичного ответа на лечение
Нед. 24: Ранние предикторы эффективности терапии
Полный ответ
<300 копий/мл
Частичный ответ
300-104 копий/мл
Неадекватный ответ
>104 копий/мл
Продолжать
лечение
Заменить/добавить
новый препарат
Добавить новый
препарат
Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, Dieterich DT, Esteban-Mur R, Gane E, Jacobson IM, Lim SG,
Naoumov NN, Marcellin P, Piratvisuth T, Zoulim F. Clin Gastroenterol Hepatol. In press.
Кинетика HBV ДНК как предиктор исходов при
лечении Телбивудином в течение 2-х лет
• Отсутствие ДНК на 24-й неделе лечения строго коррелирует
с исходами 2-х летней терапии
• У HBeAg+ больных:
– Негативная ПЦР * (P <0.001)
– Сероконверсия HBeAg (P <0.001)
– Нормализация АЛТ (P = 0.0002)
– Низкая резистентность (P <0.0001)
• У HBeAg– пациентов :
– Негативная ПЦР * (P <0.0001)
– Нормализация АЛТ (P = 0.0015)
– Низкая резистентность (P <0.0001)
Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009; Epub ahead of print.
*Quantification limit ≤300 copies/mL by COBAS® Amplicor.
Как увеличить эффективность лечения
больных ХВГВ телбивудином?
Предикторы ответа на лечение
Телбивудином у HBeAg+ больных
Исходные
характеристики
Исходы к концу 2-го года лечения
ПЦР (-)
HBeAg
Сероконверсия
ALT
Нормализация
Низкая
резистентность
HBV ДНК <9 log10
P < 0.0001
P = 0.004
–
P < 0.0001
ALT ≥2 × ВГН
P < 0.0002
P < 0.0001
–
–
+
+
+
–
P = 0.003
–
–
P = 0.0267
P = 0.0011
HBV ДНК <9 log10 и
+
ALT ≥2 × ВГН
Низкий ИМТ (<22.5
P = 0.0036
кг/м2)
Молодой возраст
–
(<30 лет)
+ = Позитивная корреляция / тендеция при анализе в подгруппах (n = 80).
* COBAS® Amplicor. ≤300 копий/мл
Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009; Epub ahead of print.
Предикторы ответа на лечение
Телбивудином у HBeAg– пациентов
Исходная
характеристика
Исходы лечения
ПЦР (-) *
Нормализация
АЛТ
Низкая
резистентность
+
+
+
P = 0.0107
–
P = 0.0217
–
P = 0.0174
–
ИГА Knodell
–
–
P = 0.0156
Шкала фиброза Ishak
–
–
P = 0.0002
Генотип
–
–
P = 0.0099
HBV ДНК <7 log10
Низкий ИМТ (<22.5
кг/м2)
Молодой возраст
(<30 лет)
+ = Позитивная корреляция / тендеция при анализе в подгруппах (n = 80).
* COBAS® Amplicor. ≤300 копий/мл
Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009; Epub ahead of print.
Исходные характеристики в сочетании с ранним
ответом на лечение хорошо коррелируют с
отдаленными (2 года) исходами лечения
Телбивудином
• Значимо лучшие исходы 2-х летней терапии при лечении
телбивудином у HBeAg+ пациентов при:
– Исходной HBV DNA <9 log10 и
– ALT ≥2 x ВГН и
– Отсутствии ДНК на 24 неделе лечения
• Значимо лучшие исходы 2-х летней терапии при лечении
телбивудином у HBeAg (-) пациентов при:
– Исходной HBV DNA <7 log10 и
– Отсутствии ДНК на 24 неделе лечения *
Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009; Epub ahead of print.
* COBAS® Amplicor. ≤300 копий/мл
HBeAg+ пациенты:
Предсказание ответа → Оптимизация исхода
HBeAg (+)
Исходная ALT ≥2 × ВГН, HBV ДНК <9 log10
(n = 80)
71%
Больных, получавших лечение
Телбивудином ДНК-негативны на 24 Нед
(n = 67/80)
89%
ПЦР (-) *
104 нед.
(n = 61/67)
81%
ALT в норме
104 нед
(n = 46/67)
Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009; Epub ahead of print.
52%
Сероконверсия
104 нед
(n = 26/48)
1.8%
Резистентность
104 нед
(n = 1/67)
HBeAg - пациенты:
Предсказание ответа → Оптимизация исхода
HBeAg-негативные пациенты с исходной
HBV ДНК <7 log10
(n = 91)
95%
Пациентов, получавших лечение
Телбивудином к 24-й неделе ПЦР-негативны
(n=86/91)
91%
ПЦР (-)*
104 неделя
(n = 78/86)
Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009; Epub ahead of print.
83%
ALT в норме
104 неделя
(n = 57/69)
2%
Резистентность
104 неделя
(n = 2/86)
Как долго продолжать лечение?
Устойчивая супрессия вируса
предполагает лучшие исходы
HBeAg+ ХВГВ
• Устойчивая супрессия
репликации HBV
• HBeAg сероконверсия
Прекращение лечения
6 - 12 месяцев после
HBeAg сероконверсии при
отсутствии HBV ДНК
HBeAg– ХВГВ
• Устойчивая супрессия
репликации HBV
Долговременная
терапия
 Высокая частота рецидивов
при прекращении лечения
после исчезновения ДНК
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–62; Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507–39;
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-42; Liaw Y-F, et al. Hepatology Int. 2008;2:263–83;
Fung SK, et al. J Viral Hepat. 2004;11:432–38; Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2006;44:231A.
Выводы
• Уровень ДНК ВГВ – предиктор прогрессии
заболевания, главный фактор, определяющий
необходимость терапии и ее эффективность
• Нуклеоз(т)идные аналоги являются наиболее часто
назначаемыми препаратами для лечения ХВГВ
• Телбивудин обладает большей эффективностью, по
сравнению с ламивудином, подтвержденной
результатами многолетних исследований
• Эффективность лечения телбивудином может быть
увеличена путем целенаправленнного отбора
больных на терапию