Ведение периоперационного периода в онкологии с
advertisement
Первый Московский Медицинский Университет им. И.М. Сеченова Кафедра анестезиологии и реаниматологии лечебного факультета Ведение периоперационного периода в онкологии с позиции анестезиолога-реаниматолога. Е.Ю. Халикова г. Москва ПЕРИОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД • Антибиотикотерапия или антибиотикопрофилактика • Инфузионная терапия • Трансфузионная терапия • Обезболивание • Нутритивная поддержка • Тромбопрофилактика Персонализированная медицина В конце XX века введен «персонализированная медицина» ( personalized medicine ) термин Джайн К.К. Персонализированная медицина. // TERRA MEDICA NOVA, № 1, 2009, с. 4-11. Показания для ОРИТ у онкологических больных без хирургического вмешательства • • • • • Малигнизационная гиперкальциемия Сдавление спинного мозга Туморлитический синдром Фибрильная нейтропения Портокавальный синдром Частота нарушений питания среди госпитализированных больных Отделения Частота НП (%) Общая хирургия 25-40 28 G.L.Hill, 1977 50 30 44 30-65 37 O.Nixon, 1980 Абдоминальная хирургия Онкология Онкология Общая терапия Гастроэнтерол. Педиатрия Исследователи S.Jensen, 1982 А.В.Суджян, 1986 B.R.Bistrian, 1974 А.В.Фролькис, 1989 R.Merritt, 1979 Частота послеоперационных осложнений и летальность (%) Питание пациентов Частота осложнений Летальность В норме Умерен. снижено Тяжелая недостат. 8 30 46 3 4,3 33 G.P.Buzby, J.L.Mullen et al. (1980) Оборудование применяемое в ОРИТ Пациенты зависящие от высокотехнологичного оборудования Основные процедуры используемые в ОРИТ Данные Мониторы и мониторирование Физикальное обследование Лаборатория Лекарственные препараты и инфузионные среды Газы крови Другие Объем % 13% 21% 33% 29% 9% 2% Инфузионная терапия в онкологии Современная инфузионная терапия Инфузионные среды рассматриваются, как лекарственные препараты, обладающие: • индивидуальной фармакокинетикой, • биодоступностью, • распределением в норме и при патологических состояниях • биотрансформацией, • воздействием на систему гомеостаза, • учитываются химическая совместимость с другими лекарственными средствами В настоящее время нет инфузионной среды, способной решить все задачи, стоящие перед инфузионной терапией больных и пострадавших, находящихся в критическом состоянии. Ошибки при проведении ИТ • ошибки в выборе скорости в/в введения ИР отмечены в 29,8% наблюдений • ошибки в расчете объема ИТ у 26,5% пациентов • неправильный выбор типа ИР выявлены 24,6% пациентов Mousavi M., Khalili H., Dashti-Khavidaki S. Errors in fluid therapy in medical wards.// Int J Clin Pharm, 2012 Apr;34(2):374-81 Характеристика этапов инфузионной терапии McDermid R.C. и соавт. (2014), NICE (2014) • Первая фаза - «resuscitation», целью является восстановление эффективного внутрисосудистого объема, перфузии органов и оксигенации тканей. • Именно в этой фазе интенсивной терапии проводится массивная и агрессивная целенаправленная ИТ. Характеристика этапов инфузионной терапии McDermid R.C. и соавт. (2014), NICE (2014) • Во время следующей фазы -«maintenance» («поддерживающая»), целью является поддержание внутрисосудистого объема. Необходимо «смягчить» чрезмерное накопление жидкости в организме. Поддерживающая ИТ в объеме 25-30 мл/кг/сут с добавлением по 1 ммоль/кг каждого из ионов: Na+, K+, Cl- плюс глюкоза в дозе 50-100 г/сут. Характеристика этапов инфузионной терапии McDermid R.C. и соавт. (2014), NICE (2014) • И наконец, фаза «recovery» («восстановление») - требует строго конкретизированной, индивидуально подобранной, ИТ с учетом суточной потребности и потерь воды и электролитов Характеристика этапов интенсивной терапии (адаптировано по Hoste E.A. и соавт., 2014) Принцип Фаза «спасение» реанимация Фаза «оптимизация» восстановление перфузии органов Фаза «стабилизация» поддержание функции органов Фаза «де-эскалация» полное восстановление функции органов; устранение шока оптимизация и поддержание перфузии тканей достижение нулевого или отрицательного водного баланса мобилизация, аккумулированной жидкости; минуты часы дни дни, недели быстрое введение ИР в виде болюса введение ИР с заданными свойствами методом минимальное в/в введение ИР при недостаточном пероральном по возможности прием жидкости только per os; Цель Время Введение ИР Целенаправленная терапия (GDT) Целенаправленная терапия (GDT) представляет собой комплексную стратегию инфузионной терапии, направленной на оптимизацию тканевой перфузии и оксигенации, под контролем параметров гемодинамики. Целенаправленная терапия (GDT) • Мониторинг гемодинамики при GDT позволяет врачам контролировать волемию и/или использовать другие методы терапии (инотропные и вазоактивные препараты) только тем пациентам, которые нуждаются в них, с тем чтобы обеспечить доставку кислорода достаточную, чтобы удовлетворить метаболические требования конкретного пациента. • F E Agro Body Fluid Management From Physiology to Therapy 2013 Целенаправленная терапия (GDT) • С GDT мы персонализируем инфузионную терапию. PiCCO2 – выбор объёма инфузии PiCCO2 – выбор объёма инфузии и вазоактивных препаратов Разница пульсового давления Pulse Pressure Variation (PPV) Lopes et al (2007) Goal-directed fluid management based on pulse pressure variation monitoring during high-risk surgery: a pilot randomized controlled trial. Critical Care • PPV представляет собой изменение пульсового давления индуцированного изменениями давления внутри грудной клетки во время механической вентиляции (MV) и зависит от преднагрузки Анализ пульсовой волны позволяет оценить другие функциональные гемодинамические параметры, такие как разница сердечного выброса (SVV) и CI . SVV <13% SVV> 13%1 Цели инфузионной терапии British Consensus Guidelines on Intravenous Fluid Therapy for Adult Surgical Patients (4 июня 2012) • Рекомендация 10 • Предоперационную или оперативную гиповолемию следует диагностировать на основе инвазивных измерений СВ там, где это возможно. • Если прямое измерение не представляется возможным, гиповолемия может быть диагностирована клинически на основании ЧСС, периферической перфузии (симптом пятна), ЦВД вместе с интерпретацией КЩС и уровня лактата. Evidence level 1b Минимальный комплект биохимического и инструментального мониторинга на каждом этапе проведения ИТ АД ЧСС Уровень лактата в артериальной крови, газы крови Наполнение капилляров Изменение психического статуса Оценка диуреза Оценка баланса жидкости ЭХО/Допплер Мониторинг ЦВД ScvO2 Сердечный выброс Фаза «спасение» Фаза «оптимизация» Фаза «стабилизация» Фаза «де-эскалация» + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ± ± ± ± ± + + ± ± ± ± ± + + ± ± + + + + Часто используемые инфузионные растворы British Consensus Guidelines on Intravenous Fluid Therapy for Adult Surgical Patients (4 июня 2012) раствор Na ⁺ mmol/ L K⁺ mmol/L CL ⁻ mmol/L Осмоляр ность mosm/L Сред молекул вес kD Волем. Эффект час 5% глюкоза 0 0 0 278 - - 0,9% натрия хлорид 154 0 154 308 - 0,2 Рингера ацетат 130 4 109 273 - 0,2 Раствор Гартмана 131 5 11 275 - 0,2 Желатины 4% 145 0 145 290 30,000 1-2 5% альбумин - - - - 68,000 2-4 20% альбумин - - - - 68,000 2-4 HES 6% 130/0.4 154 0 154 308 130,000 4-8 HES 10% 200/0.5 154 0 154 308 200,000 6-12 HES 6% 450/0.6 154 0 154 308 400,000 24 -36 Коллоиды против кристаллоидов • Кристаллоиды не следует противопоставлять коллоидам и наоборот. Напротив они должны рассматриваться как «две стороны одной медали», при использовании в программах инфузионной терапии. F E Agro Body Fluid Management From Physiology to Therapy 2013 гиповолемия • пассивный тест поднятия ног, пробная инфузия, • лактат >3rnmol / л (отсут серд / печеночной недост), • PVO2< 70% • гипотония 90 mmHg • тахикардия (> 100 ударов в минуту). • олигурия (< 0,5 мл / кг/ ч в течение 6 ч) Временной интервал <6 ч нет нет Исключение пациентов с уже существующей почечной недостаточностью и / или острым повреждением почек (AKI) нет Максимальная доза ГЭК например. 6% ГЭК 130/0.4 (≤30 мл / кг) Включая количество ГЭК в операционной нет Ограничьте ГЭК (сроком не более 24 часов) Является ли физиологический раствор физиологичным? Натрий (ммоль/л) S. NaCl 0,9% Плазма 154 136-143 Калий (ммоль/л) 3,5-5,0 Кальций (ммоль/л) 2,38-2,63 Магний (ммоль/л) Хлор (ммоль/л) 0,75-1,1 154 96-105 Бикарбонат (ммоль/л) 29-30 Глюкоза (г/л) 3,3-5,5 Лактат (ммоль/л) Осмолярность (ммоль/л) 0-0,5 308 280-290 Быстрое введение солевых растворов способствует развитию гиперхлоремического ацидоза Scheingraber S. et al. Anesthesiology 1999;90:1265 • Методы: • две группы, n=12 в каждой; • Большие абдоминальные и гинекологические операции; • 30 мл/кг/ч: р-р Рингера лактат р-р 0,9% NaCl Р-р RL 0,9% NaCl Scheingraber S. et al. Anesthesiology 1999;90:1265 Чем опасно или не желательно острое ятрогенное повышением уровня Cl- в плазме крови ? Zhou F., Peng ZY and etc Crit Care Med., 2014 Apr; 42(4):e270-8. • всегда развивается метаболический ацидоз; • существенно снижается гломерулярная фильтрация (ГФ) за счет спазма артериол почек ( есть данные о том, что при повышении уровня Cl- в плазме крови на 12 ммоль/л ГФ уменьшается на 20%); Характеристика кристаллоидных растворов для инфузионной терапии Осмоля -рность, (мОсм) Содержание в 1000 мл, ммоль/л Раствор Na К Са Mg Сl 136-143 3,5-5 2,38-2,63 0,75-1,1 96-105 - 280-290 145 4 2,5 1 116 - 298 154 147 4 6 - 154 155 - 308 309 130 4 3 - 109 Лактат 28 273 131 4 2 1 111 280 Стерофундин изотонический ацетат 30 малат 5,0, 140 4 2,5 1 127 ацетат 24 304 Йоностерил 137 4 1.65 1,25 110 ацетат 3.674 291 Плазма крови Интерстициаль ная жидкость NaCl 0,9% Рингер, Рингер-лактат (Гартмана) Рингер-ацетат Калия и магния аспарагинат В 1 л раствора содержится: К+ Мg 2+ Аспарагиновой кислоты Ксилитола К гидроокиси Мg окиси Воды - 58,4 ммоль - 27,7 ммоль - 15,16 г - 16,7 г - 3,9 г - 1,116 г - до 1 л Осмолярность – 310 мосмоль/л Общий азот – 1,56 г/л Энергии – 110 ккал/л Рекомендованный способ введения 20-25 кап/мин, 1-2 фл/сутки Методы контроля за ИТ Wilms H. И соавт. (2014) • анализ 81 публикации • 13052 наблюдений, 31 программа целенаправленной терапии и 22 метода контроля за ИТ, объединенных в 118 различных подходов по принципу - «цель/метод». Методы контроля за ИТ Wilms H. И соавт. (2014) • Высокий уровень рекомендаций для индивидуального контроля при ИТ для: уровня лактата в венозной крови и оценки индекса систолического объема кровотока; • умеренный уровень доказательства соответствовал для: оценки сублингвальной микроциркуляции, сердечного индекса и сердечного выброса, насыщения венозной крови кислородом и индекса спадения верхней полой вены. Некоторые рекомендации по проведению инфузионной терапии при неотложных состояниях ( адаптировано по John A. Myburgh, Michael G. Mythen, 2013) Необходимо: Инфузионные растворы выбирать в эквивалентных объемах и качественному составу теряемой жидкости; рассмотреть целесообразность раннего использования катехоламинов на этапах лечения шока; Ежедневная потребность в жидкости у больных в ОРИТ меняется с течением времени --- отек, связанный с гиперинфузией, повышает вероятность неблагоприятного исхода; --- олигурия является нормальной (физиологической) реакцией на гиповолемию и не должна использоваться исключительно в качестве триггера или конечной точки инфузионной терапии Некоторые рекомендации по проведению инфузионной терапии при неотложных состояниях ( адаптировано по John A. Myburgh, Michael G. Mythen, 2013) • пациенты с кровотечением требуют контроля гемостаза и по показаниям переливание эритроцитов и других компонентов крови; • для большинства клинических ситуаций в качестве препаратов инфузионной терапии могут быть назначены изотонические сбалансированные солевые растворы; • применение растворов гидроксиэтилкрахмалов не показано у пациентов с сепсисом или с угрозой развития острой почечной недостаточности; • не доказана безопасность применения других полусинтетических коллоидов; Обезболивание в онкологии Проблема боли в онкологии • 40-50% онкологических пациентов испытывают боль средней или высокой интенсивности • 25-30% онкологических пациентов испытывают боль ОЧЕНЬ высокой интенсивности • 80% онкологических пациентовв терминальной стадии испытывают боль средней или высокой интенсивности Проблема боли в онкологии • Причины: Инфекции Связанные с опухолью (повреждение нервной системы, висцеральных органов, костей, мышц) Связанные с лечением ( хирургия, химио и лучевая терапия, инвазивные процедуры) • Типы: Ноцицептивная связана с болевой дугой Нейропатическая связана с повреждением нейрональных структур Современные тенденции послеоперационного обезболивания • Мультимодальный характер послеоперационного обезболивания • Снижение доли опиодных анальгетиков. е более широкое применение неопиодных анальгетиков и НПВС. НПВС входит во все современные схемы послеоперационного обезболивания. • Учет проблемы хронизации боли Мультимодальная (сбалансированная) аналгезия метод выбора Комбинация различных анальгетиков и местных анестетиков обеспечивает контроль над болевым синдромом в наименьших дозах с наименьшей вероятностью побочных эффектов Эпидуральная аналгезия и опиоиды Регионарная блокада и НПВС Опиоиды и НПВС Открытая гистерэктомия (послеоперационное обезболивание) Интенсивная боль ВАШ ≥ 50 Сильный опиоид (ПКА) + НПВС Эпидуральная анальгезия +сильный опиоид Боль средней интенсивности ВАШ (≤ 50 ≥30) НПВС + парацетамол± слабый опиоид НПВС + парацетамол ± слабый опиоид Боль низкой интенсивности ВАШ ≤ 30 НПВС + парацетамол Торакотомия (послеоперационное обезболивание) Торакальная ЭА± опиоид ±адреналин (2-3 дня) Паравертебральная блокада (2-3 дня) Интенсивная боль ВАШ ≥ 50 Боль средней и низкой интенсивности ВАШ ≤ 50 НПВС + парацетамол ± слабый опиоид Межреберная блокада (2-3 дня) Пациентконтролируемая аналгезия (с. опиоид) ± НПВС ± парацетамол Безопасность применения опиоидов • • • • • • • • • • Тошнота и рвота, Зуд, Миоз, Запор, задержка мочеиспускания Дозозависимое угнетение дыхания Галлюцинации, Брадикардия, Спазм желчевыводящих путей, Опиоидиндуцированная гипералгезия. Иммуносупрессия (угнетение пролиферации макрофагов и лимфоцитов) и на дифференциацию клеток (Рой и Loh, 1996). Br J Cancer. 2014 Aug 26;111(5):866-73. doi: 10.1038/bjc.2014.384. Epub 2014 Jul 15. Effects of opioids on immunologic parameters that are relevant to anti-tumour immune potential in patients with cancer: a systematic literature review. Boland JW1, McWilliams K2, Ahmedzai SH3, Pockley AG4. Palliat Med. 2011 Jul;25(5):525-52. doi: 10.1177/0269216311406313 A systematic review of the use of opioid medication for those with moderate to severe cancer pain and renal impairment: a European Palliative Care Research Collaborative opioid guidelines project. •King S1, Forbes K, Hanks GW, Ferro CJ, Chambers EJ. Pain Physician. 2012 Jul;15(3 Suppl):ES39-58. A systematic review of randomized trials on the effectiveness of opioids for cancer pain. •Koyyalagunta D1, Bruera E, Solanki DR, Nouri KH, Burton AW, Toro MP, Bruel BM, Manchikanti L. • Как уменьшить потребность в постоперационных опиоидах Мультимодальная анальгезия с: Регионарная анальгезия местными анестетиками Центральная нейроаксиальная блокада спинальный, эпидуральный блок Плексусные блокады плечевые, шейные, сакральные, бедренные Периферический нервный блок Инфильтрационные Внутрисуставные Продленные постоянная инфузия через катетер, пациент контролируемая введение базисных доз местных анестетиков Продленная периферическая блокада нерва Уменьшение побочных эффектов 20% тошнота против 47% при ПКА НПВС/парацетамол Уменьшает потребность в опиоидах на 30% Эффективны после операций средней интенсивности Побочные эффекты (гастроинтестинальные, почечные, кардиоваскулярные) Классификация НПВС Группы НПВС МНН неселективные ингибиторы ЦОГ-1/ЦОГ-2 кеторолак, кетопрофен, лорноксикам, декскетопрофен, флурбипрофен, фенилбутазон, напроксен, теноксикам, пироксикам, диклофенак, ибупрофен, индометацин селективные ингибиторы ЦОГ-2 нимесулид, мелоксикам, ацеклофенак высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 коксибы ингибиторы ЦОГ в ЦНС без парацетамол (жаропонижающий, анальгетический эффект) противовоспалительного действия Механизмы действия НПВС Противовоспалительное действие: • Угнетение синтеза простагландинов: – ↓ вазодилатации Антипиретическое действие – опосредованный эффект • ↓ Снижение высвобождения эндогенных пирогенов из лейкоцитов - пирогены воздействуют на центр терморегуляции Побочные эффекты НПВС (послеоперационное обезболивание) Побочные эффекты Хирургические кровотечения Желудочно-кишечные кровотечения ОПН Аллергические реакции Кеторолак (n=5634) Диклофенак, кетопрофен (n=5611) 61 (1,1%) 56 (1,0%) 0 (0%) 4 (0,1%) 3 (0,1%) 7 (0,1%) 5 (0,1) 7 (0,1%) (Мультицентровое исследование, 49 клиник Европы. // Brit.J.Anaesth. – 2002. – V.88. – P.227-233) Безопасность применения НПВС при обширных хирургических вмешательствах • Клинически значимые побочные эффекты были отмечены у 155 пациентов (1,4%) • Наиболее часто – повышенная кровоточивость послеоперационной раны (1,04%) • Риск повышенной кровоточивости повышался в 3,05 раз на фоне параллельного назначения антикоагулянтов (чаще на фоне гепарина, чем НМГ) • Дозазависимость побочных эффектов Как уменьшить дозу НПВС? • кетопрофен – смесь двух изомеров только S-изомер - декскетопрофен – обладает обезболивающим эффектом дексалгин Декскетопрофен Обзор клинических исследований Этиология боли После операционная боль Почечная колика Острая боль в нижней части спины Сравнение диклофенак; плацебо; в/м кетопрофен; плацебо; в/м 284 Miralles 2002 172 Hanna 2003 кетопрофен; в/в 252 Zippel 2006 трамадол; плацебо; в/в 215 Peat 2002 метамизол, в/м 333 Sanchez-Carpena 2003b кетопрофен, в/м 197 Debré 2002 метамизол, в/в 308 Sanchez-Carpena 2003a диклофенак; в/м 370 60 120 n Библиография Capriati 2002 Yasar 2011 Tunali Y 2013 Декскетопрофен в послеоперационном обезболивании Сокращение применения морфина при назначении Дексалгина 50мг в сравнении с плацебо 50 44,5 % % сокращения применения морфина 45 39,1 % 40 41,5 % 37,5 % 35 30 25% 25 20 15 10 5 0 (Peat) 12 h (Miralles) 20 h Hernández-López C. SEFC 2009 (Hanna) 24 h (Chabas) 24 h Mean studies Декскетапрофен (собственные исследования 2010) Продолжительность боли Повреж дение Время разрешения боли Острая боль <1 месяца • Явное повреждение тканей • Активизация нервной системы • Боль исчезает после выздоровления • Выполняет защитную функцию 1. Cole BE. Hosp Physician. 2002;38:23-30. 2.Turk and Okifuji. Bonica’s Management of Pain. 2001. 3. Chapman and Stillman. Pain and Touch. 1996. Хроническая боль 2-6 месяцев • Боль в течении 2-6 месяцев и более • Боль превышает ожидаемый период выздоровления • Обычно не несет защитной функции • Снижает качество жизни (общее самочувствие и функциональную активность) Нейропатическая боль (хроническая боль) Низкие дозы кетамина Габапептины уменьшают потребность в опиоидах (морфин) на 32% Однако не уменьшают частоту побочных эффектов Клонидин уменьшает потребность в опиоидах ТРОМБОПРОФИЛАКТИКА Существует ли разница? Амбулаторно Амбулаторно тромбоз Высвобождение факторов прокоагуляции в циркуляторное русло опухоль Реакции на поверхности опухолевых клеток Риск послеоперационных тромбо-эмболических осложнений (по Samama C., Samama M.,1999) Риск Связанный с операцией Связанный с состоянием больного Низкий (IA) Неосложненные операции <45 А – отсутствуют мин (аппендэктомия, ТУР, роды, аборт и т.д) Умеренный (IB, IC, IIA, IIB) Большие операции (холецистэктомии, резекция жка, кишечника, АПЖ, кесарево сечение и др) В – возраст > 40 лет, варикоз, прием эстрогенов, НК, постельный режим>4 д, ожирение, инфекция Высокий (IIC, IIIA, IIIB, IIIC) Расширенные вмешательства (гастрэктомии, ПДР, остеосинтез бедра, ампутации, протезирование суставов) С – онкозаболевания, ТГВ и ТЭЛА в анамнезе, нижняя параплегия, тромбофилии Оценка риска ВТЭО у госпитализированных пациентов (ACCP 2012г.) Фактор риска Активный рак (локальные или отдаленные метастазы и/или Получающие химио- или радиотерапию в предшествующие 6 месяцев) ВТЭ в анамнезе (кроме тромофлебитов подкожных вен) Ограничение подвижности (не менее 3 дней) Тромбофилия (дефицит антитромбина, протеинов С, S, мутация в гене ф.V Лейден, протромбина G20210A, антифосфолипидный синдром) Недавняя травма и/или операция (за последний месяц) Пожилой возраст (70 лет и старше) Баллы 3 3 3 3 2 Острый инфаркт миокарда или ишемический инсульт 1 1 1 Острая инфекция и/или ревматическое заболевание 1 Ожирение (ИМТ ≥30) 1 Продолжающаяся терапия половыми гормонами 1 Сердечная или дыхательная недостаточность <4 баллов – низкий риск ВТЭО ≥4 баллов – высокий риск ВТЭО Barbar S. et al . A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost .2010; 8 ( 11 ): 2450 – 2457. Правовые вопросы • Приказ минздрава РФ от 09.06.2003 № 233"об утверждении отраслевого стандарта "протокол ведения больных. профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах"(вместе с ост 91500.11.0007-2003) Приказ МЗ РФ №233 от 09.06.2003. “Утвердить отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Профилактика ТЭЛА при хирургических и иных инвазивных вмешательствах” Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52600.6-2008 «Профилактика тромбоэмболиилегочной артерии» с поправками и изменениями (введен в действие 01.01.2010г.) Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений Ассоциация флебологов России, Всероссийское общество хирургов, Нац. общество по атеротромбозу, 2010г. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest, 2012 ТЭЛА является основной причиной внезапной смерти пациентов хирургического профиля, а также одной из основных причин судебных исков в медицинской практике Только в США ежегодно регистрируется 600.000 ТЭЛА, приводящих к гибели 60.000 пациентов (Hirsh J., Hoak J.// Circulation.-1996.-V.96 (12).P.2212-45) Скрытая ТЭЛА у пациентов с проксимальным ТГВ Перфузионная сцинтиграфия у 622 пациентов Патология выявлена у 82% пациентов Meignan et al, Arch Intern Med. 2000;60:159-64 Скрытая ТЭЛА у 40-50% пациентов с проксимальным ТГВ Результаты вентиляционноперфузионного сканирования у 379 пациентов (%)) Высокий риск Средний риск Низкий риск норма Meignan et al, Arch Intern Med. 2000;60:159-64 Частота тромбоза глубоких вен ног при отсутствии профилактики у госпитализированных пациентов • • • • • • • • • • Онкологические пациенты (хирургия) 40 – 80% Онкологические пациенты 4 – 20% «Нехирургические» пациенты 10 – 20% Общая хирургия 15 – 40% Большие гинекологические операции 15 – 40 % Нейрохирургия 15 – 40 % Инсульт 10 – 75 % Протезирование суставов 40 – 60 % Политравма 40 – 80 % ТГВ в ОРиИТ 22 - 80% Chew HK et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006; 166: 458–64. Prevention of Venous Thromboembolism, ACCP Evidence-based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Chest 2008; 133; 381S-453S Летальность при ТЭЛА, развившейся на фоне ТГВ, составляет 10% (Moser K. // Am. Rev. Respir. Dis. – 1990.- V.141.P.235-249). Смертность от ВТБ Выживаемость после первого эпизода ВТЭ (%) % 100 80 60 40 20 0 День 0 День 7 День 14 День 30 День 90 87 ТГВ ТЭЛА 1 год 2 года 5 лет 8 лет Всего ВТЭ Heit JA et al. Thromb Haemost 2001 Онкология: состояние проблемы ВТЭО - В Российской Федерации ежегодно впервые выявляется более 500 тысяч больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО), на учете состоит около 3 миллионов человек. - В течение первого года после постановки диагноза погибает около половины больных и второй по частоте причиной смерти являются ВТЭО. Опасность ВТЭО возрастает при наличии дополнительных факторов: - необходимость в хирургическом вмешательстве; - проведение противоопухолевой терапии; - интеркуррентные заболевания; - ограничение двигательного режима и др. Российские клин. рекомендации по диагностике, профилактике и лечению ВТЭО, 2010 Российские клин.рекомендации по профилактике и лечению ВТЭО у онкологических больных Онкология: состояние проблемы ВТЭО - Риск ВТЭО повышен как минимум в 6-8 раз Heit JA , Silverstein MD , Mohr DN , Petterson TM , O’Fallon WM , Melton LJ III . Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case- control study . Arch Intern Med . 2000 ; 160 ( 6 ): 809 - 815 . Blom JW , Doggen CJ , Osanto S , Rosendaal FR . Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA . 2005 ;293(6):715-722. - Развитие ВТЭО сопровождается значимым снижением выживаемости Alcalay A , Wun T , Khatri V , et al. Venous thromboembolism in patients with colorectal cancer: incidence and effect on survival. J Clin Oncol . 2006 ;24(7):1112-1118 . Высокая частота рецидивирования ВТЭО как в стационаре, так и на протяжении длительного периода времени после выписки - ВТЭО может быть первым симптомом ЗНО (синдром Труссо) (у 10% пациентов с идиопатическим ТГВ в течение 2 лет диагностируется ЗНО, у 20% пациентов с рецидивом ВТЭ) - Российские клин. рекомендации по диагностике, профилактике и лечению ВТЭО, 2010 Российские клин.рекомендации по профилактике и лечению ВТЭО у онкологических больных Средства лечения и профилактики тромбозов Антикоагулянты: • Антагонисты витамина К • Гепарины • Прямые ингибиторы II И Х факторов свертывания Антиагреганты Фибринолитические препараты Требования к периоперационному антикоагулянту • Эффективность • Управляемость • Безопасность Временные показатели гемостаза после введения различных антитромботических средств Антитромб. препарат Достижение Пикового эффекта Безопасного уровня Нормализации гемостаза сразу 1-2 часа 2- 3 часа НМГ 2- 4 часа 12 часов 12 и более часов Варфарин натрий 4- 6 дней Зависит от МНО Зависит от МНО Аспирин 1 час 2-3 суток 7 дней Тиклопидин, клопидогрель 1 час 7 суток 10- 13 дней НФГ в/в Антитромботические препараты Антиагреганты Ацетилсал-я к-та Клопидогрель Тиклопидин Дипиридамол (курантил, персантин) Натрия цитрат глюкокортикоиды НПВС никотиновая к-та теофиллин папаверин ксантиноланикотинат адреноблокаторы нитроглицерин Реополиглюкин Антикоагулянты Фибринолитики Прямые Непрямые Прямые Непрямые Нефракционированн. гепарин (НФГ) Низкомолекулярный гепарин (НМГ) Бемипарин (цибор), Фраксипарин (надропарин), Клексан (эноксапарин) дальтепарин, кливарин (ревипарин) Варфарин Фенилин Фибринолиз ин (плазмин) Активаторы плазминогена Фондапаринукс (Арикстра) (Х) Per os (прямые ингибиторы) Дабигатран (II) Ривароксабан (Х) (Ксарелто) Средства периоперационной антитромботической профилактики Группа препаратов НФГ НМГ ПС (фондапаринукс) АВК Прямые ингибиторы Ранняя профилактика Пролонгированная профилактика + + + + + - + + ПРОЦЕСС СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ В УПРОЩЕННОМ ВИДЕ МОЖНО ПРЕДСТАВИТЬ КАК: 1.ФОРМИРОВАНИЕ АКТИВНОЙ ПРОТРОМБИНАЗЫ 2.ОБРАЗОВАНИЕ ТРОМБИНОВОЙ АКТИВНОСТИ; 3.ПРЕВРАЩЕНИЕ ФИБРИНОГЕНА В ФИБРИН. Повреждение ткани Внутренний путь X II (протромбин) I (фибриноген) Xa X IIa (тромбин) Фибрин Антитромбин III + гепарин Тромб ГЕПАРИН в 1000 раз усиливает действие АТ III, присоединяясь к нему и образуя комплекс ГЕПАРИН - АТ III. Гепарин Антитромбин –III Особенности ингибирования фактора II и фактора Х гепарином (НФГ) 97 Особенности ингибирования НМГ фактора Х 98 Соотношение анти-Ха / анти IIа эффекта ГЕПАРИН = 1:1-2 НАДРОПАРИН = 3,8:1 ЭНОКСАПАРИН = 3,9:1 ДАЛЬТЕПАРИН = 2,0:1 БИМЕПАРИН = 8,0:1 Какому из НМГ отдать предпочтение? 1) Данные исследований 2) Собственный опыт специалиста 3) Известные фармакологические преимущества Преимущества анти-Ха-активности - 1 молекула фактора Xa катализирует образование 1000 молекул IIa (тромбина), возможность использования низких доз, широкий терапевтический диапазон в отличие от анти-IIa-препаратов - Более выраженный противовоспалительный эффект, предотвращают полиорганную недостаточность - Ингибиторы IIa-фактора могут усугублять, а не уменьшать коагуляционные нарушения при ряде состояний (ДВС), парадоксально увеличивая генерацию тромбина Бемипарин натрия (Цибор®) в ортопедии, хирургии и онкологии Bergqvist et al. N Engl J Med 2002. Rasmussen et al J Thromb Haemost 2006. Balibrea J.L. et al. Int J Surg. 2007 Kakkar et al J Thromb Haemost 2010. «CANBESURE» ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00219973 «ABEL» ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00324558 Бемипарин натрия (Цибор®) у нехирургических пациентов De Lorenzo F et al. Am Heart J 2002 Miras-Parra F et al. Clin Drug Invest 2005 «ANCIANOS». Rodríguez-Mañas L et al. XXIst ISTH Congress, Geneva 2007 Бемипарин натрия (Цибор®) в лечении ВТЭ и продленной проф-ке Kakkar W et al. Thromb Haemost 2003 «ESFERA». Santamaria A et al. Int J Clin Pract. 2006 «FLEBUS» Lecumberri R et al. J Thromb Haemost. 2006 Бемипарин натрия (Цибор®) в акушерстве и гинекологии Cruz M et al. Obstet Gynecol Int. 2011; 2011: 548327. Santamaría A et al. Thromb Haemost 2007; 5 Supplement 2: P-W-587. Alalaf S. et al. Arch Gynecol Obstet. 2012; 285(3): 641-7. 102 Оценка противовоспалительной и антитромботической активности бемипарина натрия (Цибор®) Результаты: Статистически достоверное улучшение параметров гемостаза и воспаления Нормализация тромбинемии и гиперагрегации коррелировала с противовоспалительными эффектами низкомолекулярного гепарина Высокая безопасность при до- и послеоперационном начале тромбопрофилактики Цибор высокобезопасен при тромбопрофилактике у пациентов при общехирургических вмешательствах Исследование эффективности и безопасности тромбопрофилактики Цибором у пациентов умеренного риска (доза 2500 МЕ) и высокого риска (доза 3500 МЕ) при абдоминальных операциях Hidalgo M. and Figueroa J.M.; Hernia 2000; 4: 242-247 Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52600.6-2008 «Профилактика тромбоэмболии легочной артерии» (последние изменения – 18.05.2011г.) (отличительные особенности) • Градация риска по возрасту до 40 лет, 40-60 лет, старше 60 лет • 3 степени риска возникновения ТЭЛА Низкая, умеренная, высокая • Определяет возможность назначения фондапаринукса наряду с НМГ и НФГ (2,5мг 1 р./сут.) • При введении НМГ за 2 часа до операции доза должна быть уменьшена вдвое • Добавлены критерии пролонгации профилактики: D-димер, замедление кровотока в глубоких венах ног и малого таза по УЗИ • Фондапаринукс (арикстра) – пентасахарид, полученный синтетическим путем. Избирательно связывается с антитромбином III, катализируя инактивацию им Ха фактора системы гемостаза. В результате инактивации фактора Ха процесс тромбообразования прерывается на стадии образования тромбина. В отличие от препаратов гепарина, не инактивирует IIа и другие факторы свертывающей системы. Не изменяет результатов таких коагуляционных тестов, как АЧТВ, АСТ и МНО. Не влияет на фибринолитическую активность и время кровотечения. Схема строения гепаринов НФГ НМГ Пентасахариды Антиагреганты, в том числе аспирин, а также декстраны, флеботоники и местные средства любого состава (мази кремы, гели) не относятся к средствам профилактики ВТЭО (не влияют на коагуляционное звено гемостаза) Внутренний путь Общая схема свертывания крови Прекалликреин HMWHMW-кининоген фосфолипид XII XIIa HMWHMW-K Фосфолипид Ca++/Zn++ XI XIa Фосфолипид Ca++ Внешний путь IX IXa VIII VIIIa Фосфолипид Ca++ Общий путь X VIIVII-VIIa Ткан Тканевый фактор Фосфолипид Ca++ Xa V Va Фосфолипид Ca++ Протромбин (II) Тромбин (IIa) IIa) Фибриноген Фибрин Методы экстренной реверсии эффекта антиагрегантов и антикоагулянтов Препарат Антидот или удаление Терапия Гепарин Протамин НМГ Протамин (?) rVIIa Кумарины Витамин К1 СЗП, rVIIa Арикстра Плазмаферез rVIIa Дабигатран, ривароксабан rVIIa Длительность послеоперационной тромбопрофилактики • Протезирование крупных суставов от 10 до 35 дней R.J. Friedman, 2007 K.I. Kim et al., 2013 • Онкологическая ортопедия до 90 дней S.M. Kim et al., 2013 • Минимальные вмешательства при раке эндометрия до 30 дней S. Kumar et al., 2012 Международные клинические рекомендации по лечению и профилактике ВТЭ у онкологических пациентов, 2013г. Первоначально лечение ВТЭ рекомендуется проводить препаратами НМГ [1B]; также могут назначаться фондапаринукс и НФГ [2D]. НМГ также более предпочтительны (достоверно лучше снижали летальность) и рекомендуются для длительного применения (более 3 мес.) при диагностированном тромбозе [1A]. Начальная лечебная доза – 200Ед/кг, 5-7 дней Требуется периодическая оценка возникновения противопоказаний к применению антикоагулянтов. of Thrombosis and Haemostasis 2013; 11: 56–70. Международные клинические рекомендации по лечению и профилактике ВТЭ у онкологических пациентов, 2013г. Для раннего (от 10 дней до 3 месяцев ) и длительного (более 3 месяцев) лечения ВТЭ и вторичной профилактики, рекомендуется применение НМГ (не менее 3 месяцев) перед варфарином [1A]; после 3-6 месяцев применения НМГ или АВК, их дальнейшее применение должно основываться на индивидуальной оценке риск-польза, переносимости пациентом, предпочтениях пациента, стадии опухоли. Продленная терапия – 175 Ед/кг в сут. ACCP 2012: более 3 месяцев (1В) ONCENOX (enoxaparin): 6 месяцев LITE trial: 3месяца CLOT trial: 6 месяцев и др. Lee AY et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolismin patients with cancer.NEngl JMed 2003; 349: 146–53. Применение НМГ достоверно снижало смертность пациентов, не повышая риска кровотечений (в отличие от др.групп) of Thrombosis and Haemostasis 2013; 11: 56–70. Почему необходимо проводить тромбопрофилактику? - Высокая распространенность ВТЭО, высокая летальность в стационаре и после выписки из него - Все госпитализированные пациенты имеют один и более факторов риска ВТЭО, 40% имеют три и более факторов риска - ТГВ в большинстве случаев клинически не проявляется - Скрининг пациентов с факторами риска (УЗИ и др.) малоэффективен - Нередко ТЭЛА развивается после выписки из стационара. -Помимо тяжелых последствий это создает у врачей иллюзию низкой частоты развития ТЭЛА Geerts, et al. Chest 2008;133:381S–453S J Thromb Haemost 2007. Бокарев и соавт. «Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике», 2009г. Lankeit M. et al. Clinics in chest medicine, 2010 Почему необходимо проводить тромбопрофилактику? Тромбопрофилактика высоко эффективна – Эффективна в предотвращении ТГВ, симптоматических ВТЭО и смертельных ТЭЛА – Многократная демонстрация затратэффективности Geerts, et al. Chest 2008;133:381S–453S J Thromb Haemost 2007. Бокарев и соавт. «Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике», 2009г. Lankeit M. et al. Clinics in chest medicine, 2010 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Онкологические пациенты составляют особую группу хирургических пациентов: • требующую персонализации терапии, • требовательности к выбору препарата, • использования современных высокотехнологичных методик БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ
