Профилактика ишемической болезни сердца (по исследованиям

Выполнила
Клинический ординатор
Евсикова Ирина Александровна
Уходящий 2008 г. был как никогда богат
на представление результатов только
что закончившихся крупных
рандомизированных контролируемых
исследований (РКИ), многие из которых
ожидались давно и с нетерпением,
поскольку изучавшиеся в них
препараты, как правило, были уже
хорошо известны и широко
использовались в клинике
Мы попытаемся проанализировать
результаты закончившихся в 2008 г.
со строгих позиций доказательной
медицины, т.е. исключительно с
точки зрения доказанности или
недоказанности влияния конкретного
изучавшегося препарата на
заявленную в исследовании
первичную конечную точку (иными
словами, основную цель
исследования)-это исследования
JUPITER,GISSI-HF,BEAUTIFUL.
JUPITER - Justification for the Use of
Statins in Prevention: an Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin.
GISSI-HF - Gruppo Italiano per lo Studio
della Sopravvivenza nell'Insufficienza
cardiaca.
BEAUTIFUL - morBidity-mortality
EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in
patients with coronary disease and leftventricULar disfunction.
Если посмотреть на исследования с
положительным результатом, то
четко видно, что использовавшиеся в
них лекарственные препараты препараты уже использовавшиеся в
лечебной практике. Их применяли
либо по новым показаниям , либо в
относительно новом сочетании , либо
у строго ограниченных групп больных
Масштабные многолетние научные
исследования позволяют уверенно
заявить, что главную роль в
предотвращении ССЗ играют
препараты, снижающие уровень
холестерина (ХС) в крови, среди
которых важнейшими являются
статины.
Действительно, в последние годы
опубликованы результаты
нескольких очень крупных
исследований, которые однозначно
подтверждают снижение смертности
(как сердечно-сосудистой, так и
общей) на фоне терапии этими
препаратами
Кроме того, описано много
дополнительных, «нелипидных»
эффектов статинов, которые могут
иметь самостоятельное значение. Это,
например, значимое антиишемическое
действие при длительном приеме
статинов, благоприятное их влияние на
функцию эндотелия, маркеры и
медиаторы воспалительных реакций,
показатели толерантности к глюкозе
JUPITER («Юпитер»)
это длительное, широкомасштабное
международное исследование влияния
препарата розувостатина (КРЕСТОР®) на
снижение риска инфаркта, инсульта и
других сердечно-сосудистых заболеваний у
пациентов.
Кроме того, как отметили специалисты,
«большая заслуга исследования
JUPITER в том, что впервые было
доказано, что даже людям, пока не
имеющим признаков заболевания,
показана терапия именно с целью
профилактики».
«Таким образом, с помощью
современных эффективных
лекарственных средств из группы
статинов, например, препарата
КРЕСТОР сегодня мы можем не только
лечить тех, кто уже тяжело болен, но и
упреждать развитие сердечнососудистых заболеваний, инфарктов
миокарда, нарушений мозгового
кровообращения и снижать уровень
сердечно-сосудистой смертности».
Исследование JUPITER –
рандомизированное плацебо–
контролируемое многоцентровое
исследование в условиях двойного
слепого метода, в ходе которого у лиц с
низким уровнем ХС ЛПНП (<3,36
ммоль/л или 130 мг/дл) и повышенной
концентрацией СРБ 2,0 мг/л изучалась
эффективность розувастатина 20 мг в
качестве одной из мер первичной
профилактики сердечно–сосудистых
осложнений.
В исследовании участвовали около 15
тыс. мужчин старше 50 лет и женщин
старше 60 лет из 24 стран.
Участники в соотношении 1:1 были
рандомизированы на 2 группы: одни
принимали розувастатин 20 мг, другие –
плацебо 1 раз в сутки.
Исследование планировалось
продолжать до регистрации 520
сердечно–сосудистых осложнений, что
должно было занять около 3–4 лет.
В этом исследовании
первичная конечная точка – это период
времени от момента рандомизации до
развития первого серьезного сердечно–
сосудистого осложнения:
смерть от сердечно-сосудистых причин,
инсульт,
ИМ,
госпитализация по поводу нестабильной
стенокардии или реваскуляризация.
Вторичные цели исследования –
оценить влияние розувастатина на
следующие показатели: общая
смертность; заболеваемость СД 2
типа; венозные тромбоэмболические
осложнения; переломы костей.
В конце марта 2008 г. фармацевтическая
компания АстраЗенека сообщила о
решении досрочно завершить клиническое
исследование JUPITER, основываясь на
рекомендации Независимого комитета по
оценке результатов. Были получены
несомненные данные о снижении сердечнососудистой заболеваемости и смертности
среди лиц, которые получали розувастатин
по сравнению с группой плацебо
Было выявлено, что у пациентов,
принимавших КРЕСТОР (розувастатин
кальция):
комбинированный риск инфаркта миокарда,
инсульта, сердечно-сосудистой смерти
снизился практически в 2 раза (на 47%)
риск инфаркта уменьшился более чем в 2
раза (54%)
риск инсульта – почти в 2 раза (48%)
общая смертность уменьшилась на 20%.
Влияние приема препарата КРЕСТОР
на риск развития ССЗ
Розувастатин (крестор) — новый, полностью
синтетический ингибитор ГМГ-КоАредуктазы(3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А-редуктазы), основного фермента
в процессах синтеза ХС гепатоцитами .
Молекулы розувастатина более
гидрофильны, чем молекулы большинства
других статинов, высокоселективны к
мембранам гепатоцитов и оказывают более
выраженное ингибирующее влияние на
синтез ХС ЛНП и ХС липопротеидов очень
низкой плотности, чем другие статины.
Препарат быстро всасывается из кишечника
независимо от сопутствующего приема пищи и
времени суток. Максимальная концентрация
розувастатина в плазме достигается через 3-5
час после приема, продолжительность
полужизни составляет 18-20 ч. В печени
розувастатин почти не метаболизируется
цитохромом Р450 и сам не влияет на его
активность, что облегчает назначение этого
препарата в составе комбинированной
терапии.
До 90% принятого препарата
выделяется в неизмененном виде с
калом, около 10% выводится с мочой.
Кишечно-печеночная рециркуляция
обеспечивает сравнительно большую
продолжительность «полужизни»
розувастатина, однако исходное
снижение функциональной
активности печени не влияет на
фармакокинетику препарата.
Тем не менее при использовании
розувастатина необходимо принимать
некоторые меры предосторожности,
общие для всех статинов. Так, у некоторых
больных на фоне применения высоких доз
розувастатина может отмечаться
протеинурия, связанная с развитием
своеобразной тубулопатии, в 0,2—0,6%
случаев наблюдаемой и при применении
других статинов.
Поэтому препарат нельзя назначать
в дозе 40 мг/сут пациентам с
клиренсом креатинина менее 60
мл/мин и в любых дозировках при
клиренсе креатинина ниже 30
мл/мин. Во всех случаях при
назначении 40 мг розувастатина
необходимо контролировать
уровень протеинурии.
Как и другие статины, розувастатин
следует осторожно использовать у
пациентов, злоупотребляющих
алкоголем. У всех больных уровень АЛТ
необходимо определять исходно и через
3 мес.терапии. Увеличение их уровня
более чем в 3 раза от исходного служит
поводом для снижения дозы или отмены
препарата.
Фармакокинетические исследования
показали, что больные, принадлежащие к
монголоидной расе, более
чувствительны к действию статинов.
Таким пациентам розувастатин следует
назначать в меньших дозах и не
применять препарат в дозе 40мг/сут.
Противопоказания
заболевания печени в активной фазе,
включая стойкое повышение сывороточной
активности трансаминаз;
выраженные нарушения функции почек
(клиеренс креатинина 30 мл/мин);
миопатия;
одновременный прием циклоспорина (для
профилактики отторжения трансплантанта);
беременность;
период лактации;
отсутствие адекватных методов
контрацепции;
предрасположенность к развитию
миотоксических осложнений;
повышенная чувствительность к
розувастатину или любому из
компонентов препарата.
Вывод
Итак, данные этого исследования
показали, что КРЕСТОР – самый
эффективный статин в отношении
снижения уровня ХС ЛПНП, который также
значительно повышает уровень ХС ЛПВП
и замедляет прогрессирование
атеросклеротического процесса, основной
причины сердечно-сосудистых
заболеваний.
Исследование BEAUTIFUL
Новый антиангинальный препарат
ивабрадин, который селективно
ингибирует ток в If каналах клеток
синусового узла и снижает частоту
сердечных сокращений (ЧСС),
рекомендуется для лечения
стенокардии.
Фармакологическое действие
антиангинальное. Селективно и
специфически ингибирует If-каналы
синусного узла, контролирующие
спонтанную диастолическую
деполяризацию в синусовом узле и
регулирующих ЧСС. Не оказывает
влияния на время проведения импульсов
по внутрипредсердным, предсердножелудочковым и внутрижелудочковым
проводящим путям, а также
сократительную способность миокарда,
процессы реполяризации желудочков.
В исследовании BEAUTIFUL
изучалось его влияние на
сердечно–сосудистую смертность
и заболеваемость у больных с
ИБС и левожелудочковой
дисфункцией
В это рандомизированное плацебо–
контролируемое исследование в условиях
двойного слепого метода в 781 центре 33
стран было включено 10917 больных с ИБС и
фракцией выброса левого желудочка меньше
40%. После рандомизации дополнительно к
современной терапии 5479 больных получали
ивабрадин в дозе 5 мг с увеличением до 7,5 мг
2 раза в сутки и 5438 больных получали
плацебо.
Первичная конечная точка
включала в себя смерть от
сердечно–сосудистых причин,
госпитализации с острым ИМ и
госпитализации с вновь возникшей
или с ухудшением имевшейся
сердечной недостаточностью.
Исходная ЧСС в среднем была 71,6
уд/мин., с урежением в группе
ивабрадина на 6 уд/мин. к 12 мес.
лечения. Длительность исследования
составила 19 месяцев. Большинство
больных (87%) исходно получали b–
блокаторы, к которым был присоединен
ивабрадин. Переносимость препарата
оказалась хорошая.
Лечение ивабрадином не повлияло на риск
развития первичной конечной точки. В группе
больных, получавших ивабрадин, было
отмечено 1233 (22,5%) серьезных
нежелательных события по сравнению с 1239
(22,8%) событиями в группе плацебо . Однако
в ранее определенной подгруппе больных с
ЧСС>70 уд/мин. на фоне ивабрадина
достоверно снизился риск развития
вторичных конечных точек: госпитализация с
фатальным и нефатальным ИМ на 36% и
необходимости в проведении коронарной
реваскуляризации на 30% .
Влияние приема ивабрадина на
первичную конечную точку
Влияние приема ивабрадина на
вторичные конечные точки
Таким образом, снижение ЧСС с
помощью ивабрадина не
приводило к улучшению прогноза
у всех больных стабильной ИБС и
систолической дисфункции левого
желудочка, однако препарат
может использоваться для
уменьшения осложнений,
связанных с ИБС, в подгруппе
больных с сердечным ритмом 70
уд/мин. и выше.
В рамках исследования
BEAUTIFUL наблюдалось большая
когорта больных стабильной ИБС
и систолической дисфункцией
левого желудочка на фоне
плацебо.
Был проведен дополнительный
анализ течения заболевания в
этой группе для оценки влияния
повышенной ЧСС в покое исходно
на риск развития сердечно–
сосудистой заболеваемости и
смертности впоследствии .
Ассоциация исходной ЧСС с сердечно–
сосудистым прогнозом была
проанализированна с использованием
модели пропорциональных рисков в
группе с ЧСС 70 уд/мин. и больше
(2693 больных) против группы с ЧСС
меньше 70 уд/мин. (2745 больных).
После стратификации на исходные
характеристики больные с ЧСС 70
уд/мин. и выше имели более высокий
риск развития смерти от сердечно–
сосудистых причин – на 34% ,
госпитализаций в связи с сердечной
недостаточностью – на 53% ,
госпитализаций с ИМ – на 46% и
коронарной реваскуляризации – на
38% .
При увеличении ЧСС на каждые 5
уд/мин. повышался риск смерти от
сердечно-сосудистых причин на
8% , госпитализаций с сердечной
недостаточностью на 16% ,
госпитализаций с ИМ на 7% и
коронарных реваскуляризаций на
8% .
Анализ групп больных по ЧСС показал, что
увеличение смертности и событий, связанных
с течением сердечной недостаточности,
постоянно растет при увеличении ЧСС >70
уд/мин., в то время как связь с риском
коронарных осложнений менее выражена.
Предсказательная ценность ЧСС в покое была
более выраженной для событий, связанных с
течением сердечной недостаточности: на
начальном этапе наблюдения – выше, чем для
осложнений на завершающем этапе.
Таким образом, у больных стабильной
ИБС и систолической дисфункцией
левого желудочка повышенная ЧСС (70
уд/мин. и больше) позволяет
идентифицировать лиц с более высоким
риском сердечно–сосудистых
осложнений с дифференцированным
влиянием на исходы, ассоциированные
с сердечной недостаточностью и
ассоциированные с коронарными
событиями.
Каково клиническое значение
результатов исследования BEAUTIFUL?
BEAUTIFUL стало первым
перспективным исследованием влияния
ЧСС на долгосрочный прогноз у
пациентов с ИБС и дисфункцией ЛЖ.
Исследование убедительно
продемонстрировало, что уровень ЧСС
является важным прогностическим
фактором у пациентов с ЧСС 70 уд/мин.
В исследовании доказаны возможности
дополнительного снижения ЧСС путем
назначения ингибитора If-каналов
ивабрадина даже на фоне
оптимального стандартного лечения.
Впервые доказано влияние ивабрадина
на снижение риска развития сердечнососудистых событий и частоту
реваскуляризаций.
Результаты исследования
свидетельствуют о возможности
безопасного применения ивабрадина и
реализации его ЧСС-снижающего
эффекта на фоне терапии бетаблокаторами у пациентов с ИБС и
дисфункцией ЛЖ.
Исследование акцентировало внимание
клиницистов и ученых на
необходимости внедрения
индивидуализированного подхода к
лечению больных ИБС с синусовым
ритмом и дисфункцией ЛЖ, а также
подчеркнуло важность дальнейшего
изучения эффектов снижения ЧСС у
различных категорий пациентов с ИБС.
GISSI-HF
Итальянские ученые провели крупное
рандомизированное двойное слепое
плацебо-контролируемое испытание GISSIHF (Gruppo Italiano per lo Studio della
Sopravvivenza nell’Infarto miocardico – Heart
Failure), в котором проверялась гипотеза об
эффективности и безопасности
1)розувастатина; 2) омега-3 ПНЖК; при
симптомной ХСН, независимо от ее причины
и величины фракции выброса (ФВ) левого
желудочка (ЛЖ).
Методы и ход исследования
GISSI-HF было выполнено в 326
кардиологических и 31
терапевтическом центрах Италии.
Включались взрослые больные
ХСН различной этиологии с
симптомами II–IV функциональных
классов по NYHA и известной ФВ
ЛЖ, измеренной в течение
предшествующих 3 месяцев.
В случае если ФВ ЛЖ была > 40%,
требовалась, по крайней мере, одна
госпитализация в связи с ХСН за
последний год.
Основные критерии исключения:
любое экстракардиальное заболевание
с вероятным неблагоприятным
долгосрочным прогнозом (например,
рак),
острый коронарный синдром или
реваскуляризация миокарда в течение
предшествующего месяца,
запланированная операция на сердце в
течение 3 месяцев после рандомизации,
тяжелое заболевание печени,
концентрация креатинина > 221
мкмоль/л,
уровень трансаминаз более 1,5 раз
выше нормы,
уровень креатинфосфокиназы выше
нормы,
беременность или лактация,
гиперчувствительность к статинам.
Включение участников
проводилось с августа 2002 г. по
февраль 2005 г. Пациенты
рандомизировались в группы
1)розувастатина (10 мг в сутки) или
плацебо; 2) омега-3-ПНЖК (1 г/сутки)
или плацебо . Всем пациентам
рекомендовалась современная
терапия ХСН. Контрольные визиты
осуществлялись через 1, 3, 6 и 12
месяцев и далее – каждые полгода.
Первичными конечными точками
испытания были:
1) общая смертность;
2) общая смертность и первая
госпитализация по сердечнососудистой причине.
Вторичные конечные точки включали:
сердечно-сосудистую смертность;
сердечно-сосудистую смертность и
госпитализацию по любой причине;
внезапную сердечную смерть (ВСС);
госпитализацию по любой причине, по
сердечно-сосудистой причине, по причине
ХСН; ИМ; инсульт.
Статистический анализ выполнен по принципу
намеченного лечения.
Результаты приема розувостатина.
Всего было рандомизировано
4574 пациента:
2285 – в группу розувастатина и
2289 – в группу плацебо.
Средний возраст популяции
составил 68±11 лет (старше 70
лет – 44% участников), женщины –
23%; средняя ФВ ЛЖ – 33%; ФВ
ЛЖ >40% – 10%.
Результаты приема омакора.
Всего было рандомизировано 6975
пациентов:
• 3494 – в группу омега-3 ПНЖК и
•3481 – в группу плацебо.
Средний возраст популяции
составил 67±11 лет (старше 70 лет
– 42% участников), женщины –
22%; средняя ФВ ЛЖ – 33%; ФВ
ЛЖ >40% – 9%.
Ишемическая причина ХСН отмечена
у 40% участников,
дилатационная кардиомиопатия – у
35% больных и
артериальная гипертензия как
причина ХСН – у 18% пациентов.
В начале исследования
94% больных получали блокаторы ренинангиотензиновой системы (ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента –
78%; антагонисты ангиотензина II – 18%),
62% – β-блокаторы,
40% – спиронолактон,
90% – диуретики,
40% – дигиталис,
45% – аспирин,
32% – нитраты,
19% – амиодарон.
Медиана наблюдения составила 3,9 года
(межквартильный интервал – 3,0–4,4 года).
В группе розувастатина умерло 657
(28,8%) пациентов против 644 (28,1%) в
группе плацебо . Вторая первичная
конечная точка зафиксирована у 1305
(57%) пациентов группы розувастатина и у
1283 (56%) больных группы плацебо .
В группе омега-3 ПНЖК умерло
955 пациентов (27,3%) против
1014 (29,1%) в группе плацебо .
Вторая первичная конечная
точка зафиксирована у 1981
пациента группы омега-3 ПНЖК
и у 2053 больных группы
плацебо (57% против 59%).
При анализе по протоколу, т.е. среди
участников, принимавших препараты
изучения не менее 80% времени
испытания, эффективность
розувастатина в снижении общей
смертности также не превосходила
плацебо (29% против 27%).
При анализе по протоколу, т.е. среди
участников, принимавших препараты
изучения не менее 80% времени
испытания, эффективность омега-3
ПНЖК в снижении общей смертности
подтвердилась (26% против 29%).
Из вторичных конечных точек в пользу
омега-3 ПНЖК было только снижение
смертности от сердечно-сосудистых
причин (20,4% против 22,0% в контроле) и
частоты госпитализаций по любой
причине (56,8% против 58,3%).
Применение розувастатина не
изменило частоту ни одной из
вторичных конечных точек. Не
отмечено значимых межгрупповых
различий и при анализе различных
причин смерти (сердечно-сосудистых
и не сердечно-сосудистых). В
подгруппе больных с ишемической
этиологией ХСН пользы
розувастатина также не выявлено.
К концу наблюдения статин и омега-3
ПНЖК не получали 35%, а плацебо – 36%
участников . Наиболее частыми
побочными явлениями в обеих группах
были желудочно-кишечные расстройства
(1% и 2% соответственно в группе
розувастатина и плацебо; и по 3% в
группе омакора и плацебо). Повышение
уровня трансаминаз отмечено у 26
больных, принимавших статин, против 12
пациентов в контроле. Не зафиксировано
ни одного случая рабдомиолиза.
Выводы
1) В испытании GISSI-HF применение
розувастатина в дозе 10 мг в сутки не
изменило частоты клинических событий
у больных ХСН различной этиологии,
однако было безопасным.
Исследователи замечают, что результаты
данного испытания могут повлиять на
принятие важных клинических решений.
Во-первых, не следует назначать
розувастатин (и, по-видимому, любой другой
статин) больным ХСН неишемической
этиологии.
Во-вторых, можно отменять статин при
развитии ХСН ишемической природы, если
врач убежден в бесполезности такой терапии
или чтобы избежать полипрагмазии и риска
развития плохой приверженности к приему
других препаратов с доказанной
эффективностью.
Однако данный тезис, предполагают
ученые, вызовет широкую дискуссию в
медицинской среде, поскольку испытание
GISSI-HF не включало всех категорий
больных, например пациентов с ХСН или
дисфункцией ЛЖ после острого
коронарного синдрома.
В-третьих, можно продолжать терапию
статином в тех случаях, когда лечащий
врач рассчитывает на ее эффективность.
2) В испытании GISSI-HF
продемонстрировано, что длительный
прием омакора в дозе 1 г в сутки
безопасно и эффективно снижает
общую смертность и госпитализации по
сердечно-сосудистой причине у
больных ХСН различной этиологии.
Хотя полученный эффект оказался
меньше ожидаемого, замечают
исследователи, он был получен на
фоне применения современной
фармакотерапии.
Таким образом, GISSI-HF — это
крупное исследование, которые
показало снижение смертности при
назначении ОМАКОРА и еще раз
подтвердило необходимость его
включения в рекомендации по
ведению пациентов с ХСН.
Спасибо за внимание