плейотропные эффекты статинов. влияние на жесткость сосудов

актуальная тема
самоконтроля. Потребность в инсулине при ГСД, как и у беременных с СД1, повышается с увеличением срока беременности.
В многочисленных работах сообщается об эффективном
применении глибурида как альтернативы инсулинотерапии
[35, 45], а также об эффективности и безопасности метформина при лечении ГСД, профилактике спонтанных абортов
в I триместре беременности и тяжелых форм гестоза, особенно у женщин с ожирением и синдромом поликистозных
яичников [42, 53], однако для подтверждения этого требуются
дальнейшие исследования.
В большинстве случаев НТГ нормализуется после родов и
инсулинотерапия должна быть прекращена. Через 6–12 нед после родов всем женщинам с уровнем глюкозы в плазме венозной
крови натощак <7,0 ммоль/л проводится ПГТТ с 75 г глюкозы
(исследование уровня глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки) для реклассификации степени нарушения углеводного
обмена по категориям гликемии (норма, НТГ, нарушенная гликемия натощак, СД). У 20–50% женщин, перенесших ГСД, он
повторяется и при последующих беременностях. Через 16 лет
у 25–50% женщин с ГСД развивается манифестный СД, через
2 года каждая 5-я больная СД в анамнезе нуждается в инсулине.
Одно из наиболее масштабных исследований было проведено
израильскими учеными, которые обследовали 11 270 женщин,
перенесших ГСД, и выяснили, что совокупный риск развития у них манифестного СД в последующие 10 лет составляет
15,7 против 1% среди населения без ГСД. По данным британских авторов, наличие ГСД сопровождается более чем 7-кратным увеличением риска развития в последующей жизни СД2
в сравнении с таковым у пациенток, имеющих нормальную
гликемию при беременности [21, 26]. Обнаруженная взаимосвязь между ГСД и СД2 и сведения о сходных ФР их развития
свидетельствуют об универсальности их причин и механизмов.
По мнению авторов, развитие во время беременности ГСД может рассматриваться как положительный результат недорогого
естественного скринингового теста в отношении развития впоследствии СД2. Важные стороны проблемы ГСД – последствия
родового и материнского травматизма, связанного с родами
крупного плода, а также гинекологические и урогинекологические проблемы (пролапс гениталий, недержание мочи).
Серьезным шагом на пути к решению этой междисциплинарной задачи является совместная разработка экспертами
Российской ассоциации эндокринологов и Российской ассоциации акушеров-гинекологов проекта Российского консенсуса по диагностике, лечению и послеродовому наблюдению
беременных с ГСД1, который после широкого обсуждения
и принятия поправок будет рекомендован к повсеместному
применению на территории РФ.
Список литературы см. на сайте редакции www.rusvrach.ru
GESTATIONAL DIABETES MELLITUS: ENDOCRINOLOGICAL AND OBSTETRIC ASPECTS
F. Burumkulova, MD; Professor V. Petrukhin, MD
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
The paper gives information on the prevalence of gestational diabetes mellitus (GDM),
its risk factors, screening, treatment, frequency, and severity of obstetric and perinatal
complications of this pathology. It presents data on the incidence of manifest forms of
DM in patients with GDM and its late consequences to their descendants’ health.
Key words: pregnancy, gestational diabetes mellitus, diabetic fetopathy,
macrosomia, gestosis, insulin.
1
Проект Российского консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение». – Дедов И.И., Краснопольский
В.И., Сухих Г.Т. от имени рабочей группы // Сахарный диабет. – 2012 (2): 2–6.
ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ
СТАТИНОВ. ВЛИЯНИЕ
НА ЖЕСТКОСТЬ СОСУДОВ
О. Драпкина, доктор медицинских наук, профессор,
Л. Палаткина, Е. Зятенкова
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
E-mail: drapkina@bk.ru
Изучено влияние статинов (аторвастатина и розувастатина) на эластические свойства артерий у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией. Отмечено достоверное снижение индекса жесткости, более
выраженное в группе розувастатина. При оценке эндотелиальной функции
выявлен прирост амплитуды пульсовой волны.
Ключевые слова: эндотелиальная функция, статины, жесткость сосудистой стенки, фиброз.
С
ердечно-сосудистые заболевания – основная причина
смерти. Согласно статистике ВОЗ, в структуре общей
смертности в России сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ)
составляют 57%. Большинство случаев (80%) связаны с болезнями, обусловленными атеросклерозом. В год от ССЗ
в России умирают 1 млн 300 тыс. человек. Из 100 тыс. человек
ежегодно умирают только от инфаркта миокарда (ИМ)
330 мужчин и 154 женщины, от инсультов – 204 мужчины
и 151 женщина [1]. Ведущее место среди ССЗ в нашей стране
занимают ИБС – 51% и мозговой инсульт (МИ) – 27%, которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. ИБС, в частности ИМ, в настоящее время является наиболее важным фактором риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН)
и встречается у 40–60% пациентов с декомпенсацией [2].
Развитие атеросклеротического поражения сосудистой
стенки – сложный многостадийный процесс. Одной из общепринятых теорий патогенеза атеросклероза, согласующейся
с экспериментальными данными, является гипотеза реакции на повреждение. Согласно этой теории, можно выделить
4 основных этапа формирования атеросклероза:
• дисфункция/повреждение эндотелия;
• адгезия и диапедез моноцитов;
• формирование пенистых клеток;
• миграция и пролиферация гладкомышечных клеток.
Важную роль в патогенезе атеросклероза играют повышение жесткости и снижение эластичности крупных артерий.
Жесткость сосудистой стенки, оцениваемая по скорости распространения пульсовой волны (СПВ), является независимым предвестником общей и сердечно-сосудистой смерти,
фатальных и нефатальных коронарных событий, фатальных
инсультов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ),
сахарным диабетом (СД) типа 2, хронической почечной недостаточностью (ХПН), пожилых лиц, а также в общей популяции [3–5].
В ряде исследований доказано положительное влияние ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент
(ГМК-Ко)-А-редуктазы (статинов) на эластические свойства
артерий у пациентов с дислипидемией [6–8].
9'2012
5
актуальная тема
С конца 1980-х годов статины интенсивно испытывались в контролируемых клинических исследованиях.
В настоящее время терапия статинами стала неотъемлемым
компонентом в первичной и вторичной профилактике коронарной болезни сердца атеросклеротического генеза,
а для ряда больных, например, перенесших острый ИМ или
после аортокоронарного шунтирования, – обязательным
стандартом.
Однако влияние статинов на жесткость сосудистой
стенки не коррелирует с их гиполипидемическим эффектом
и обусловлено нелипидными (плейотропными) механизмами
[9–11].
Плейотропными (от греч. pleio – множественный
и tropos – действие), или многообразными эффектами статинов принято называть положительные действия препаратов, не связанные с влиянием на липидный спектр.
Потенциальные положительные эффекты статинов могут быть обусловлены их действием на функцию эндотелия,
гипертрофию миокарда и фиброз, а также противовоспалительным, антиоксидантным и антиагрегантным влияниями
[12].
ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ
Эндотелиальная дисфункция ассоциируется с повышенной смертностью больных ССЗ и характеризуется дисбалансом вазоконстрикторной и дилататорной способности сосудов, обусловленной нарушением баланса между
вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами,
в частности, такими, как оксид азота (NO), простациклин,
эндотелин-1 и ангиотензин II [13]. При этом дисфункция
эндотелия коронарных и периферических артерий возникает независимо от уровня холестерина. Ключевым фактором
развития дисфункции эндотелия при ХСН является снижение биодоступности NO. Улучшение эндотелийзависимой
вазомоторной функции сосудов – хорошо изученный эффект статинов. Путем очень сложного влияния, в том числе
посредством активации протеинкиназы В непосредственно
в эндотелиальных клетках, фосфорилирование эндотелиальной синтазы NO (eNOS) вызывает повышение продукции
NO при применении статинов [14].
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СВОЙСТВА СТАТИНОВ
Известно, что многие ССЗ характеризуются повышением
концентрации маркеров системного воспаления – фактора
некроза опухоли и интерлейкинов, предвещающих прогрессирование заболевания и смерть. Установлен факт снижения
рядом статинов продукции провоспалительных цитокинов
[15].
Снижение высвобождения NO из эндотелиальных клеток и высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) приводят
к повышению уровня адгезии ряда молекул – белков, расположенных на поверхности различных (в том числе эндотелиальных) клеток, что приводит к более легкой миграции
лейкоцитов через эндотелий и инфильтрации сосудов нейтрофилами/макрофагами [16]. В ряде исследований показано,
что многие статины способны снижать содержание в плазме
крови СРБ независимо от уровня холестерина [17].
АНТИОКСИДАНТНЫЙ ЭФФЕКТ СТАТИНОВ
Общеизвестна определяющая роль оксидативного стресса в развитии эндотелиальной дисфункции. Свободные радикалы кислорода – едва ли не главные в процессе деградации
NO. Поскольку NO и радикал кислорода (О2) химически ней-
6
9'2012
трализуют друг друга, повышение локальной концентрации
О2 ведет к снижению биологически активного NO, чему могут
препятствовать статины [18].
Хорошо известно, что для многих ССЗ характерно состояние гиперкоагуляции. Теоретически свое антиагрегантное
действие статины могут оказывать посредством по меньшей
мере 3 механизмов: 1) дозозависимого снижения содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышения
АДФ-обусловленного связывания тромбоцитами фибриногена; 2) улучшения текучести мембран тромбоцитов вследствие
снижения содержания в них ЛПНП; 3) дезагрегирующего
действия NO [19].
Статины уменьшают экспрессию тканевого фактора
(ТФ). Именно ТФ является одним из основных инициаторов внутрисосудистого тромбообразования. Статины
подавляют агрегацию тромбоцитов путем уменьшения образования тромбоксана А2, что снижает чувствительность
тромбоцитов к действию веществ, обусловливающих агрегацию [20].
ВЛИЯНИЕ СТАТИНОВ НА ГИПЕРТРОФИЮ МИОКАРДА И ФИБРОЗ
Важную роль в развитии ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) играют матричные металлопротеиназы (ММП).
В экспериментальных исследованиях статины ингибировали
образование ММП, что приводило к замедлению фиброза
миокарда [21].
С плейотропными эффектами статинов, скорее всего,
связана их эффективность в лечении больных с ишемической
этиологией ХСН, подтвержденная во многих ретроспективных анализах [22–28]. Для неишемической ХСН (в частности, для больных, имеющих в качестве основного заболевания
дилатационную кардиомиопатию) имеются лишь результаты
нескольких ретроспективных исследований. Полученные результаты демонстрируют, что статины могут как снижать риск
развития ХСН, так и улучшать прогноз у пациентов с уже развившейся декомпенсацией [29].
Однако после завершения 2 крупных многоцентровых
проспективных исследований по применению статинов
у больных ХСН ишемической (CORONA) и различной, в том
числе и неишемической этиологии (GISSI–HF) были получены неоднозначные результаты.
В исследовании CORONA [30] выявлено значительное
снижение уровня холестерина (ХС) ЛПНП, а также СРБ
в группе розувастатина. Однако терапия розувастатином
в течение 32,8 мес не привела к достоверному снижению
первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых
заболеваний или нефатальный ИМ/приступ стенокардии
или инсульт). При этом лечение розувастатином сопровождалось достоверным снижением числа госпитализаций по
любым причинам, в том числе обусловленным сердечнососудистым заболеванием, а также вследствие декомпенсации ХСН [31].
Более 40% пациентов были в возрасте старше 75 лет,
и наличие сопутствующей терапии ХСН (более 90% больных получали ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента – АПФ – или блокаторы рецепторов к ангиотензину II, антиагреганты и диуретики), по мнению ряда исследователей, не позволило в полной мере продемонстрировать
возможности статинов при ХСН [28].
В отличие от исследования CORONA в GISSI-HF были
включены пациенты как с ишемической, так и неишемической ХСН [32]. Отмечалось значительное снижение уровня
ХС ЛПНП и СРБ после 3 лет применения розувастатина.
актуальная тема
Однако розувастатин не улучшал клинические показатели,
Стандартная терапия АГ
несмотря на снижение уровня ЛПНП. Кроме того, не было
АГ (SCORE�5%),
+ розувастатин 5–10 мг/сут
обнаружено существенных различий в отношении первичных
дислипидемия,
и вторичных конечных точек.
несоответствие
Стандартная терапия АГ
критериям
Возможным объяснением неудачи может быть то, что
+ аторвастатин 10–20 мг/сут
исключения
у больных ХСН IIБ–III стадии уровень ХС может понижатьАторвастатин 10–20 мг/сут
ся, что является одним из признаков неблагоприятного про1 нед
Окончание
Скрининг
Рандомизация 2–5 нед
гноза. Кроме того, блокада синтеза коэнзима Q10 может споисследования
собствовать снижению сократимости миокарда [29].
В то же время в обоих исследованиях подтверждена выДизайн исследования СТРЕЛА
сокая безопасность лечения розувастатином даже у больных
с декомпенсацией ХСН, нарушениями функции печени и почек [30, 32].
ные больные – средний индекс массы тела (ИМТ) составил
По итогам 2 крупных проспективных клинических ис31±5 кг/м2. СД типа 2 был диагностирован у 10% больследований можно сделать вывод, что применение статинов
ных. Группы достоверно не различались по возрасту, полу
при ХСН любой этиологии не сопровождается улучшением
и сердечно-сосудистому риску (табл. 1).
прогноза. Однако в исследования включали только пациенПациентам проводили ЭКГ в 12 отведениях, измеряли
тов с ХСН с пониженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ. В поАД, определяли ИМТ, проводили эхокардиографическое исследнее время неуклонно растет внимание к так называемой
следование в М- и В-режимах. Определяли клинические и
ХСН с сохраненной ФВ (ХСН-СФВ); распространенность
биохимические показатели крови. Проводили оценку функэтого варианта в мире неуклонно растет и в среднем уже
ции эндотелия сосудов, а также контурный анализ пульсодостигает 54% [33]. У таких пациентов, как правило, сохравой волны (ПВ) с использованием прибора АнгиоСкан-01
няется нормальная ФВ ЛЖ, но у них могут различаться ме(Фитон), действие которого основано на фотоплетизмограханизмы компенсации сердечной деятельности, что диктует
фическом методе. Основные параметры ПВ:
необходимость внимания к периферическим механизмам
• индекс жесткости (stiffness index – SI), отражающий
патогенеза ХСН-СФВ и компенсации сердечной деятельстепень жесткости стенки крупных резистивных соности. Многими авторами установлено, что структурносудов. SI=5–8 м/с свидетельствует о сохраненной элафункциональные изменения сосудистой стенки также играстичности аорты;
ют важную роль и в патогенезе ХСН [34, 35], а ХСН-СФВ
• индекс отражения (reflection index – RI), характерисопровождается увеличением жесткости сосудистой стенки
зующий тонус мелких резистивных сосудов. RI<30%
[36, 37].
отражает нормальный тонус мелких мышечных артеЦелью сравнительного рандомизированного исследоварий;
ния СТРЕЛА (Влияние розуваСТатина на показатели микРо• индекс аугментации (augmentation index – AIx), отражациркуляции и функцию эндотЕлия сосудов у пациентов с АГ
ющий ту часть пульсового давления, которая соответвысокого риска и дисЛипидемией в сравнении с Аторвастаствует разнице между давлением прямой и отраженной
тином) явилось изучение показателей микроциркуляциии и
волны. Данный показатель также достоверно отражает
СПВ у пациентов с АГ высокого риска (SCORE�5%), дислистепень жесткости сосудов. Нормальным считается отпидемией и влияния на эти показатели розувастатина в сраврицательное значение индекса аугментации. AIx75% –
нении с аторвастатином (см. рисунок).
индекс аугментации, нормализованный для частоты
В исследование включали пациентов старше 35 лет с АГ
пульса 75 в минуту;
высокого риска (SCORE>5%), дислипидемией, без строгих
• центральное пульсовое АД (systolic pressure aortic – SPa),
показаний к терапии статинами.
или АД в аорте и крупных брахиоцефальных сосудах;
Участниками исследования были 82 пациента, 39 паци• увеличение амплитуды ПВ. В норме амплитуда после
ентов получали аторвастатин, остальные – розувастатин. Доокклюзии возрастает более чем в 2 раза от исходной, что
полнительно всем пациентам назначали базовую терапию АГ:
свидетельствует о сохраненной функции эндотелия.
Экватор – комбинированный препарат: блокатор кальциевых
При исследовании основных параметров ПВ до начала
каналов + ингибитор АПФ (амлодипин 2,5–5 мг + лизинотерапии были получены следующие результаты (табл. 2).
прил 5–10 мг) в комбинации
с диуретиками (гидрохлортиазид 12,5–25 мг, индапамид
Таблица 1
2,5–1,5 мг). В качестве дополХарактеристика групп пациентов, включенных в исследование
нительной терапии по показаПоказатель
Аторвастатин
Розувастатин
Обе группы
ниям назначали петлевые диуретики (фуросемид 20–80 мг,
Возраст, годы
61±10
52±10
55±10
торасемид 5–10 мг).
2
ИМТ, кг/м
30±5
32± 5
31±5
У больных преобладали
САД, мм рт. ст.
158±15
159±14
159±15
жалобы на усталость, слабость,
учащенное сердцебиение и гоДАД, мм рт. ст.
90±7
92±7
91±8
ловную боль, связанную с поУровень ХС ЛПНП, ммоль/л
4,34±0,13
4,31±0,13
4,29±0,13
вышением АД. Средний возраст
Уровень ОХС, ммоль/л
6,38±0,08
6,38±0,05
6,38±0,08
больных составил 55,0±10,0
года. Мужчин и женщин было
Примечание. САД – систолическое, ДАД – диастолическое АД, ОХС – общий холестерин.
поровну; преобладали туч-
9'2012
7
актуальная тема
ражены изменения в группе розувастатина. На фоне терапии
Результаты анализа ПВ до начала терапии
аторвастатином и розувастатином при оценке эндотелиальПоказатель
Аторвастатин
Розувастатин
Обе группы
ной функции выявлен прирост
SI, м/с
5,87±2, 05
5,01±0,56
5,59±1,87
амплитуды ПВ. Более выражен
этот показатель в группе розуRI, %
35,64±19,98
37,01±14,65
37,01±14,98
вастатина.
AIx, %
41,21±14,56
41,23±14,35
40,98±14,76
В заключение еще раз подAIx75, %
37,11±12,2
37,87±13,01
36,56±13,79
черкнем, что статины служат
своеобразной «визитной карSpa, мм рт. ст.
144,35±22,31
148,98±7,89
147,01±22,51
точкой» кардиологической теУвеличение амплитуды ПВ, раз
1,58±0,42
1,68±0,22
1,45±0,39
рапии, являясь неотъемлемым
компонентом в первичной
и вторичной профилактике
Таблица 3
коронарной болезни сердца
Изменение параметров пульсовой волны через 5 нед
атеросклеротического генеза,
а для ряда больных – обязаПоказатель
Аторвастатин
Розувастатин
p
тельным стандартом. Доказа�SI, м/с
-0,87
-0,89
0,003
но, что статины могут служить
средством профилактики ХСН
�RI, %
-7,89
-7,21
0,289
ишемической этиологии. При�AIx, %
-1,88
-1,92
0,079
менение розувастатина в до�Spa, мм рт. ст.
-21,21
-23,54
0,051
полнение к оптимальной терапии у больных с ишемической
Увеличение амплитуды ПВ, раз
1,82±0,62
1,95±0,81
0,411
этиологией ХСН позволяет
снижать число госпитализаций
(в том числе из-за обострения
Таблица 4
ХСН) и уменьшать вероятГиполипидемическая активность
ность острого ИМ и инсульта.
Показатель
Аторвастатин
Розувастатин
p
С учетом высокой и неуклонно
растущей распространенности
Уровень ХС ЛПНП, ммоль/л
2,18±0,18
1,96±0,13
<0,001
ХСН-СФВ увеличивается знаУровень ОХС, ммоль/л
3,85±0,08
3,62±0,13
<0,001
чение исследований по применению статинов у данной
группы пациентов. Жесткость сосудистой стенки, играющая
На фоне терапии аторвастатином и розувастатином отважную роль в патогенезе атеросклероза и ХСН, является
мечалось достоверное снижение индекса жесткости, но
независимым предвестником общей и сердечно-сосудистой
в группе розувастатина оно было более выраженным. Понисмерти. Доказано положительное влияние ингибиторов
зились индексы аугментации и отражения. На фоне антигиГМГ-Ко-А-редуктазы (статинов) на эластические свойства
пертензивной терапии понизилось центральное АД в аорте.
артерий у пациентов с дислипидемией.
При оценке эндотелиальной функции выявлен прирост амплитуды ПВ. Более выражен этот показатель в группе розуСписок литературы см. на сайте редакции www.rusvrach.ru
вастатина (табл. 3).
Помимо этого, на фоне терапии розувастатином отмечаPLEIOTROPIC EFFECTS OF STATINS. ACTION ON VASCULAR RIGIDITY
лись лучшие показатели липидного профиля по сравнению
Professor O. Drapkina, MD; L. Palatkina, E. Zyatenkova
с аторвастатином (табл. 4).
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Таким образом, на фоне терапии розувастатином или
аторвастатином отмечается улучшение эндотелиальной
The effect of statins (atorvastatin and rosuvastatin) on arterial elastic properties
функции у пациентов с АГ, дислипидемией и высоким риском
was studied in patients with hypertension and dyslipidemia. There was
развития сердечно-сосудистых катастроф. При применении
a significant rigidity index reduction that was more pronounced in the rosuvastatin
в дополнение к стандартной терапии АГ розувастатина или
group. Evaluation of endothelial function revealed an increment in the pulse wave
аторвастатина происходит снижение показателей жесткости
amplitude.
Key words: endothelial function, statins, vascular wall rigidity, fibrosis.
сосудистой стенки и центрального пульсового АД. Более выТаблица. 2
8
9'2012