Современный взгляд на антибактериальные препараты
advertisement
Современные подходы к рациональному применению антибактериальных препаратов в стационаре 1 Новые MRSA MRSA Нозокомиальные (HA-MRSA) Внебольничные (CA-MRSA) 2 Тенденции XXI века: Внебольничные MRSA • Штаммы генетически не связанные с госпитальными – – Относятся к IV SCCmec типу Часто чувствительны к антибактериальным препаратам (кроме бета-лактамов) + Клиндамицин + Фторхинолоны – Высокая вирулентность: продуцируют лейкоцидин Пантона-Валентайна • • • • • Тяжелые и рецидивирующие инфекции кожи и МТ Деструктивная пневмония Инфекционный эндокардит у наркоманов Широко распространены в США, (в РФ ?) Режимы лечения не отработаны – Линезолид уменьшает продукцию ЛПВ [Rubinstein E, CID 2008; 46:S378-85] 3 S. aureus бактериемия: локусы инфекции Первичный локус В/с катетеры Импланты Венозные тромбы Кожа и МТ - инфекции - раны - ожоги - пролежни - пирсинг - укусы Клапаны сердца Легкие В/в инъекции Бактериемия Вторичный локус Клапаны сердца Легкие Кости/суставы Позвоночник - эпидур. пр-во - м/позв. диски Селезенка Почки Печень Кожа и МТ ЦНС 4 Частота осложнений S.aureus бактериемии 724 пациента • Рецидив • Осложнения Эндокардит Септический артрит Глубокие абсцессы Остеомиелит позв-ка Эпидуральный абсцесс Септич. тромбофлебит Абсцесс ягодицы1,7% Менингит 9,7% 35,4% 12% 7,5% 5,7% 3,0% 2,5% 2,3% 505 пациентов • Рецидив 8,3% – 79% тот же штамм – Медиана 36 дней (10-190) • Эндокардит 13% – 31% MRSA 1,7% Fowler V, Arch Intern Med 2003;163:2066 Chang F-Y, Medicine 2003;82:333 5 Предикторы осложненной стафилококковой бактериемии Факторы риска Относительный риск Внебольничная бактериемия 3.08 Кожная сыпь 1.80 (+) Гемокультура через 48-96 ч после начала АБТ 4.94 Лихорадка > 72 часов 2.00 Fowler V, e.a. Arch Intern Med 2003;163:2066-72 6 Тактика ведения больных со S.aureus бактериемией Положительная гемокультура S.aureus (однократно!) Немедленная АБТ мин. 10-14 дн. Повторные исследования гемокультуры Обследование для уточнения первичного локуса и метастатических очагов Cosgrove S & Fowler V. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl 5):386-93 7 5 условий 10-14-дневной терапии S.aureus бактериемии В/в катетер или другой источник инфекции удален ИЭ исключен по данным чрезпищеводной ЭХО-КГ Отсутствуют импланты 1. 2. 3. • • • 4. 5. Протезированный клапан Кардиостимулятор А-В фистула Нормализация температуры и (-) гемокультура в течение 72 часов после удаления источника Нет признаков метастатических очагов в других органах/тканях В остальных случаях лечение по программе ИЭ – 21-28 дней 8 Энтеробактерии: новые проблемы Klebsiella pneumoniae, E.coli Устойчивость к карбапенемам Карбапенемазы класса А KPC (чувствительность к ингибиторам БЛ) (Тигециклин) Карбапенемазы класса В (металло-бета-лактамазы) NDM (Тигециклин) (Колистин) 9 New “Superbug” – новая проблема? • 180 случаев инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими NDM-1 (Индия, Пакистан, Англия) – New Delhi металло-бета-лактамаза – Преимущественно Klebsiella pneumonia и E.coli – Плазмидная локализация гена blaNDM-1 • Устойчивость in vitro ко всем антибиотикам, включая карбапенемы • Промежуточная чувствительность к тигециклину • Ни один из изучаемых на I-III фазах КИ антибиотиков не проявляет активность против NDM-1 Lancet Infectious Diseases, 11 Aug 2010 ESCMID Press Statement, www.escmid.org 10 Карбапенемазы энтеробактерий Тип карбапенемаз Группа А сериновые Группа В металло – БЛ Представители KPC, IMI NDM, VIM Повышение МПК карбапенемов ↔ или ↑ Чувств-ть к ингибиторам ДА НЕТ Ингибирование ЭДТА НЕТ ДА Активность тигециклина ++ +/- ↑↑ 11 Возможности терапии продуцентов карбапенемаз • Высокая частота ассоциированной устойчивости – возможности фторхинолонов и аминогликозидов ограничены • Карбапенемы – При невысоком уровне устойчивости (МПК до 32.0 мкг/мл) – меропенем 6 г/сут, 3-часовая инфузия – Значения МПК карбапенемов часто находятся в пределах критериев чувствительности – клиническое значение не ясно • Роль азтреонама окончательно не оценена • Комбинации – клинически не оценены – Класс А: Меропенем + сульбактам; тигециклин Металло-энзимы: колистин + тигециклин (+ риф?) тигециклин + бета-лактам 12 Что делать в случае панрезистентных Acinetobacter baumanii • Высокая частота ассоциированной устойчивости – возможности фторхинолонов и аминогликозидов ограничены – Среди АГ наиболее активен нетилмицин – Среди ФХ наиболее активен моксифлоксацин • Уровень устойчивости к карбапенемам м.б. невысокий (МПК 8-32 мкг/мл) – максимальные дозы + ингибитор БЛ – Меропенем 6 г/сут + сульперазон 8 г/сут • Колистин – в комбинации при НП • Тигециклин – эффективность документирована в монотерапии, но возможны комбинации с сульбактамом и/или нетилмицином 13 Инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa • Тенденции распространения резистентных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ РФ – Высокая устойчивость к ципрофлоксацину и амикацину – Устойчивость к цефепиму > цефтазидиму – Устойчивость к меропенему ≤ имипенему – Практически нет устойчивости к колистину – Небольшая устойчивость к пиперациллин/тазобактаму – Меньше чем к другим антибиотикам 14 Инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa • Нет «идеального» антибиотика • Сложности планирования терапии при отсутствии данных локального мониторинга устойчивости • При сохранения чувствительности лечения целесообразно начинать с антипсевдомонадного цефалоспорина или ПИП/ТАЗО • Оправданы максимальные дозы • В случае панрезистентных штаммов целесообразно определение МПК 15 Знание антибиотикорезистентности – основа адекватной эмпирической терапии R микробы Наиболее надежны Альтернатива MRSA Klebsiella, E.coli Линезолид, Даптомицин Карбапенемы Ванкомицин ЦЕФ/СБ ПИП/ТАЗО Тигециклин Acinetobacter ЦЕФ/СБ Тигециклин Карбапенемы Колистин P.аeruginosa ? АП бета-лактамы Колистин ФХ, АГ 16 Stenotrophomonas maltophilia до 1983 г. - Pseudomonas maltophilia 1983-96 гг. - Xanthomonas maltophilia • Маловирулентный микроорганизм – оппортунистический патоген • Выделяется из окружающей среды (почва, растения, вода, сырое молоко) • Контаминирует в стационаре лечебное и диагностическое оборудование, воду, катетеры, растворы дезинфектантов • Колонизует ВДП интубированных пациентов Stenotrophomonas maltophilia: новый возбудитель в ОРИТ? • Клиническое значение при Нпивл [раны; инфекции МВП] • Описаны вспышки в ОРИТ • Возможно выделение из гемокультуры [Khardori N, Rev Infect Dis 1990;12:997] • Сложности лечения – Природная нечувствительность к большинству антибиотиков • Режимы эмпирической АБТ в большинстве случаев не эффективны → позднее начало адекватной терапии – Плохая корреляция данных чувствительности in vitro и результатов лечения (Ко-трим, ТИК/КК) [Vartivarian SE, Arch Intern Med 1996;156:433-5] [Hohl P, Diagn Microbiol Infect Dis 1991;14:447-50] % нечувствительных штаммов (R+I) S.maltophilia, выделенных в ОРИТ 2004-2009 гг. Количество штаммов1 = 225 Тигециклин 0 Ко-тримоксазол 5 Моксифлоксацин 22,7 Ципрофлоксацин 32,7 Амикацин 49,3 ПИП/ТАЗО 56,3 ТИК/КК 75 Гентамицин 82 0 20 Кровь – 25; респираторные – 154; другие - 46 40 60 80 С.В.Яковлев, 2009 100 От чего зависит эффективность антибиотиков? Антибиотик Микроб Киллинг in vitro 1) Природная активность 2) Резистентность 3) Толерантность Киллинг in vivo 1) Проникновение в очаг 2) Способность киллинга в очаге 3) Скорость киллинга 4) Способность микробов выживать в присутствии А 5) Способность формировать R Микроб Человек Реакция воспаления Факторы местной и общей защиты Специфический и неспецифический иммунитет 20 Взаимодействие «микроб – антибиотик» • Природная активность – Бензилпенициллин характеризуется самой высокой природной активностью против стафилококков (МПК50) – Постоянная и стабильная величина для диких штаммов • Приобретенная устойчивость – Около 95% стафилококков продуцируют бета-лактамазы класса А и устойчивы к бензилпенициллину – Возникает у части штаммов – Переменная величина – Динамику распространения можно проследить по увеличению показателей МПК и МПК90 21 Алгоритм принятия решения при назначении антибактериальной терапии Определение показаний для назначения антибиотика Адекватная микробиологическая диагностика 22 Определение показаний для назначения антибиотика • Аксиомы АБТ: «показанием для назначения антибиотика является документированная или предполагаемая бактериальная инфекция» – Или высокий риск ее возникновения (профилактика) • При доказанной эффективности АБ профилактики • Клинико-лабораторные признаки инфекции: – ССВР – Общие и местные симптомы инфекции – Биохимические маркеры (СРБ, прокальцитонин) – Органная дисфункция при сепсисе 23 Возможности антибиотикопрофилактики НИ Доказано • Периоперационная профилактика – Снижение риска п/о раневых инфекций • Профилактика осложнений деструктивного панкреатита – Снижение летальности • СДК – Снижение риска НП и сепсиса – Риск селекции резистентных микроорганизмов Не доказано • Профилактика НПивл • Профилактика абдоминальных инфекций • Профилактика сепсиса при ожоговой травме • При бессимптомной бактериурии • Антифунгальная профилактика при отсутствии нейтропенеии • Не рекомендуется рутинно 24 НИ, с 2006 года не оплачиваемые страховыми компаниями США • Инфекции мочевыводящих путей • Ангиогенные инфекции • Пролежни • Инфекции области хирургического вмешательства (инфекции послеоперационных ран) Department of health & human services 25 Адекватная микробиологическая диагностика • Взятие материала для бактериологического исследования – До начала АБТ – Из локуса, максимально приближенного к предполагаемому очагу инфекции – Адекватный метод забора материала – Соблюдение условий, препятствующих контаминации образца сапрофитной флорой – Гемокультура: минимум 2 пробы с интервалом 0,5-1 ч – Обеспечение немедленной доставки материала в лабораторию или использование транспортных сред 26 Адекватная микробиологическая диагностика • Окраска материала по Граму – 30-60 мин – Грам(+) кокки (скопления) – S.aureus [оксациллин, цефазолин, ванкомицин, линезолид] – Грам(+) кокки (цепочки) – Streptococci [ампициллин, цефотаксим] – Грам(-) палочки – E.coli и др. [ципрофлоксацин, цефтриаксон, НИ: карбапенем, ПИП/ТАЗО, ЦЕФ/СБ] • Культуральный метод (выделение, идентификация, чувствительность) – 48-72 ч • Клиническая интерпретация результата 27 Что определяет выбор режима эмпирической антибактериальной терапии? • Условие возникновения инфекции – Внебольничная или госпитальная • Локализация инфекции – Превалирующие возбудители • Факторы риска резистентных возбудителей – Локальные данные мониторинга устойчивости • Тяжесть пациента – Эскалация или де-эскалация • Фармакокинетика (проникновение в очаг инфекции)28 Логика принятия решения при неэффективности эмпирической терапии • Ре-оценка обоснованности АБТ – Оценка «инфекционности» ССВР (SIRS) • Оценка первичного и вторичного очагов инфекции (возможность санации?) • Повторный анализ адекватности применяемого режима АБТ – Дозы – ФК (локализация очага), тяжелый сепсис • Объективная потребность в смене АБТ – Эмпирически – Целенаправленно • Максимальная бактерицидность • Критический анализ антибиотикограммы 29 Более редкие возбудители, не подавляемые традиционными режимами терапии Инфекции Микробы Антибиотики Уроинфекции Энтерококки R: Цефалоспорины I: ФХ, АГ Пневмония – внеб. НП вне ОРИТ НП в ОРИТ Легионелла БЛРС НФГОБ MRSA Энтерококки Грибы MRSA, VISA S.aureus Бета-лактамы ЦС, ФХ, АГ Потенц. ко всем Бета-лактамы, ФХ Цефалоспорины Абдоминальные Ангиогенные ИЭ Пенициллин 30 Наиболее значимые «проблемы» в спектре антибиотиков • Бета-лактамы MRSA • Цеф III БЛРС, энтерококки, S.aureus • Цеф/СБ, цефтазидим Грам(+) • Цеф I-II все Грам(-) • Карбапенемы энтерококки, S.maltophilia • Ципрофлоксацин S.aureus, стрептококки, Ацинетобактер • Моксифлоксацин P.aeruginosa • Тигециклин P.aeruginosa 31 Что определяет выбор режима целенаправленной антибактериальной терапии? • Оценка клинической значимости выделенного микроорганизма • Критический анализ антибиотикограммы (интерпретационный учет) • Природная активность антибиотика • Знание механизмов устойчивости 32 Интерпретация результатов – оценка значимости условно-патогенных микроорганизмов • Микроорганизм – истинный возбудитель инфекции – При выделении из первично стерильного локуса • Кровь, брюшная полость – При выделении из необычного для микроба локуса в большом количестве (> 104 – 105 КОЕ/мл) • Микроорганизм – компонент нормальной микрофлоры локуса, из которого был получен материал • Микроорганизм, колонизующий локус, из которого был 33 получен материал Интерпретация результата • Источник выделения: брюшная полость • Выделенные микроорганизмы: – Staphylococcus saprophyticus 108 – Enterococcus faecalis 104 – Proteus mirabilis 106 – Pseudomonas aeruginosa 103 34 Критический анализ антибиотикограммы 35 Критерии чувствительности Enterobacteriaceae к бета-лактамам CLSI-2009 CLSI-2010 EUCAST ≤S/R≥ ≤S/R≥ ≤S/R> Меропенем 4/16 4/16 2/8 Дорипенем нет нет 1/4 Имипенем 4/16 4/16 2/8 Цефепим 8/32 8/32 1/8 Цефтазидим 8/32 4/16 1/8 Цефотаксим 8/64 1/4 1/2 Цефтриаксон 8/64 1/4 1/2 Цефоперазон 16/64 16/64 нет Цеф/сульбактам нет нет нет 36 ванкомицина, % 60 52,4 50 40 29 30 20 8 10 0 0,5 1 2 МПК ванкомицина, мкг/мл Moise-Broder P. e.a. Clin Infect Dis 2004;38;1700-1705 Эффект Эффект ванкомицина, % С увеличением МПК MRSA (в диапазоне чувствительности) возрастает частота неуспеха лечения ванкомицином 60 56 50 40 30 20 10 10 0 <=0,5 1,0-2,0 МПК ванкомицина, мкг/мл Sakoulas G, e.a. J Clin Microb 2004;42(6):2398-2402 Пограничная концентрация для ванкомицина 2 мг/л (CLSI) 37 Стандарты оценки чувствительности и интерпретации результатов CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing 38 Регламентация оценки антибиотикочувствительности Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование Российской Федерации 4.2. МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам Методические указания МУК 4.2. 1890 – 04 2. Утверждены и введены в действие Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации– Первым заместителем Министра здравоохранения Российской Федерации Г.Г. Онищенко 4 марта 2004 г. 3. Введены взамен «Методических указаний по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков», утв. Заместителем Главного государственного санитарного врача СССР В.Е. Ковшило 10 марта 1983г. №2675-83. 39 Категории чувствительности микроорганизмов, интересующие клиницистов Чувствительный • лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика вероятно будет эффективным Промежуточный • лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика может быть эффективным при использовании повышенных доз и при локализации очага инфекции в том участке, где возможно формирование повышенных концентраций антибиотика Устойчивый • лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика вероятно будет неэффективным 40 Маловероятные фенотипы чувствительности S.aureus Окса Б-Л АГ E.faecalis R S S Гентамицин R Амикацин S Амп Ими АМО/КК R S S (Проверить) E.faecium Амп Ими S S 41 41 Маловероятные фенотипы чувствительности Грам(-) - E.coli Грам(+) – S.pneumoniae Ципрофлоксацин Левофлоксацин R S Эритромицин Азитромицин R S Гентамицин Амикацин S R Амоксициллин Амоксициллин/КК R S Имипенем Цефепим R S Грам(+) – S.pyogenes Бета-лактам Цефазолин Цефотаксим R S R 42 Маловероятные фенотипы чувствительности Acinetobacter Цефоп/СБ Ампиц/СБ R S 43 Антибиотикограмма – рекомендации для клиницистов Оптимальный набор антибиотиков Staphylococcus aureus Чувств.к оксациллину MRSA Оксациллин Цефазолин Гентамицин Левофлоксацин Моксифлоксацин Линко/Клиндамицин Оксациллин - R Бета-лактамы - R АГ - R Ванкомицин (E-test) Линезолид Ко-тримоксазол Рифампицин Левофлоксацин/Ципро Даптомицин (E-test) Тигециклин Оптимальный набор антибиотиков E.faecalis Энтерококки E.faecium Ампициллин Имипенем Гентамицин Ванкомицин Линезолид Левофлоксацин/Мокси Ванкомицин Линезолид Тигециклин Тетрациклин Оптимальный набор антибиотиков Enterobacteriaceae Ампициллин Амоксициллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам Цефотаксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефтазидим + клавуланат Цефепим Цефоперазон/сульбактам Имипенем/Меропенем Эртапенем Гентамицин Амикацин Ципрофлоксацин Тигециклин Оптимальный набор антибиотиков Pseudomonas aeruginosa Пиперациллин/тазобактам Цефтазидим Цефепим Цеф/СБ Имипенем Меропенем Дорипенем Амикацин Ципрофлоксацин Левофлоксацин Полимиксин + Детекция МБЛ (ЕДТА) Acinetobacter Амп/СБ Цеф/СБ Имипенем Меропенем Амикацин Ципрофлоксацин Моксифлоксацин Тигециклин Рифампицин Полимиксин Оптимальный набор антибиотиков Stenotrophomonas maltophilia Ко-тримоксазол Тигециклин Моксифлоксацин Ципрофлоксацин Амикацин
