лекция №1 для очников

Лекция № 2-3
ЭТИКА
ДОКЛИНИЧЕСКИХ И КЛИНИЧЕСКИХ
ИССЛЕДОВАНИЙ ЛП
ЭТИКА ДОКЛИНИЧЕСКИХ
ИССЛЕДОВАНИЙ ЛП
Процесс разработки ЛП


дорогой
1,2-1.5 млрд. долларов США на каждый
выпущенный на рынок ЛП
длительный
10—15 лет после открытия соединения и
выхода на рынок
Схема жизненного цикла ЛС
Перспективные соединения
Доклинические исследования
Стандартизация
Разрешение на клинические испытания
Клинические
испытания
Разрешение к медицинскому применению
Регистрация
Производство
Основания для регистрации ЛС
Эффективность
Безопасность
Качество
ВЫЯВЛЕНИЕ ПЕРСПЕКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
ВРЕМЯ (ГОДЫ)
Методы
2-10
Химический синтез
Клеточный скрининг
Генная инженерия
Доля новых соединений, 1,25% -2,5%
проходящих этот этап
(примерно 250 из 5000-10000
соединений-кандидатов)
Доклинические исследования
ВРЕМЯ (ГОДЫ)
1-2
Методы
Лабораторные тесты и тесты на
животных
Цели
Оценка безопасности,
биологической активности,
изучение механизма действия,
фармакокинетики, токсичности,
мутагенности и онкогенности
исследуемого вещества
Доля новых соединений,
проходящих этот этап
2%
(5 из 250 кандидатов)
Эффективность и безопасность ЛС оценивается на
1. Дорегистрационном этапе
доклинические и клинические (разные фазы) исследования
2.
2. Пострегистрационном этапе
клинические (разные виды) исследования
1.
2.
Доклинические исследования ЛС (ДКИ) - это
получение научными методами оценок и
доказательств эффективности и безопасности ЛС
на основе химических, физических,
биологических, микробиологических,
фармакологических, токсикологических
экспериментов.
ДКИ ЛС проводятся в соответствии с:
ФЗ «Об обращении лекарственных средств»;
ГОСТ 31891-2012 Принципы надлежащей
лабораторной практики (GLP).
Хельсинкская декларация
Всемирной медицинской ассоциации (2000)
при проведении медико-биологических исследований с
использованием лабораторных животных должны строго
соблюдаться правовые и этические нормы;
1) эксперимент должен быть спланирован на основе
углубленного изучения проблемы по данным литературы;
2) эксперимент должен быть тщательно обоснован и
направлен на получение результатов, не достижимых
другими методами;
3) при проведении экспериментов на животных должны
быть приняты меры, позволяющие избежать излишних
физических страданий или повреждений;
…




В правилах содержания
экспериментальных животных
определяются:
площадь помещений для раздельного
содержания видов животных;
условия содержания помещений (уборка
и удаление отходов);
условия окружающей среды;
правила обезболивания и эвтаназии при
проведении эксперимента.
Для решения этических проблем при
использовании животных
используется концепция «трех R»
Рассела-Берча:



уменьшение(R - Reduction)
повышение качества (R - Refinement)
замена(R - Replacement)
1
2
3
R максимально возможное уменьшение числа
1
животных, используемых в эксперименте
R улучшение экспериментальных методик для
снижения (исключения) отрицательных
(болевых, стрессирующих и др.) влияний на
животное
R устранение животных из экспериментальной
или учебной работы, замена животных на
альтернативные биологические модели (АБМ)
2
3
АБМ культуральные модели (органы, ткани,
клетки вне организма, «in vitro»), а также бактерии,
оплодотворенные куриные яйцеклетки, эмбрионы
лягушек, инфузории и пр.
Соглашение ЕС по защите позвоночных
животных (1986)
запрещает проведение эксперимента,
если есть
альтернативные научные методы
Альтернативные методы



улучшенная система хранения и использования
информации, обмен информацией об
экспериментах, уже проведенных над
животными, во избежание повторения таких
процедур;
использование физических и химических
приемов и прогнозов, основанных на
физических и химических свойствах молекул;
использование математических и
компьютерных моделей биохимических,
физиологических, фармакологических,
токсикологических и поведенческих систем и
процессов;




использование in vitro – методов,
выращивания тканей( в т.ч. человеческих
тканей);
использование низших организмов с
ограниченной чувствительностью;
использование позвоночных животных на
ранних этапах их развития;
эксперименты с участием людейдобровольцев.
Т.о. учреждения могут проводить работу на животных при
соблюдении следующих условий:
наличия вивария (экспериментально-биологической
клиники), оборудованного в соответствии с санитарными
требованиями
наличия экспериментальной операционной (лаборатории)
с соответствующим оборудованием;
наличия штата сотрудников, обеспечивающих уход за
животными.
Условия содержания животного в виварии (клинике)
должны обеспечивать для него нормальный биологический
фон и полностью соответствовать требованиям СНИП.
Все процедуры на животном, которые могут вызвать у него
боль или иного рода мучительное состояние, проводятся
при достаточном обезболивании (под местной анестезией
или под наркозом), кроме случаев, оговоренных в
Приложении 3 к приказу N 755 от 10.08.77 МЗ СССР.
Запрещается использование животного для болезненных
процедур более чем один раз, кроме животных,
используемых для контрольных экспериментов в
хронической серии.
При проведении экспериментов и других процедур в
условиях повышенного риска для жизни животных или при
выполнении работ на животных малоопытными лицами
(например, студентами) строго обязательно присутствие
лица, ответственного за исполнение процедуры,
контролирующего адекватность обезболивания и
состояние животного.
В послеоперационном периоде животное должно получать
квалифицированный уход и адекватное обезболивание.
По завершении учебных или научных манипуляций на
животном, приводящих к нарушению его физиологических
функций и жизнеспособности, животное должно быть
своевременно умерщвлено с соблюдением всех
требований гуманности.
Гуманное умерщвление животного, производится
ответственным лицом или под его непосредственным
наблюдением.
Оптимальным и универсальным методом умерщвления
животных является передозировка наркоза - введение
анестетика в летальной дозе (дозировка для наркоза x 3).
ПЕРСПЕКТИВЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЖИВОТНЫХ В
ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
1.
2.
3.
отношение к животным как морально значимым
существам
защита животных на законодательном уровне
использование концепции «трех R» Рассела Берча
Этические аспекты
КЛИНИЧЕСКИх
ИССЛЕДОВАНИй ЛП
Клиническое исследование



любое систематическое исследование ЛП,
субъектом которого является человек (пациенты
или здоровые добровольцы) в целях :
обнаружения или обоснования его воздействия на
организм
выявления любой побочной реакции
выявления эффективности и безопасности ЛП



Клиническое исследование лекарственного препарата
(КИ ЛП)
изучение диагностических, лечебных, профилактических,
фармакологических свойств ЛП в процессе его применения
у человека, животного, в т.ч. процессов всасывания,
распределения, изменения и выведения,
путем применения научных методов оценок
в целях получения доказательств безопасности, качества и
эффективности лекарственного препарата, данных о
нежелательных реакциях организма человека, животного
на применение лекарственного препарата и об эффекте его
взаимодействия с другими лекарственными препаратами и
(или) пищевыми продуктами, кормами.
Законодательное регулирование проведения
клинических исследований в РФ
1.
2.
ФЗ «Об обращении лекарственных средств»
ГОСТ Р 52379-2005
Стандарт GCP -Good Clinical Practice,
надлежащая клиническая практика.
Статья 17. Этическая экспертиза
ФЗ «Об обращении ЛС»
Этическая экспертиза проводится в целях выдачи
заключения об этической обоснованности возможности
проведения клинического исследования лекарственного
препарата для медицинского применения советом по этике
Состав Совета по этике формируется из
представителей медицинских, научных организаций,
образовательных учреждений высшего профессионального
образования, а также представителей общественных
организаций, религиозных организаций и средств массовой
информации
Число представителей медицинских организаций не
может превышать половину от общего числа экспертов
Совета по этике.
Цели советов по этике




независимая экспертиза документов исследования
независимая и объективная оценка безопасности и
соблюдения прав человека по отношению к
испытуемым
оценка соответствия программы проведения
исследования, квалификации исследователей и
технического оснащения
мониторинг соблюдения международных и
национальных этических норм при проведении
исследований в практическом здравоохранении


Во Франции исследователь, начавший
клиническое испытание без одобрения КЭ,
может быть приговорен к тюремному
заключению на срок от 2 до 12 мес. и
значительному штрафу.
В Германии, если врач-исследователь провёл
исследование без одобрения КЭ, то на
следующий год его не включают в
корпоративный договор страхования
профессиональной ответственности
Фазы клинических исследований
Фаза
Количество
I
20-80
Основные задачи



II
100-800



III
10004000


IV
пострегист
рационная


десятки
тысяч

первый опыт применения нового активного
вещества у человека,
оценка токсичности и безопасности,
определение параметров фармакокинетики
установление эффективности,
определение оптимальных режимов дозирования,
оценка безопасности
подтверждение данных об эффективности и
безопасности,
сравнительные исследования со стандартными
препаратами
дальнейшее изучение эффективности для
оптимизации применения ЛП,
долгосрочные исследования безопасности,
оценка редких нежелательных лекарственных
реакций
Этические проблемы КИ
1. идентификация рисков и оценка пользы
2. процесс получения информированного
согласия
3. подбор испытуемых
4. стимулирование к участию в исследованиях.
1. Идентификация рисков

Физический ущерб (побочные воздействия от
проведения медицинских процедур или применения ЛС)

Психологический ущерб (приступы депрессии,
галлюцинации, связанные с приемом лекарств, стресс, чувство
вины, изменение самооценки)

Нарушение конфиденциальности
(использование больничных, школьных или трудовых
записей, касающихся конкретного человека).

Социальные травмы и экономические
траты
Пример ( физический ущерб)
Риск смерти при катетеризации
подключичной вены может быть
статистически малым и по этой причине
показаться неважным для исследователя,
однако для людей, приглашённых к участию в
процедуре ради общественной пользы, этот
риск может показаться большим.
Социальные травмы и экономические
траты
На настоящую или будущую работу,
возможность получения образования, участие в
политической кампании или положение в
обществе может повлиять:
Информация о злоупотреблениях алкоголем
или наркотиками, психических заболеваниях,
сексуальном поведении.
Факт, что индивид участвовал в испытаниях
ЛС, связанных с ВИЧ, госпитализировался для
лечения психического заболевания и др.
Пример (психологические риски)
Исследователи, работающие над созданием
пресимптоматических тестов болезни
Хантингтона, проявляющейся к 45 годам,
столкнулись с тем, что эмоциональное
потрясение, которое у испытуемых
вызывают результаты исследования, может
привести некоторых из них к попытке
суицида. Поэтому испытуемых теперь перед
исследованием проверяют на эмоциональную
устойчивость.
Пример (социальные траты)
Работодатель, знающий, что его
сотрудница к 45 годам может с 80%
вероятностью заболеть болезнью
Хантингтона , может отказаться
продвигать её по службе, считая, что
лучше потратить деньги на повышение
квалификации другого сотрудника,
здоровью которого ничто не угрожает.
Пример (психологические риски)
Экспериментатор сообщил студентам –медикам,
что по результатам заполненного вопросника они
не подходят для профессии врача, хотя на самом
деле это было не так. Ожидалось, что студенты,
которым дали такие оценки, плохо выполнят свою
курсовую работу, поскольку негативные оценки
снизят их уровень самооценки. Многие
студенты были расстроены подобными
«результатами» опроса и стали подумывать о
том, чтобы отказаться от профессии врача.
Пример (психологические риски)
В военном лагере необученных солдат
дезориентировали, помещали в
изолированную ситуацию, давали им ложные
инструкции и затем заставляли их поверить
в то, что из-за их действий
артиллерия стала стрелять по своим
позициям, что привело к большим потерям.
Участники испытания начинали нервничать,
переживать. И сколько их потом ни пытались
переубедить в том, что они ничего
предосудительного не совершали, сделать
это не удавалось.
1.
1.
2.
3.
4.
оценка пользы
Минимизация рисков КЭ отвечают за
минимизацию всех рисков (насколько это
возможно)
Оценка ожидаемой пользы для испытуемых и
для общества (лечение, диагностика или осмотр
для выявления заболевания)
Определение разумности рисков по
сравнению с ожидаемой пользой
Периодическая экспертиза и мониторинг
данных
2. Процесс получения информированного
согласия
Информированное согласие
осознанное добровольное согласие больного на
определенное лечение.
Информированное согласие документируется с помощью
письменно подписанной и датированной формы Информированного
Согласия.
Информационный листок пациента
документ, в котором содержатся в доступной форме сведения,
касающиеся
проводимого
клинического
исследования
лекарственного препарата, и в письменной форме добровольное
согласие пациента на участие в клиническом исследовании
лекарственного препарата после ознакомления с особенностями
клинического исследования, имеющими значение для выражения
такого согласия.
Пациент должен получить информацию
о:
1.
содержании КИ ЛП
2.
возможных последствиях КИ
3.
свойствах ЛП
4.
ожидаемой эффективности ЛП
5.
степени риска
Этические аспекты получения
информированного согласия
1) ответственность КЭ - информировать при
получении согласия и только, здоровые
добровольцы свободны в своём решении и КЭ
должны воздержаться от навязывания
потенциальным испытуемым своей точки зрения.
2) ответственность КЭ - защищать потенциальных
испытуемых от таких форм привлечения, которые
могут повлиять на их решение (финансовые
возможности, бесплатная медицинская помощь)
Плацебо, рандомизация и двойные
слепые КИ
Плацебо (от лат. «placere - нравиться, доставлять
удовольствие») - фармацевтический продукт, не
содержащий активного начала, полностью
имитирующий исследуемый препарат по форме,
цвету, вкусу, запаху, методике назначения.
Плацебо-эффект – изменения в состоянии
организма, вызванные фактом приёма ЛС, вне
зависимости от действующего начала ( до 40%
пациентов, принимающих плацебо, субъективно
отмечают улучшение).
1.
2.
3.
4.
Эталонный метод дизайна клинических исследований
рандомизированное контролируемое двойное или
тройное слепое исследование
Рандомизированное - пациенты распределяются по
группам лечения случайным образом и имеют
одинаковый шанс получить исследуемый или
контрольный препарат (препарат сравнения или
плацебо)
Контролируемое - исследуемый препарат,
эффективность и безопасность которого до конца не
изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и
безопасность которого хорошо известны (препарат
сравнения).
Двойное слепое - ни врач, ни больной не знают какой
исследуемый препарат назначен больному.
Тройное слепое - ни врач, ни больной, ни
специалисты, занимающиеся статистической обработкой
и анализом результатов исследования, не знают какой
препарат назначен больному.
Причины включения в КИ группы,
получающей плацебо
1.
2.
3.
4.
Психологические аспекты
Правильная оценка частоты возникновения
нежелательных побочных реакций
Возможность сделать правильные выводы
об эффективности и безопасности ЛС
Маскированные исследования
Допускается проведение КИ ЛП для
лечения психических заболеваний
с участием в качестве пациентов лиц с
психическими заболеваниями, признанных
недееспособными, в этом случае КИ
проводится при наличии согласия в письменной
форме законных представителей указанных
лиц.
3. Подбор испытуемых






должен осуществляться по причине, связанной с
изучаемой проблемой, а не в связи с лёгкой доступностью,
зависимым положением и возможностью манипулировать
студенты-психологи легко доступны для исследований по
психологии,
студенты-медики - для медицинских исследований;
сотрудники кафедр клинической фармакологии – для
исследований биоэквивалентности;
заключённые, пациенты учреждений для умственно
отсталых, военнослужащие легко доступны для самых
различных исследований;
сотрудники фарм. компаний-производителей - для
фармакологических исследованиях
Запрещается проведение КИ ЛП на
1) детей-сиротах и детях, оставшихся без попечения родителей;
2) женщинах в период беременности, в период грудного вскармливания,
за исключением случаев, если проводится КИ ЛП, предназначенного
для указанных женщин,
3) военнослужащих, за исключением случаев проведения КИ ЛП,
специально разработанного для применения в условиях военных
действий, чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения
заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия
неблагоприятных химических, биологических, радиационных
факторов (за исключением военнослужащих, проходящих военную
службу по призыву),
4) сотрудниках правоохранительных органов,
5) лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также
лицах, находящихся под стражей в следственных изоляторах.
4. Стимулирование к участию в КИ





деньги - почасовая или фиксированная оплата в
зависимости от продолжительности
исследования и необходимости госпитализации,
доплата за дополнительные неудобства
(соблюдение диеты)
бесплатное медицинское обслуживание
дорогие лекарства
дополнительный отпуск
академические поощрения (в форме оценки или
рекомендательного письма)
Правовая основа проведения КИ ЛС:


решение Росздравнадзора о
проведении КИ данного ЛС;
договор о проведении КИ ЛС.
Информированное согласие
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
цели КИ
виды лечения (включая плацебо)
вероятность случайного распределения пациентов между видами
лечения;
описание процедур исследования
обязанности пациентов
риск, возможные неудобства
ожидаемая польза
альтернативные методы лечения
компенсации за ущерб здоровью
условия оплаты (если предусмотрено)
возможные расходы субъекта в ходе исследования
положение о добровольности участия в исследовании
возможность отказа от участия в исследовании в любое время
конфиденциальность информации
возможность проведения проверок
имена и телефоны контактных лиц;
ожидаемая продолжительность участия в исследовании;
приблизительное (планируемое) количество участников исследования


Руководитель клинического
исследования обязан остановить
проведение клинического
исследования в случае:
возникновения угрозы здоровью
или жизни пациента вследствие
проведения исследования,
по желанию пациента или его
законного представителя.




В
процессе
КИ
исследователь
информирует ЭК , если:
меняется
или
дополняется
протокол
клинических исследований
меняется или дополняется
информация
для субъектов клинических исследований
возникают тяжелые и(или) неожиданные
побочные эффекты или явления
появляются новые данные о возможном
влиянии исследуемого ЛП на человека
Этика
клинических исследований
с участием детей
Особенности исследований, специфичных для
детского возраста



Меньший размер популяции
Трудности в определении критериев для отбора
пациентов из-за гетерогенности проявлений
детских болезней
Трудности в определении объективных конечных
показателей, так называемых«твёрдых конечных
точек» (наиболее объективным клиническим исходом является смерть.
Но, к счастью, для большинства детских болезней такой исход встречается
редко, поэтому необходим очень большой размер выборки).



Многие заболевания детского возраста не имеют
близких аналогов у взрослых
Воздействие различных вмешательств может быть
совсем не похоже на то, что наблюдается у взрослых
Дети могут плохо переносить некоторые ЛС, т.к.
они неприятны на вкус или их трудно проглотить или
способ применения слишком сложный
Обычно КИ ЛП проводятся в
несколько этапов



исследования на взрослых
исследования на детях старшего
возраста
исследования на детях младшего
возраста.



Клинические исследования на детях инициируют
лишь в тех случаях, когда необходимые данные
невозможно получить у пациентов других
возрастных групп.
Запрещается убеждать родителей и ребенка в том,
чтобы они приняли участие в исследовании с
помощью финансовых или иных материальных
стимулов.
Не следует привлекать к клиническим
исследованиям детей, содержащихся в домах для
сирот, исправительных учреждениях, детей из
социально неблагополучных семей (родителиалкоголики, наркоманы, неоднократно судимые).


Для каждого ребенка, находящегося на
попечении государства,
КЭ может
потребовать адвоката в дополнение к
попечителю или приемному родителю.
Согласие ребенка должно быть
получено в дополнение к разрешению
родителей.
Клинические испытания также
проводятся для:
получения
дополнительной
информации,
необходимой
врачам и фармацевтам;
перевода
препарата
из
рецептурного
в
безрецептурный отпуск.
В клинических исследованиях, спонсируемых
производителями, чаще получают результаты в пользу
нового лечения

Анализ 324 клинических исследований,
опубликованных с 2000 по 2005 г. в журналах
JAMA, The Lancet и The New England Journal of
Medicine (т. е. исследований, отвечающих
критериям высокого качества), показал, что
результаты в пользу нового лечения получены в
67,2 % исследований, финансируемых
производителями, 49 % – финансируемых
некоммерческими организациями (или
государством) и 56,5 % – при совместном
финансировании.
ИНИЦИАТИВА ВОЗ
« Регистрация всех клинических испытаний и полное
раскрытие ключевых элементов информации при
регистрации имеют фундаментальное значение для
обеспечения прозрачности медицинских исследований и
выполнения этических обязательств перед пациентами и
участниками исследований»
(Заместитель гендиректора ВОЗ Тимоти Эванс)
C 1998 по 2004 г. в FDA поданы заявки на проведение
253 КИ ЛС для получения «педиатрической эксклюзивности».
Из них результаты только 113 опубликованы.






Получение желаемых результатов клинических
исследований (Smith R, 2005)
Сравните свой ЛП с менее эффективным
Сравните свой ЛП со слишком малой дозой сравнения
(для демонстрации большей эффективности)
Сравните свой ЛП со слишком большой дозой
сравнения (для демонстрации меньшего числа
побочных эффектов)
Используйте слишком маленькую выборку
Проводите многоцентровые исследования и
используйте результаты центров, где получены лучшие
показатели
Демонстрируйте результаты, которые произведут
лучшее впечатление
НАРУШЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КИ ЛС
FDA разослало более 1000 писем
фармацевтическим компаниям
с рекомендацией повторно оценить
результаты исследований фармакокинетики,
которые проводились контрактной
исследовательской организацией «MDS
Pharma Services» (Канада) в период с 2000 по
2004 г.






Регистрация всех интервенционных испытаний
рассматривается как научный, нравственный и
моральный долг, т.к.
решения по ЛП должны приниматься на основе всех
имеющихся доказательных данных, а не в условиях
тенденциозности публикаций или неполноты отчетных
данных
повышение информированности об аналогичных или
идентичных испытаниях позволит ученым и
финансирующим органам избегать дублирования
описания продолжающихся клинических испытаний помогут
быстрее выявить недостатки в научной работе по
проведению клинических испытаний
информирование ученых и потенциальных участников о
наборе участников для проведения клинических испытаний
может облегчить процесс набора
появляется возможность проведения мета-анализа
проверка данных, осуществляемая регистрами в процессе
регистрации, способствует повышению качества
клинических испытаний, позволяя выявлять проблемы на
ранних этапах процесса исследований
20 мая
Международный день
клинических
исследований
В Индии
нельзя использовать препараты,
приготовленные на основе телячьей сыворотки
(некоторые вакцины, сыворотки,
эпителизирующие/регенерирующие препараты
и др.).
В иудаизме разрешён приём внутрь только кошерных
(одобренных конфессией) продуктов. Соответственно, все
употребляемые лекарства должны быть кошерными.
Только раввин имеет право признать тот или иной продукт
кошерным или некошерным.
Сложнее всего получить статус кошерного препарата в
случае животного происхождения средства. Бычья
сыворотка и яичный белок, используемые для
приготовления вакцин, сывороток, могут быть кошерными
только, если при забое животного, разбивании яйца
соблюдались определённые религиозные обряды.
Препараты на основе свиных сывороток не могут быть
кошерными. Также не могут быть кошерными препараты на
основе сырья, полученного от рыб с неполным развитием
костей или от хрящевых рыб (например, акул)
Католицизм.
Медицинская помощь должна быть
направлена на сохранение жизни. Все
медицинские вмешательства, преследующие
эту цель (включая пересадку органов,
переливание крови, применение
малоизученных лекарств), допустимы, если нет
альтернативных вариантов лечения.