Полное избежание стероидов является эффективным ... безопасным у детей

Н 12: иммуносупрессивные режимы
Н 15: лекарственные осложнения
Полное избежание стероидов является эффективным и
безопасным
у
детей
с
почечной
трансплантацией:
многоцентровое рандомизированное исследование с трехлетним периодом наблюдения
M. M. Sarwal1,2,*, R. B. Ettenger3, V. Dharnidharka4,
Portale6, R. McDonald7, et al.
M. Benfield5, R. Mathias6, A.
American Journal of Transplantation Volume 12, Issue 10, pages 2719–2729, October
2012
РЕЗЮМЕ
Чтобы определить, является ли избежание стероидов при трансплантации почки у
детей безопасным и эффективным, было проведено рандомизированное,
многоцентровое исследование в 12 педиатрических центрах трансплантации почки.
Сто тридцать детей, получающих первичную трансплантацию почки были
рандомизированы на безстероидную (SF) или стероидную (SB) иммуносупрессии, с
одновременным приемом такролимуса, микофенолата и стандартной дозы
даклизумаба (SB группа) или расширенной дозы даклизумаба (SF группа). Период
наблюдения составил 3 года после трансплантации. Z-счет изменения
стандартизированного роста после 3 лет наблюдения составил -0,99 ± 2,20 в SF группе
против -0,93 ± 1,11 в SB группе; р = 0,825. При анализе подгрупп пациенты в возрасте
до 5 лет показали улучшенный линейный рост в SF группепо сравнению с SB группой
(Z-счет изменения стандартизированного роста за 3 года -0,43 ± 1,15 против -1,07 ±
1,14; р = 0,019). Не было никаких различий в темпах острого отторжения доказанного
биопсией в течении 3-х лет после трансплантации (16,7% в SF против 17,1% в SB; р =
0,94). Выживаемость пациентов составила 100% в обеих группах; выживаемость
трансплантата составила 95% в SF и 90% в SB группах (р = 0,30) за 3 года
последующего наблюдения. За 3х летний период наблюдения, группа SF показала
более низкое систолическое АД (р = 0,017) и более низкие уровни холестерина (р =
0,034). В заключение, полная избежание стероидов является безопасным и
эффективным
у
несенсибилизированных
детей,
получающих
первичную
трансплантацию почки.
КОММЕНТАРИИ
Кортикостероиды были краеугольным камнем проведения иммуносупрессивной
терапии при педиатрической трансплантации почки в течение последнего полувека. К
сожалению, использование стероидов является обоюдоострым мечом, с побочными
эффектами, которые особенно серьезно выраженны у детей, в том числе задержкой
роста с понижением окончательного взрослого роста, телесными изъянами (часто
ведущими к несоблюдению лекарственного режима), артериальной гипертензией,
гиперлипидемией, сахарным диабетом, акне, остеопенией и увеличением риска
заражения.
Ранние попытки отмены кортикостероидов у реципиентов трансплантатов почки были
связаны с высокими темпами последующего острого отторжения, что привело к
убеждению, что хроническое использование стероидов привело к иммунной
зависимости
В педиатрической трансплантации, можно отменить или избежать приема стероидов,
если давать другие иммуносупрессивные агенты в больших дозах. Тем не менее, такая
стратегия может вызвать состояние излишка имунносупрессии с повышенным риском
таких
осложнений,
как
посттрансплантационное
лимфопролиферативное
расстройство. Безстероидный (SF) протокол для педиатрических реципиентов почек
был разработан в Стэнфордском университете. Этот протокол заменял стероиды
расширенной индукцией даклизумаба в течение первых 6 месяцев после
трансплантации, с последующим
иммуносупрессивным протоколом двумя
медикаментами, такролимусом и мофетила микофенолатом.
Пациенты были рандомизированы (1: 1) на традиционную иммуносупрессию низкой
дозой SB (стероиды, стандартная индукция даклизумаба до второго месяца после
трансплантации, и управление иммуносупрессией такролимусом (Prograf®, Astellas
Pharma, Токио, Япония) и ММФ (CellCept® Хоффман-Ля Рош, Базель, Швейцария)) и
иммуносупрессию режимом SF (длительная индукция даклизумаба до шестого месяца
после трансплантации, такролимус и ММФ). Для обоих групп SF и SB, оральный
такролимус вводили с момента непосредственно перед операцией пациентам в
возрасте > 5 лет в начальной дозе 0,1 мг/кг/доза дважды реципиентам от живого
донора и 0,1 мг/кг/доза один раз в сутки реципиентам от мертвых доноров. Пациенты в
возрасте < 5 лет получали такролимус с момента непосредственно перед операцией в
дозировке 0,15 мг/кг/доза дважды в сутки (две предоперационных дозы) для
реципиентов от живого донора и 0,15 мг/кг/доза один раз в сутки (одна
предоперационная доза) для реципиентов от мертвых доноров. В послеоперационном
периоде, пероральная доза такролимуса составляла 0,07 мг/кг/доза дважды в сутки с
последующим регулированием для достижения целевых уровней 12-14 нг/мл с 0 до 7
дня, 10-12 нг/мл от 2 до 8 недели, 7-10 нг/мл от 9 до 12 недели и 5-7 нг/мл после 12
недели. Свидетельства токсичности такролимуса по биопсии на любом из протоколов
вело к дальнейшему снижению целевого уровня такролимуса до 4-6 нг/мл до первого
года и 3-5 нг/мл после первого года после трансплантации. Внутривенное ММФ
дозируется в 1200 мг / м2 / день в двух разделенных дозах до операции и в течение
первых 48 ч после операции. Доза орального ММФ составляла 600-900 мг/м2/сут в два
приема; диапазон доз позволял титровать дозы в соответствии с переносимостью и
побочными эффектами ММФ. Этот режим был использован в SF и SB группах.
Расширенная дозировка даклизумаба (Zenapax®, Hoffman-La Roche, Базель,
Швейцария) являлась исследуемым предметом оценки (BB-IND-10127 при поддержке
MS с 1999 по 2004, и NIAID от 2004 до настоящего времени). Дозировка даклизумаба
для группы SF составляла 2 мг/кг в предтрансплантационный период с последующей
дозировкой 1 мг/кг в недели 2, 4, 6, 8, 11 и месяцы 4, 5 и 6. В группе SB, даклизумаб
вводили в дозе 1 мг/кг периоперативно, а затем в недели 2, 4, 6 и 8. В группе SB, ММФ
и такролимус вводили аналогично протоколу SF. В группе SB, преднизолон вводили
периоперативно в дозировке 10 мг/кг с последующей дозировкой 2 мг/кг/день у
пациентов весом < 40 кг и 1,5 мг/кг/день у пациентов с массой тела > 40 кг. Дозировка
преднизона была снижена следующим образом: к концу недели 1, 2, 4, 6, 12 и 16, дозы
были 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,15 и 0,1 мг/кг/день, соответственно. Доза преднизолона в 0,1
мг/кг достигалась не позднее чем за 6 месяцев после трансплантации.
По состоянию на 1 год после трансплантации, острое клиническое отторжение
подтвержденное биопсией произошло у 13,3% пациентов в группе SF по сравнению с
11,4% в группе SB (р = 0,74). Кроме того, когда были включены пограничные
изменения, частота отторжения была сопоставима в обеих группах исследования
(20,0% в SF против 18,6% в SB; р = 0,84) за 1 год после трансплантации. За 3 года
наблюдения не было никакого существенного различия в частоте острого клинического
отторжения, медиированного Т-клетками, подтвержденного биопсией (16,7% в SF
против 17,1% в SB; р = 0,94). Кроме того, когда были включены пограничные
изменения, не было отмечено никакой разницы в течении 3-х лет после
трансплантации (26,7% в SF против 28,6% в SB; р = 0,81)
Полное избежание стероидов, в сочетании с эффективной индукцией, такролимусом и
микофенолятмофетилатом, обеспечивает новый терапевтический стандарт для
безопасноq и эффективноq иммуносупресии для трансплантации почки у детей с
низким уровнем риска с терминальной стадией почечной недостаточности.
Жак Шанар (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии