Обзор клинических исследований.

ДИМЕФОСФОН
ПРИМЕНЕНИЕ В ПУЛЬМОНОЛОГИИ
И ФТИЗИАТРИИ
ДИМЕФОСФОН
ПРИМЕНЕНИЕ В ПУЛЬМОНОЛОГИИ
И ФТИЗИАТРИИ
Научный обзор клинических исследований
Редактор
Главный специалист-эксперт пульмонолог Министерства Здравоохранения Республики Татарстан, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии Казанского государственного
медицинского университета, д.м.н.,
профессор, заслуженный врач Республики Татарстан
______________________А.А.Визель
Казань 2008
2
ДИМЕФОСФОН
Применение в пульмонологии и фтизиатрии
Торговое название препарата ДИМЕФОСФОН
Международное непатентованное название
диметилоксобутилфосфонилдиметилат
Лекарственная форма 15% раствор для приема внутрь, Р.83.654.13
Фармакологическая группа 8.2., 8.11 (метаболики)
Разработчики
Институт органической и физической химии им. А.Е.Арбузова
КНЦ РАН,
Казанский государственный медицинский университет,
ОАО «Татхимфармпрепараты».
Димефосфон является оригинальным отечественным препаратом, полученным путем целенаправленного поиска в ряду неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений. Препарат разработан в Казани. Новизна и оригинальность этого лекарственного средства подтверждены авторскими свидетельствами
и патентами России [1, 2], Великобритании [3, 4], Германии[5, 6], Швейцарии [7,
8 ], Японии [9, 10] и Венгрии [11]. Димефосфон представляет собой диметиловый
эфир 1,1-диметил-3-оксобутил-фосфоновой кислоты. Мол. масса – 208.20. Эмпирическая формула С8Н17О4Р.
O
H3C O
CH3 C CH2 C
H3C
P
OCH3
OCH3
В 1983 году был начат серийный выпуск димефосфона - субстанции, регистрационное удостоверение №83/654/2 и лекарственной формы - №83/654/13.
Лекарственная форма димефосфона – 15%-ый водный раствор для приема
внутрь и наружного применения. Она представляет собой бесцветную, прозрачную жидкость со своеобразным запахом и горьким вкусом.
Димефосфон обладает низкой токсичностью. ЛД50 при введениях однократно внутрибрюшинно и орально для крыс составляет 2500 мг/кг, для мышей –
3000 мг/кг. Димефосфон хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Не
обладает кумулятивными свойствами, хорошо переносится животными.
3
Безвредность препарата доказана опытами на крысах и собаках. При длительном введении димефосфона в терапевтических дозах (50 – 200 мг/кг) общетоксического действия не наблюдалось. Он не вызывает изменений со стороны
гематологических и биохимических показателей крови. Исключением является
снижение уровня пировиноградной кислоты на 10 – 20% после месячного ежедневного введения препарата в суточной дозе 200 мг/кг. Димефосфон не вызывает
изменения функций и структур важнейших органов и систем.
Экспериментами на крысах и кроликах показано отсутствие эмбриотоксического и тератогенного действия препарата. Опыты на микробных культурах показали отсутствие мутагенной активности.
Многолетние систематические исследования проводились большим коллективом специалистов самых различных профилей. Во многих научных и клинических учреждениях России и, в первую очередь в Казани, учеными - сотрудниками КГМУ - более чем за тридцатилетний период исследований был выявлен
широкий спектр фармакологических эффектов димефосфона.
Широта терапевтического действия этого лекарственного средства порой
удивляет и привлекает большое внимание исследователей. В основе этого многообразия лежит его способность на биохимическом уровне включаться в интимные
метаболические процессы организма.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ДИМЕФОСФОНА
антиацидотические
ДИМЕФОСФОН
радиопротективные
вазоактивные
ранозаживляющие
кардиотропные
антиоксидантные
нейротропные
антиагрегантные
нейропротекторные
бактериостатические
антигипоксические
иммунокорригирующие
противоаллергические
мембраностабилизирующие
4
Нормальное протекание обменных процессов и обеспечение жизнедеятельности организма в большой мере определяется состоянием кислотноосновного равновесия крови. Нарушение кислотно-основного состояния (КОС)
является важным патогенетическим звеном многих заболеваний. При выраженных ацидозах в клинической практике для срочной коррекции КОС обычно используют гидрокарбонат натрия или трисамин, которые вводятся внутривенно в
условиях стационара и требуют постоянного контроля параметров КОС во избежание сдвига в сторону алкалоза. Их действие основано на химической нейтрализации избытка кислых метаболитов крови, поэтому они не устраняют внутриклеточные сдвиги рН, не влияют на метаболические процессы в тканях, вызвавшие
ацидоз [12].
В отличие от известных антиацидотических средств димефосфон обладает принципиально иным механизмом действия. Его эффект осуществляется за счет вмешательства в метаболические процессы. В частности, он
нормализует углеводный обмен в цикле Кребса и интенсифицирует распад
глюкозы по пентозному циклу [2], интенсифицирует почечный и легочный
механизм регуляции КОС, усиливает внутриорганный кровоток и тканевой
метаболизм [13] .
Л.И. Анчиковой с соавторами как в экспериментах на крысах, так и в клинике было показано, что димефосфон усиливает эндогенное дыхание и активирует внешний путь окисления в митохондриях [14].
В процессе клинических исследований было установлено, что димефосфон вызывает интенсификацию почечного [15] и легочного [16] механизмов
регуляции КОС, усиление внутриорганного кровотока и тканевого метаболизма. Так, он ускоряет реабсорбцию бикарбонатов, активирует процессы ацидои аммониогенеза в почках, усиливает вентиляцию легких. В качестве антиацидотического средства димефосфон можно эффективно использовать перорально как
при острых, так и при хронических заболеваниях. Преимуществом димефосфона
является сочетание быстрого проявления антиацидотического эффекта с
возможностью длительного применения препарата вне стационара без опасения вызвать алкалоз.
Включение его в комплексную терапию различных заболеваний облегчает
течение болезни и ускоряет выздоровление. Димефосфон рекомендован для клинического применения при пневмонии, острых респираторных заболеваниях,
5
гриппе и других инфекциях, хронических неспецифических заболеваниях легких,
туберкулезе, сахарном диабете, рахитоподобных заболеваниях, а также в послеоперационный период и при других патологических процессах, сопровождающихся ацидозом [12].
Терапевтическая активность димефосфона установлена клиническими испытаниями, проведенными в различных медицинских учреждениях в соответствии с решениями Фармакологического Комитета МЗ РФ.
Димефосфон в пульмонологии
Димефосфон эффективен при комплексной терапии острых и хронических
заболеваний органов дыхания с субкомпенсированной легочной гипертензией,
при бронхоспастическом варианте
бронхиальной
обструкции (хронический
бронхит, бронхиальная астма, туберкулез легких). Использование димефосфона
во фтизиопульмонологии обусловлено тем, что он нормализует кислотноосновное состояние крови, улучшает метаболизм печени, оптимизирует центральный и региональный кровоток, является мягким иммуномодулятором, что
было показано исследованиями сотрудников кафедры фтизиопульмонологии
КГМУ (г.Казань) на протяжении более десяти лет, а также многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями как казанских ученых, так и
ученых Москвы, С-Петербурга, Ташкента, Саранска и др. городов. Он хорошо сочетается с традиционными бронхолитическими препаратами и, в отличие от других вазодилататоров, снижает уровень гипоксемии.
В Центральном институте усовершенствования врачей (Москва) проведена
сравнительная оценка влияния бронхолитиков на кислородный состав и кислотноосновное состояние (КОС) крови у больных с обструктивной дыхательной недостаточностью. У семи больных, получавших димефосфон, наряду с другими показателями, на финском скенографе с помощью радиоактивного ксенона изучено
соотношение вентиляция/кровоток в 16 отдельных участках обоих легких. При
этом установлена четкая связь между сдвигом в состоянии вентиляция/кровоток в
отдельных участках легких и изменениями кислородного состава крови. При лечении димефосфоном больных с увеличенным значением рO2 происходило избирательное перемещение кровотока в гипервентилируемые участки легких, а у
6
больных со сниженным рО2 наблюдалось перемещение кровотока в гиповентилируемые участки легких, т.е. увеличение паренхиматозного шунтирования. [17].
Препарат оказывает четкое оксигенирующее действие, нормализует рН
крови, поэтому димефосфон целесообразно использовать в пульмонологической клинике при наличии гиперкапнии и снижении насыщенности крови
кислородом [18, 19].
Клиника инфекционных болезней КГМУ (Казань) по решению Фармкомитета была определена одной из баз для испытания терапевтических свойств димефосфона. При изучении влияния димефосфона на показатели активности кининовой системы крови выявлено, что он подавляет высокую кининогеназную активность крови в остром периоде заболеваний ОРВИ с бронхообструктивным синдромом (БОС).
Изучено влияние димефосфона на показатели активности кининовой системы крови у больных ОРВИ с БОС детей раннего возраста, которые наряду с
обычной терапией, получали димефосфон в виде 15% раствора внутрь из расчета
100 мг/кг массы в сутки в течение 5 дней. Антикалликреиновый эффект димефосфона сопоставлялся с таковым
больных ОРВИ с БОС, которые наряду с обще-
принятой терапией получали контрикал в дозе 1000 АтрЕ/кг массы ежедневно,
внутривенно, капельно в течение первых 3 – 5 дней болезни. Установлено, что
димефосфон обладает свойством повышать антикалликреиновую активность и
снижать уровень калликреина крови уже через 2 дня лечения препаратом. После
окончания пятидневного курса лечения показатели активности кининогенеза нормализовались. Сравнение димефосфона с контрикалом в случаях усиления кининообразования показало, что димефосфон практически не уступает препарату
сравнения. Преимуществом димефосфона является то, что антикалликреиновый эффект наступает при пероральном применении и его использование
не вызывало каких-либо побочных реакций.
Наряду с изучением влияния димефосфона на показатели активности кининовой системы, оценивался и клинический эффект его применения. Использование препарата привело к значительному сокращению продолжительности признаков дыхательной недостаточности, одышки, физикальных изменений со стороны органов дыхания по сравнению с контрольной группой больных, получавших только общепринятую терапию, и привело к достоверно значимому умень-
7
шению сроков пребывания больных в стационаре на два койко-дня. Положительное терапевтическое действие димефосфона связано не только с его антикалликреиновой активностью, но и со снижением повышенного уровня гистамина
крови, регистрируемого в остром периоде заболевания, что объясняется мембраностабилизирующими свойствами димефосфона, проявляющимися
in vitro
торможением реакции непрямой дегрануляции базофилов крови в среднем на
50%.
В результате проведенного исследования димефосфон был рекомендован для включения его в комплексную терапию больных ОРВИ с бронхообструктивным синдромом [20, 21].
В.П. Панковой оценивалось влияние применения димефосфона (в дозе
100мг/кг 4 раза в день в течение 10 дней) у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких (ХНЗЛ). У всех больных имелись явления дыхательной недостаточности различной степени выраженности, метаболический и
дыхательный ацидоз разной степени компенсации. У всех больных регистрировались реограммы мозга, легких, печени и поликардиограмма до начала лечения или
контрольного наблюдения и, соответственно, через 5 и 10 дней после. У больных,
получавших димефосфон, наблюдалась положительная динамика объемного кровотока головного мозга, легких, печени, нормализация венозного тонуса с уменьшением сопротивления артериальному притоку по сравнению с контрольной
группой больных, не получавших его. Димефосфон оказывал нормализующее
влияние на сократительную способность миокарда левого желудочка, улучшал
общее состояние больных, которое проявлялось уменьшением одышки, повышением толерантности к физической нагрузке, уменьшением цианоза губ. У контрольной группы больных к десятому дню традиционной терапии таких изменений не наступило. Клиническое улучшение общего состояния связано с уменьшением гиперкапнии, подтвержденном при исследовании кислотно-основного состояния, а также улучшением условий диффузии и аэрации вследствие увеличения интенсивности легочного кровотока.
Автор считает, что полученные данные позволяют считать целесообразным включение димефосфона в курс лечения больных с хроническими
неспецифическими заболеваниями легких [16].
8
Проведен сравнительный клинический анализ результатов лечения острой
гнойной деструктивной пневмонии (ОГДП), преимущественно с легочноплевральной формой заболевания, у 46 детей в возрасте от 8 месяцев до 3 лет.
Больные были разделены на две группы: первая - 19 детей с ОГДП, которым проводили общепринятую терапию, вторая - 27 больных, которые в дополнение к
общепринятой терапии получали димефосфон и эссенциале. Авторы констатируют, что у детей второй группы купирование основных проявлений заболевания
(дыхательная недостаточность, симптомы интоксикации, слабость),
вос-
становление состава и стабильности клеточных мембран, состава поверхностноактивных веществ легких, а также нормализация легочной вентиляции, происходят за сроки в полтора раза более короткие, чем у детей, которым проводили
только общепринятую терапию.
Эти результаты авторы связывают с наличием у димефосфона оксигенирующего эффекта, а также антифосфолипазной активности, и делают вывод о целесообразности включения димефосфона в комплексную терапию
ОГДП у детей [22].
Исмаилова М.А. и соавт. наблюдали аналогичное действие димефосфона у
детей раннего возраста при лечении острой деструктивной пневмонии и отмечали, что димефосфон способствует активации репаративных процессов в поврежденной легочной ткани [23].
Результаты изучения эффективности димефосфона в комплексной терапии
обострения хронической пневмонии и рецидивирующего бронхита у детей (в виде
15% раствора, из расчета 30 мг/кг, 3 раза в день, в течение 10 дней), проведенные
Осинцевым А.Н. на базе Детской клинической больницы (г. Устинов, Удмуртия)
показали, что препарат повышает количество Т- и В-лимфоцитов в периферической крови, снижает степень дисиммуноглобулинемии, положительно влияет на
динамику эндоскопической картины, улучшает самочувствие больных, отмечается выраженная положительная динамика перкуторных и аускультативных данных, сокращает «койко/день» пребывания больных в стационаре. В ряде случаев
использование димефосфона позволяет исключить из терапии антибактериальные
препараты. Димефосфон является более эффективным препаратом, хорошо переносится, не оказывает побочного действия, по сравнению с традиционно используемым иммуномодулятором левамизолом.
9
Автор рекомендует включение димефосфона как иммунокорректора в
комплексную терапию хронической пневмонии и рецидивирующего бронхита в стадии обострения [24].
Благодаря уникальным свойствам димефосфона: благоприятное влияние на
метаболические процессы, антиацидотический эффект, иммуномодулирующее
действие, хорошая переносимость препарата, О.И. Пикуза с соавторами сочли
возможным применить его в комплексной терапии пневмонии у новорожденных
детей, которая сопровождается сдвигами газового состава крови и нарушениями
функционального состояния всех органов и систем. Под наблюдением находилось
50 детей в возрасте от 5 до 28 дней, из них 43 имели мелкоочаговую и 7 – сливную пневмонию. У 20 новорожденных заболевание протекало в тяжелой форме с
проявлениями дыхательной недостаточности и симптомами выраженной интоксикации. Димефосфон назначали в остром периоде пневмонии в виде 15% раствора из расчета 50 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-9 дней (по 1 чайной ложке 3
раза в день до кормления ребенка). У детей, получавших димефосфон, отмечалось
более быстрое исчезновение симптомов дыхательной недостаточности, интоксикации и физикальных изменений в легких. Нормализация показателей равновесия
кислоты и оснований происходила у большинства детей уже на 2 – 3-и сутки после приема препарата, тогда как в контрольной группе, получавшей традиционное
лечение, эти показатели восстанавливались лишь на 4 – 6-е сутки. Димефосфон
оказывал положительное действие на функцию миокарда. Это выражалось в
уменьшении числа детей, у которых регистрировались патологические сдвиги на
ЭКГ (снижение вольтажа зубцов, нарушение внутрижелудочковой проводимости,
отрицательный зубец Т) и в процессе лечения составило 53% новорожденных, леченных с использованием димефосфона, и 80% - в контрольной группе. В процессе наблюдения выявилось также положительное терапевтическое действие димефосфона на показатели периферического кровообращения. Наиболее отчетливо
оно проявлялось в регуляции сосудистого тонуса и реологических показателях
крови. Все это, по-видимому, и способствует процессу выздоровления.
Учитывая высокую терапевтическую активность димефосфона, авторы
рекомендуют использовать его в комплексном лечении пневмонии у новорожденных детей [25].
10
Изучено влияние димефосфона на иммунологический статус и сезонный
дисбаланс липидов и липоперекисей у детей, больных бронхиальной астмой.
Применение димефосфона способствовало нормализации количества полных и
неполных розеток, снижению процента О-РОК, увеличению числа низкоафинных
Т-клеток, снижению уровня Т-супрессоров и повышению Т-хелперов. Отмечено
положительное влияние димефосфона на липидный обмен и перекисное окисление липидов.
Авторы считают, что димефосфон, обладая
выраженным иммуно-
корригирующим действием, может быть препаратом выбора, т.к. его эффекты превосходят таковые левамизола, а побочных явлений от применения
димефосфона не наблюдалось [26].
Было также установлено, что на фоне традиционной терапии бронхиальной
астмы (эуфиллин, интал, астмопент или новодрин) назначение димефосфона в виде 15% раствора в течение 1-2 недель (50 мг/кг массы тела 3 раза в день) достоверно увеличивало жизненную емкость легких (ЖЕЛ) на 14,5% и уменьшало лейкоцитоз. Улучшение других параметров носило характер тенденции. Велоэргометрическая проба после курса димефосфона привела к преобладанию объемной реакции над прессорной, что приблизило динамику показателей к ответной
реакции здоровых лиц. В контрольной группе больных, не получавших димефосфон, параметры форсированного выдоха достоверно не улучшились, не изменились лейкоцитоз и СОЭ. Проведение велоэргометрии до и после традицонного
лечения выявило тенденцию к нарастанию прессорной реакции на нагрузку.
Полученные результаты позволили положительно оценить включение
димефосфона в комплексную терапию бронхиальной астмы [27].
Димефосфон во фтизиатрии
Предпосылкой к изучению димефосфона при туберкулезе послужили работы, выявившие его антиацидотическую, антикининовую, иммуностимулирующую и мембраностабилизирующую активность.
Своевременная коррекция функциональных нарушений дыхания способствует повышению эффективности этиотропной терапии туберкулеза легких.
Нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) у больных туберкулезом приводят
к снижению переносимости физических нагрузок, причем появление выраженной
11
одышки и ее ощущение связаны с обструктивными расстройствами на периферическом уровне. Одним из путей коррекции функциональных нарушений считают
коррекцию КОС крови. Поскольку димефосфон является препаратом, не имеющим аналогов среди средств коррекции КОС, было изучено его влияние на клиническое состояние, показатели ФВД и уровень гипоксемии больных активным
туберкулезом органов дыхания (15% раствор в дозе 50 мг/кг массы тела ). Оценка
вентиляции и гемодинамики у 105 пациентов показала не только хорошую переносимость препарата больными, получающими не менее трех сильных антибактериальных средств, но и достоверное улучшение бронхиальной проводимости,
снижение давления в легочной артерии на 25%. Возросла ЖЕЛ на 6,5% от исходного значения, а также объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) – с 1,96 до
2,06 л. Специфичность действия димефосфона при приеме внутрь на состояние
гемодинамики больных туберкулезом легких была подтверждена в исследовании
«доза-эффект», где зависимость от дозы (30 мг/кг, 50 мг/кг и 80 мг/кг) имелась в
изменениях системного и легочного артериального давления, системного и общего легочного сосудистого сопротивления и рО2.
Результаты исследований свидетельствуют о благоприятном влиянии
димефосфона на ФВД и гипоксемию у больных туберкулезом легких [28].
А.А. Визелем с соавторами отмечалось также, что наиболее отчетливая положительная динамика параметров вентиляции и кровообращения наблюдалась
при курсовом лечении димефосфоном. Так, 45 больных принимали димефосфон
внутрь 3 раза в день (в дозе 50 мг/кг на прием) в течение 3 – 4 недель на фоне
этиотропной терапии туберкулеза. При этом СОЭ снизилось на 12,6%, фибриноген-В – на 36,7% и на 7% снизился протромбиновый индекс. ЖЕЛ возросла на
12%, бронхиальное сопротивление снизилось на 12,7%, уменьшилась тахикардия.
Реопульмонограмма пораженного легкого выявила снижение исходно повышенного прекапиллярного тонуса, при этом происходило снижение давления в легочной артерии
на 8,5%. Существенно улучшилась региональная гемодинамика,
особенно – объемный кровоток печени, который вырос на 107%, что объективно
отражалось в нормализации пробы Вельтмана, а также активности АлТ и АсТ в
сыворотке крови. Одновременно рО2 увеличилось на 10,6%.
На основании полученных результатов, авторы считают обоснованным применение димефосфона в клинической фтизиатрии в период интенсивной антибактериальной терапии, как средства для коррекции функцио-
12
нальных нарушений гемодинамики, вентиляции, кровотока и функции печени, гемостаза [29].
В ходе клинической оценки эффективности димефосфона, как антиацидотического средства, было обнаружено, что он нивелирует побочный вазопрессорный эффект эфедрина, не изменяя его активности в отношении бронхиальной мускулатуры.
Было обследовано 15 больных активным туберкулезом легких в возрасте
от 32 до 55 лет. В дни исследований больные никаких других препаратов не получали. Всем пациентам был назначен 1% раствор гидрохлорида эфедрина в связи с
наличием у них дыхательной недостаточности 1-2 степени по Дембо с преобладанием обструкции. До начала исследований больные эфедрин не получали, что
исключало у них возможность тахифилаксии. Для оценки общего периферического сопротивления (ОПС) использовалась интегральная реограмма по Тищенко и
измерение АД по Короткову, для оценки проходимости дыхательных путей –
пневмотахометрия. В первый день исследований оценивалась гемодинамика и
пневмотахометрические данные после внутримышечной инъекции 1.0 – 1% раствора гидрохлорида эфедрина, во второй день исследований за 2.5 часа до инъекции пациенты получали внутрь 15% водный раствор димефосфона из расчета 50
мг/кг массы.
В результате исследования было установлено, что после введении эфедрина в течение первых 5 минут наблюдается возрастание сосудистого тонуса
(преобладание альфа-адренергического влияния), затем тонус несколько снижается. Инъекция эфедрина через 2.5 часа после приема димефосфона не ведет к увеличению ОПС, а к 5-й минуте тонус снижается. При этом как на фоне димефосфона, так и без него эфедрин приводил к повышению максимальных объемных
скоростей выдоха и вдоха.
Таким образом, димфосфон нивелирует побочный вазопрессорный
эффект эфедрина, не изменяя его активности в отношении бронхиальной мускулатуры. Это обосновывает целесообразность комплексного использования димефосфона и эфедрина [27].
Исследования, проведенные по Решениям Фармакологического комитета в клинических базах России, а также четвертьвековой опыт медицин-
13
ского применения димефосфона в пульмонологии и фтизиатрии при различных патологических процессах органов дыхания, демонстрируют его высокую положительную роль в лечении больных ОРВИ с бронхообструктивным
синдромом, хроническими неспецифическими заболеваниями легких, пневмонией различной этиологии, рецидивирующим бронхитом, бронхиальной
астмой и туберкулезом за счет активации метаболических механизмов нормализации кислотно-основного состояния.
14
ЛИТЕРАТУРА
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Арбузов Б.А., Муслинкин А.А., Визель А.О., Таренко Ю.Ф., Ивановская К.М. Заявитель ИОФХ / Способ получения кетоалкилфосфонатов. // Авт.свид.No 510923
( 8.01.1974), Бюлл. изобр. 1986, - No.42.
Заиконникова И.В., Студенцова И.А., Мазурин А.В., Талантов В.В., Булатова
Т.В., Рокицкий М.Р., Жаворонков В.Ф., Панкова В.П., Мальцев С.В., Арбузов
Б.А., Визель А.О., Муслинкин А.А., Гильмутдинов И.Г., Раимова Л.С. Заявители: КГМИ, ИОФХ, 2-й МОЛГМИ, КПХФО "Татхимфармпрепараты". / Антиацидотическое средство "Димефосфон". // Авт. свид. No.1291152 (17.08.77),
Бюлл.изобр.1987, - No.7, - с.25.
Патент Великобритании № GB 2160872 (07.05.1987)
Патент Великобритании № GB 2162746. (21.12.1983)
Патент ФРГ № DE 3390565 (14.01.1988)
Патент ФРГ № DE 3390564 (28.11.1985)
Патент Швейцарии № СH 667095 (21.12.1983)
Патент Швейцарии № CH 666818. (21.12.1983)
Патент Японии № JP 1616742 (21.12.1983)
Патент Японии № JP 1770291 (21.12.1983)
Патент Венгрии № HU 196418 (21.12.1983)
Студенцова И.А., Заиконникова И.В., Визель А.О., Гараев Р.С. / Изучение антиацидотической активности димефосфона // - Каз. мед. ж. – 1989. - Т.70. - №2. –
С.118-120.
Студенцова И.А., Заиконникова И.В., Мазурин А.В., Арбузов Б.А., Визель
А.О.,Муслинкин А.А., Гурылев Э.А. / Новый антиацидотический лекарственный
препарат димефосфон // - Тезисы докладов IV съезда фармацевтов Литовской
ССР. – Каунас, - 1987. - С.89.
Анчикова Л.И., Валеева И.Х., Поздняк А.О., Куршакова Л.Н., Валимухаметова
Д.А., Студенцова И.А., Хамитов Х.С., Визель А.О. / К механизму антиацидотического действия димефосфона. // Каз.мед.журнал, 1988, - т.59, - No.5, - с.362364.
Мальцев С.В., Студенцова И.А., Заиконникова И.В. / Экспериментальное изучение роли почек в реализации антиацидотической активности димефосфона // Тезисы докладов IV съезда фармацевтов Литвы – Каунас, - 1987. - С. 205.
Панкова В.П. / Влияние димефосфона на центральный и периферический кровоток у детей // Автореф. канд. дисс., Казань, - 1978. – 20 c.
Замотаев И.П., Касаткин Ю.Н., Дибижева Г.В., Кабаков И.А., Обухов Н.В. / Влияние эуфиллина, беротека и димефосфона на кислородный состав и кислотноосновное состояние у больных с обструктивной дыхательной недостаточностью.
// Проблемы этиологии, патогенеза, клиники и лечения бронхиальной астмы:
Сборник научных трудов ВНИИ пульмонологии. - Ленинград, - 1981, - С. 86-87.
Юрьева Э.А., Алексеева Н.В., Казанская И.В., Бирюков В.В., Студенцова И.А. /
Эффективность димефосфона у детей с хирургической патологией легких и почек. // В сб. "Актуальные вопросы фармакотерапии в педиатрии. Теорет. медицина и педиатрич. практика.", Московский НИИ педиатрии и детской хирургии,
Москва, 1982. – С. 85-88.
Алексеева Н.В. / Сравнительное влияние фосфоноорганических соединений:
ксидифона и димефосфона на функции почек и легких у детей // Автореф. канд.
дисс., Москва, - 1982. – 18 с.
Анохин В.А. / Нарушения кининогенеза и их коррекция при острых респиратор-
15
21
22
23
24
25
26
27
28
29
ных вирусных инфекциях у детей раннего возраста // Автореф. дисс... канд. мед.
наук. Казань, -1985. - 19 с. Научные рук.: проф. А.Д. Царегородцев и д.м.н. М.С.
Суровикина
Анохин В.А., Гиниатуллина Р.Р., Малышева Л.М. Царегородцев А.Д. / Димефосфон в комплексе патогенетической терапии бронхообструктивного синдрома при
острых респираторных вирусных инфекций у детей // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып.3.
Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой, Казань, - 1996, - С.17.
Вайнберг М.М., Никулин Л.А. / Применение димефосфона и эссенциале при лечении острой гнойной деструктивной пневмонии у детей. // Вопросы охраны материнства и детства. - 1987. - Т. 2, №2. - С.11-14.
Исмаилова М.А., Крылов В.И., Мирахмедова М.Ю. и др. / К вопросу применения
димефосфона в комплексном лечении острых деструктивных пневмоний у детей
раннего возраста // Новые лекарственные препараты: Экспресс-информация. –
Москва, 1989. – Вып.7. – С.17-20.
Осинцев А.Н. / Включение димефосфона в комплексную терапию обострения
хронической пневмонии и рецидивирующего бронхита у детей // Автореф. канд.
дисс., Москва, 1986. – 18 с.
Пикуза О.И., Заиконникова И.В., Студенцова И.А. - / Опыт применения димефосфона в комплексной терапии пневмонии у новорожденных детей // Педиатрия. –
1989. - №3. – С. 39-41.
Гордеев В.В., Кравцов А.М., Мидлер Е.Д. / О применении димефосфона при
бронхиальной астме у детей. // Лечение, неотложная помощь, профилактика неспецифических заболеваний легких. Межвузовский научн. сборник. - Саратов,
1988. -С. 36-37.
Визель А.А. // Оптимизация лекарственной коррекции функциональных нарушений кровообращения и дыхания у больных туберкулезом и хроническими неспецифическими болезнями органов дыхания / Дисс. … докт. мед. наук. – Казань,
1991. – С. 210.
Визель А.А. / Димефосфон в коррекции нарушений функции внешнего дыхания
при туберкулезе легких // Советская медицина. – 1991. - №9. – С. 60-62.
Визель А.А., Гурылева М.Э. /Димефосфон в комплексной терапии больных туберкулезом легких // XII съезд врачей – фтизиатров: сборник резюме. М. – 1992.
– С. 35-36.
Составитель, н.с.
______________ Щукина Л.И.
16