ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА В
advertisement
164 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ‘5 (90) сентябрь 2015 г. УДК 616.831-005-08:615.035.1 М.Г. ПОЛУЭКТОВ, И.Г. ПОДЫМОВА, В.Л. ГОЛУБЕВ Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 Опыт применения препарата димефосфон в лечении немоторных проявлений дисциркуляторной энцефалопатии Полуэктов Михаил Гурьевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры нервных болезней, тел. (499) 268-24-16 Голубев Валерий Леонидович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нервных болезней, тел. (499) 160-95-17 Подымова Ирина Геннадьевна — кандидат медицинских наук В статье обобщены результаты исследований эффективности применения препарата димефосфон в лечении патологий головного мозга, таких как черепно-мозговая травма, опухоли, хроническая и острая недостаточность мозгового кровообращения. Приводятся результаты анализа применения препарата в амбулаторной практике у больных дисциркуляторной энцефалопатией. Обсуждаются механизмы действия димефосфона. Ключевые слова: димефосфон, дисциркуляторная энцефалопатия, сон, когнитивные расстройства. M.G. POLUEKTOV, I.G. PODYMOVA, V.L. GOLUBEV First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, 8 Trubetskaya St., building 2, Moscow, Russian Federation, 119991 Experience of the drug dimephosphon in the treatment of non-motorized manifestations of dyscirculatory encephalopathy Poluektov M.G. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Nervous Diseases, tel . (499) 268-24-16 Golubev V.L. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Nervous Diseases, tel . (499) 160-95-17 Podymova I.G. — Cand. Med. Sc. The results of the studies of the efficacy of dimephosphon treatment in different type of cerebral pathology like head trauma, tumors, acute and chronic cerebrovascular insufficiency are presented. Authors represent the analysis of dimephosphon effects on nonmotor symptoms of patients with dyscirculatory encephalopathy in ambulatory practice. The mechanisms of the therapeutic action of вimephosphon are discussed. Key words: dimephosphon, dyscirculatory encephalopathy, sleep, cognitive disorders. Обзор данных литературы Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) имеет большую распространенность среди населения, является одной из причин инвалидизации и ухудшения качества жизни пациентов и остается важной медико-социальной проблемой [1-3]. Дисциркуляторная энцефалопатия представляет собой синдром хронического прогрессирующего многоочагового или диффузного поражения головного мозга различной этиологии, проявляющийся разнообразными неврологическими, нейропсихологическими и психическими нарушениями, который развивается в результате повторных острых нарушений мозгового кровообращения и/или хрониче- психиатрия. неврология ской недостаточности кровоснабжения головного мозга [4]. Патоморфологической основой неврологических проявлений при ДЭ являются диффузные и множественные лакунарные очаговые изменения в подкорковом белом веществе головного мозга, связанные с атеросклеротическим поражением или липогиалинозом мелких пенетрирующих артерий, кровоснабжающих глубинные отделы мозга. Показано, что основную опасность для ткани мозга при его ишемическом поражении представляет образование активных форм кислорода, накапливающихся в промежуточных звеньях дыхательной цепи. Нарушения метаболических процессов приводят к изме- ‘5 (90) сентябрь 2015 г. нению проницаемости мембран и накоплению кальция внутри нейронов. Одновременно запускается реакция свободнорадикального окисления белков, нуклеиновых кислот и липидов. Активация процессов перекисного окисления липидов, истощение эндогенных антиоксидантов и нарушение регуляторных защитных механизмов рассматриваются как ключевые звенья повреждения нейронов при недостаточности кровоснабжения мозга. Первичным при ишемических и гипоксических поражениях мозга являются комплексные функционально-метаболические нарушения, где главную роль играет снижение уровня макроэргических соединений — АТФ и креатинфосфата. Изменение функции дыхательной цепи митохондрий приводит к нарушению процесса окислительного фосфорилирования. Параллельно происходит активация гликолиза, который является альтернативным компенсаторным процессом. Наряду с угнетением синтеза АТФ при ишемии нарушаются его транспорт и утилизация [4]. На сегодняшний день хорошо изучены последствия поражения нервной системы при ДЭ на двигательную активность больных: походку, возможность самообслуживания, производственную деятельность. Однако показано, что в большой степени степени на социальную активность и самочувствие пациентов оказывают воздействие так называемые немоторные проявления заболевания: нарушение когнитивных функций, эмоциональные расстройства и расстройства сна. Так, например, синдром когнитивных нарушений является наиболее ранним и распространенным проявлением ДЭ. По данным Н.Н. Яхно и соавт. (2005), когнитивные расстройства в 90% случаев присутствуют уже на I–II стадии ДЭ [6]. При выборе эффективного и безопасного средства для замедления прогрессирования сосудистой мозговой недостаточности большую роль начинают играть препараты, влияющие на немоторные расстройства. Поэтому оценка влияния сосудистых и метаболических лекарственных средств на эти проявления неврологических заболеваний становится важным направлением рациональной фармакотерапии в неврологии. Лекарственный препарат димефосфон является оригинальным отечественным препаратом из группы метаболиков. Димефосфон представляет собой диметиловый эфир 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты, обладающий антиацидотическим и мембраностабилизирующим действиями. Препарат начал выпускаться в 1983 году, в ходе клинического применения обнаружилась также вазо- и нейротропная активность димефосфона. В основе терапевтического действия этого лекарственного средства лежит его способность на биохимическом уровне включаться в метаболические процессы организма. Одним из наиболее ценных свойств димефосфона является способность воздействовать на механизмы регуляции мозгового кровообращения и функции нервной системы. Экспериментально установлено, что препарат уменьшает явления циркуляторной гипоксии, усиливает окислительные процессы мозга, усиливает ГАМКергическую активность мозга. Димефосфон улучшает регуляцию мозгового кровообращения, нормализует реактивность церебральных сосудов и кровенаполнение мозга, улучшает венозный отток. Кроме этого, он нормализует нейромедиацию, благоприятно влияет на электрическую активность головного мозга, восстанавливает цикл сон-бодрствование [7]. ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 165 Таким образом, наличие вазоактивного, нейропротективного, антиоксидантного, антигипоксантного, нейротропного эффектов димефосфона обосновывает возможность его применения при разнообразной церебральной патологии, в том числе при ДЭ. Данное лекарственное средство выпускается в форме 15% раствора для приема внутрь во флаконах по 100 мл. За тридцатилетний период использования димефосфона в практической медицине были проведены многочисленные клинические испытания, продемонстрировавшие эффетивность препарата при различных формах патологии нервной системы. Многолетнее экспериментально-клиническое исследование по оценке эффективности димефосфона в лечении пострадавших с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) было проведено в Казани. За 7 лет в отделении реанимации было пролечено 2324 больных тяжелой ЧМТ, в схему лечения которых был включен димефосфон. При сравнении клинической картины восстановления сознания и рефлексов на фоне применения этого препарата и без него, отмечалась более быстрая положительная динамика появления сознания, адекватности поведения, восстановления рефлексов у больных, получавших димефосфон. Ускорялась нормализация дыхания и системной гемодинамики, препарат способствовал быстрому восстановлению очаговой стволовой и полушарной симптоматики. Результатом исследования явилось зарегистрированное снижение среднего процента летальности пациентов с тяжелой ЧМТ до 27%, по сравнению с предыдущим периодом, когда димефосфон не входил в курс лечения — 38,6%. Включение димефосфона в комплексное лечения тяжелой ЧМТ привело к снижению летальности на 30% [8]. В 1994 году были опубликованы результаты работы по оценке влияния димефосфона на систему регуляции церебрального кровообращения у больных с новообразованиями головного мозга. Наблюдались 53 пациента в возрасте от 5 до 66 лет с опухолями различной гистологической структуры супра- и субтенториальной локализации, получавшие монотерапию димефосфоном. Было показано, что 5-дневный курс лечения димефосфоном (внутрь по 30 мг/кг 3 раза в день) в дооперационном периоде нормализует нарушенную деятельность регуляции мозгового кровообращения у больных с церебральными опухолями. Препарат восстанавливает нарушенные реакции пульсового кровенаполнения и линейной скорости кровотока во внутренних яремных венах на унифицированную антиортостатическую нагрузку. Одновременно нормализуются реакции внутренних сонных и основной артерий на унифицированную нагрузку с ингаляцией карбогена. В условиях высокого внутричерепного давления, обусловленного дополнительным объемным опухолевым процессом, ликворной гипертензией и отеком головного мозга, препарат восстанавливает деятельность регуляторных механизмов циркуляторного обеспечения как химического, так и физического гомеостаза, и делает их толерантными к операционной травме. В процессе лечения отмечалось уменьшение двигательных и речевых расстройств, головной боли, улучшение сна, стабилизация гемодинамики и дыхания. У больных, получавших димефосфон до операции, уже к концу первых суток после операции рядом с областью хирургического вмешательства регистрировалась нормальная реактивность мозговых сосудов в отличие от пациентов, система регуляции мозгового психиатрия. неврология 166 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА кровообращения которых не подвергалась предварительной фармакологической коррекции [9]. В 1996 году опубликована работа по применению димефосфона в лечении больных синдромом Меньера. В условиях стационара 30 пациентов в возрасте от 26 до 70 лет получали монотерапию димефосфоном в суточной дозе 45 мл 15% раствора в течение 2-3 недель. Длительность наблюдения пролеченных больных составляла 1,5 года. Стабильное улучшение наблюдалось у 67% пациентов. При этом наилучшие результаты прослеживались при сравнительно небольшой продолжительности заболевания (5 лет), одностороннем поражении лабиринта, вестибулярных расстройствах в дебюте заболевания. При «кохлеарном» начале заболевания эффективность лечения составляла 50%. Полученные данные о положительном действии димефосфона у больных с поражением периферического звена кохлеовестибулярного анализатора вследствие гидропса лабиринта вероятнее всего связаны с антиацидотическим действием препарата, а также благоприятным влиянием его на микроциркуляцию в сосудах вертебро-базилярной системы [10]. Эффективность димефосфона у больных с ишемическим инсультом и дисциркуляторной энцефалопатией исследовалась в работе коллектива Центрального военного клинического госпиталя им. П.В. Мандрыка (Москва). В течение 20-25 дней 50 пациентов в возрасте 64-80 лет с данной церебральной патологией принимали димефосфон внутрь в суточной дозе 45 мл 15% раствора. На фоне приема димефосфона отмечалось уменьшение или полное прекращение головной боли, головокружения, а также улучшение памяти. В ряде случаев исчезали клинические проявления острого вестибулярного синдрома. Ультразвуковая эхопульсография основной артерии обнаружила способность Димефосфона увеличивать кровенаполнение этого магистрального для ствола мозга сосуда. При этом препарат, не обладая выраженным сосудорасширяющим эффектом, оказывал положительное влияние на метаболизм ишемизированной ткани мозга. Димефосфон хорошо переносился больными [11]. На базе института клинической и экспериментальной неврологии им. Сараджишвили МЗ ГССР (Грузия) было проведено исследование эффективности препарата димефосфон при острых и хронических сосудистых заболеваниях головного мозга в сравнении с циннаризином. Наблюдали 54 больных с острыми (ишемический и геморрагический инсульты) и 102 больных с хроническими нарушениями мозгового кровообращения. В большей степени димефосфон оказался эффективным в отношении проявлений вестибулярной дисфункции как при остром, так и при хроническом НМК. У больных с ОНМК на фоне терапии препа- ‘5 (90) сентябрь 2015 г. ратом через 3-4 дня улучшалось общее состояние, уменьшались очаговые симптомы. Чаще положительная динамика отмечалась при локализации очага в вертебро-базилярном бассейне. В 42,6% случаев ишемического инсульта регистрировалось полное выздоровление. При хроническом нарушении мозгового кровообращения на фоне приема димефосфона уже на 2-3 сутки наблюдалось уменьшение субъективных вестибулярных нарушений, которое шло параллельно с объективными (нистагм, вестибулярная гипо- ил гиперрефлексия, нарушение равновесия в простой и сенсибилизированной позах Ромберга). Регресс вестибуло-атактического синдрома наступал в более короткие сроки и был более стойким при приеме димефосфона по сравнению с циннаризином [12]. Результаты собственного исследования Нами было проведено собственное исследование по изучению эффективности препарата димефосфон в форме монотерапии и в комбинации с винпоцетином в лечении немоторных проявлений ДЭ. Исследование было основано на анализе данных амбулаторных карт пациентов, наблюдавшихся в одной из городских поликлиник г. Москвы, которым в плановом порядке назначался димефосфон и/или винпоцетин. Препарат винпоцетин был выбран для сравнения как наиболее популярное сосудорасширяющее средство, широко применяемое в нашей стране при лечении ДЭ. Согласно данных амбулаторных карт димефосфон назначался в дозе 45 мг в сутки. Препарат принимался в дозе 15 мл. (1 столовая ложка) 3 раза в день после еды, запивая водой. Винпоцетин назначался в дозе 15 мг в сутки (по 5 мг 3 раза в день после еды). При комбинированном приеме вначале принимался димефосфон, сразу же после него — доза винпоцетина. Курс приема препаратов составлял 21 день. Были проанализированы материалы карт 58 пациентов с разными стадиями ДЭ. Средний возраст больных составил 70,4±7,0 лет (от 60 до 83 лет). Мужчин было 13, женщин — 45. По стадиям ДЭ больные распределились следующим образом: I ст. — 8,6%, II ст. — 84,5%, III ст. — 6,9%. Перед началом лечения пациентам проводилась оценка когнитивных возможностей при помощи шкалы краткой оценки психического статуса (MMSE), эмоционального статуса посредством госпитальной шкалы тревоги и депрессии (далее — госпитальная шкала), качества сна при помощи анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна. Повторное тестирование по тем же шкалам проводилось на 21 день лечения, результаты его вносились в амбулаторные карты пациентов. Таблица 1. Характеристика больных, принимавших тот или иной препарат Препарат Показатель винпоцетин димефосфон Количество, чел. 20 20 Возраст, лет 71,3±7,6 72,0±7,1 Мужчин 5 (25%) 4 (20%) Стадии ДЭ I 1 0 II 19 17 III 0 3 психиатрия. неврология димефосфон+винпоцетин 18 67,7±5,6 4 (22%) 4 13 1 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ‘5 (90) сентябрь 2015 г. 167 Таблица 2. Число пациентов, получивших улучшение на фоне лечения в различных группах Показатель винпоцетин димефосфон димефосфон+винпоцетин Количество пациентов 20 20 18 Общий балл по MMSE 11 (55%) 14 (70%) 13 (72%) 17 (85%)* 14 (78%)** Общий балл по анкете сна 6 (30%)*, ** Тревога общий балл 10 (50%)* 16 (80%)* 13 (72%) Депрессия общий балл 12 (60%) 12 (60%) 14 (78%) Примечание: *, ** — достоверные (p<0,05) отличия соответствующих групп по числу респондеров В зависимости от получаемого лечения для анализа были сформированы группы по 20, 20 и 18 человек, соответственно. В таблице 1 представлены характеристики больных, принимавших тот или иной препарат или их комбинацию по группам. Как видно, исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу и стадии заболевания (p>0,15). Статистический анализ проводился с помощью непараметрических методов статистики (программа Statistica 5.0). Сравнение числа пациентов в группах производилось с использованием критерия согласия «хи-квадрат» Пирсона. За достаточный уровень достоверности принималось значение p<0,05. В таблице 2 приведены данные сравнения числа пациентов, получивших улучшение по суммарным баллам соответствующих шкал (изменение соответствующего показателя больше чем на 0% т.н. «респондеры) на фоне приема препаратов. Как видно из этой таблицы, в группах пациентов, получавших димефосфон в виде монотерапии и димефосфон вместе с винпоцетином, наблюдалось наибольшее число респондеров по всем шкалам. Монотерапия димефосфоном в наибольшей степени способствовала улучшению субъективной оценки сна и снижению уровня тревоги. Комбинированное применение димефосфона и винпоцетина сопровождалось достоверным увеличением числа респондеров по показателям сна по сравнению с группой, получавшей монотерапию винпоцетином. В период лечения у части больных были выявлены побочные реакции. Так, пациенты, получавшие монотерапию препаратом димефосфон, жаловались на боль в желудке и изжогу. Эти ощущения не привели к отмене препарата. При приеме димефосфона с винпоцетином в течение курса лечения отмечались следующие побочные эффекты — однократный подъем артериального давления до 160 мм рт.ст., боль в желудке — у 2 пациентов, изжога и пошатывание — у 1 пациента. На фоне приема винпоцетина побочные эффекты не отмечались. Обсуждение результатов Полученные в настоящем исследовании результаты подтвердили эффективность препарата димефосфон в лечении немоторных проявлений ДЭ. Эффект димефосфона, препарата, относящегося к группе антиацидотических средств, оказался сопоставимым с винпоцетином — «классическим» сосудорасширяющим средством, улучшающим мозговое кровообращение. Известно, что главным механизмом действия винпоцетина на мозговой кровоток является его антивазоконстрикторное влияние [13]. Данный эффект реализуется за счет блокирования сосудистых норадренергических реакций. Фармакодинамика димефосфона основана на нормализации кислотно-щелочного состояния при ацидозах различной этиологии, благодаря чему пре- парат оказывает вазоактивное, антиоксидантное, мембраностабилизирующее действие. Применение димефосфона у больных хронической сосудистой мозговой недостаточностью курсом в течение 21 дня сопровождалось достоверным улучшением когнитивных функций, показателей сна, снижением уровня тревоги. Среди оценивавшихся немоторных нарушений на фоне применения димефосфона в наибольшей степени отмечалось улучшение субъективных характеристик сна. Это положение представляется нам очень важным, поскольку у пациентов пожилого и старческого возраста имеется высокая распространенность нарушений сна [14, 15]. Так, распространенность инсомнии в пожилом возрасте составляет выше 32% [16]. Улучшение качества сна при приеме димефосфона может способствовать снижению дозы уже принимаемых снотворных препаратов, использование которых ограничено среди пациентов старших возрастных групп в связи с нежелательными побочными эффектами. Также в группе больных хронической сосудистой мозговой недостаточностью, получавших монотерапию димефосфоном отмечалось достоверное увеличение числа респондеров по показателю тревоги. При проведении комбинированного лечения димефосфоном в сочетании с винпоцетином наблюдалось наибольшее число положительных ответов на лечение (более 70% респондеров по каждому из оценивавшихся показателей). Возможно, что именно комбинированная терапия винпоцетином и димефосфоном, благодаря схожему терапевтическому эффекту, реализуемому через разные механизмы действия может способствовать достижению наиболее быстрого и стойкого клинического результата в лечении ДЭ. Комбинация димефосфона и винпоцетина может быть рекомендована пациентам с ДЭ, сопровождающейся аффективными нарушениями, в частности тревогой и депрессией. Исследование показало хорошую переносимость препарата димефосфон. Побочные явления были отмечены только в 12% случаев. Наиболее частыми побочным эффектом являлись симптомы раздражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта — боль в желудке и изжога. Все побочные реакции носили легкую степень выраженности и не требовали отмены препарата или назначения корригирующей терапии. В целом, данные переносимости димефосфона, полученные в нашей работе, были сопоставимы с результатами предыдущих исследований [10, 12]. Таким образом, проведенное исследование отражает широкий спектр фармакотерапевтического действия димефосфона при немоторных проявлениях ДЭ, что обосновывает включение его в перечень препаратов, применяемых в лечении пациентов данной категории. психиатрия. неврология 168 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ЛИТЕРАТУРА 1. Скворцова В.И. Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения // Consilium medicum (системные гипертензии). — 2005. — №2. — С. 3-10. 2.Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты профилактики нарушений мозгового кровообращения // Атмосфера. Нервные болезни. — 2005. — №2. — С. 4-10. 3. Инсульт: диагностика, лечение и профилактика (ред. З.А. Суслина, М.А. Пирадов). — М.: МЕДпресс-информ, 2008. 4. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Н.Н. Яхно. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей». Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман (ред.). — М.: Медицина, 2005. — С. 231-302. 5. Бархатов Д.Ю., Коновалов Р.Н., Федин П.А., Гурьев М.Н., Глотова Н.А., Танашян М.М. Эффективность нейропротекции в терапии когнитивных нарушений при хронической ишемии мозга // РМЖ. — 2011. — №30. — С. 1884-1889. 6. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Синдром умеренных когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии // Журнал неврол. психиатр. — 2005. — Т. 105, №2. — С. 13-17. 7. Димефосфон. Регистр лекарственных средств России. http:// www.rlsnet.ru/tn_index_id_4441.htm Электронный документ по состоянию на 14.06.2014. 8. Данилов В.И., Панкова В.П., Студенцова И.А., Визель А.О. Экспериментально-клиническое обоснование применения димефосфона при операционной и черепно-мозговой травмах // Нейрохирургия. — 2002. — №2. — С. 43-48. 9. Данилов В.И., Горожанин А.В. Влияние димефосфона на систему регуляции церебрального кровообращения у больных с опухолями головного мозга // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. — 1994. — №2. — С. 23-26. ‘5 (90) сентябрь 2015 г. 10. Тарасов Д.И., Патякина С.К., Шеремет А.С. Применение димефосфона в лечении больных с синдромом Меньера. Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып. 3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой, Казань, 1996. — С. 131. 11. Данилин В.Г., Капитоненко А.М. Опыт лечения димефосфоном больных с ишемическим инсультом и атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатией // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып. 3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой, Казань, 1996. — С. 47. 12. Подорожанская Л.З., Сасания И.В. Эффективность димефосфона при острых и хронических сосудистых заболеваниях головного мозга. Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып. 3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой, Казань, 1996. — С. 102. 13. Rischke R., Krieglstein J. Effects of vinpocetine on local cerebral blood flow and glucose utilization seven days after forebrain ischaemia in the rat // Pharmacology. — 1990. — 41. — P. 153-160. 14. Голенков А.В., Полуэктов М.Г. Особенности и нарушения сна в пожилом и старческом возрасте // Клиническая геронтология. — 2012. — №7-8. — C. 8-13. 15. Crowley K. Sleep and sleep disorders in older adults // Neuropsychol. Rev. — 2011. — Vol. 21, №1. — P. 41-53. 16. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-IV. 4th ed., text rev. — Washington: APA, 2000. — P. 597-661. Журнал «Лечение заболеваний нервной системы» №2 (14) 2014 г. психиатрия. неврология ‘5 (90) сентябрь 2015 г. ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ 169 ПÑИÕИАТÐИß. ÍЕВÐОЛОГИß
