Связь наследственного фактора с клиническими

ÂÍÓÒÐÅÍÍÈÅ ÁÎËÅÇÍÈ
УДК 616. 517 – 056 ? 074: 575.1
О.М. КАПУЛЕР
Башкирский государственный медицинский университет
Кафедра биологической химии
СВЯЗЬ НАСЛЕДСТВЕННОГО ФАКТОРА С КЛИНИЧЕСКИМИ,
МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИМИ
ХАРАКТЕРИСТИКАМИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ
Научные консультанты - профессор Ф.Х. Камилов, профессор Н.В. Кунгуров
В работе представлены результаты обследования 104 больных псориазом в возрасте от
18 до 65 лет, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в РКВД и ГКВД (г.
Уфа), ЗАО «Косметологическая лечебница» в 2005Œ2008гг., в том числе 76 (73,1%) мужчин
и 28 (26,9 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 41.2 ± 2.3 года. Проанализирована связь наследственного фактора у больных псориазом с клиническими метаболическими и иммунологическими характеристиками. Выявлено, что наследственная
отягощенность псориаза статистически значимо связана со снижением возраста дебюта
заболевания, относительного содержания в периферической крови лимфоцитов и CD8+
лимфоцитов, с увеличением индекса охвата и тяжести псориаза (PASI), относительного
содержания CD4+CD25+ bright и CD4+CD95+ лимфоцитов. Наследственный фактор не
связан или имеет связь слабой силы с частотой рецидивов, развитием таких тяжелых
осложненных форм псориаза, как артропатия и эритродермия, биохимическими маркерами свертывающей и противосвертывающей системы, содержанием нитритŒиона (NO),
уровнем накопления продуктов липопероксидации и активностью антиоксидантных
ферментов, выраженностью эндогенной интоксикации.
Ключевые слова: псориаз, наследственная отягощенность, клинические, иммунологические, метаболические характеристики
The article presents the results of the examination of 104 patients ranging in age from 18 to
65, who were given in-patient and out-patient treatment for psoriasis within 2005/2008 in the
Republican Dermatovenerologic Dispensary, Municipal Dermatovenerologic Dispensary and
“Cosmetological clinic” Ltd. situated in Ufa. The patients were males 76 (73.1%) and females
28 (26,9 %) respectively. The average age of the patients equaled 41.2 ± 2.3. The dependence of
clinical, metabolic and immunological characteristics on the genetic factor has been analyzed.
It has been found out that statistically genetic predisposition to psoriasis significantly depends
on patients’ younger age of disease onset, relative level of concentration of lymphocytes and
CD8+ lymphocytes in patients’ peripheral blood, increase in index of psoriasis spreading and
severity (PASI), relevant concentration of CD4+CD25+ bright and CD4+CD95+ lymphocytes. The
genetic factor has no or little connection with the frequency of psoriasis relapse, development
of such complicated forms of psoriasis as arthropathy and erythrodermatitis, biochemical
markers of coagulative and anticoagulative systems, concentration of nitriteion (NO), the level
of accumulation of lipid peroxidation products and antioxidant ferments activity, endogenous
intoxication evidence and intensity.
Key words: psoriasis, genetic predisposition, clinical, metabolic and immunological
characteristics
Изучению этиологии и патогенеза
псориаза посвящено множество отечественных и зарубежных исследований. Заболевание, описанное более 2000 лет тому
назад в Corpus Hippоcraticum (460? 377 г. до
н.э.), в настоящее время является самым распространенным хроническим дерматозом,
которым страдают 2 – 3 % населения земного шара. Существующие методы терапии не
всегда приводят к желаемому эффекту1. По
мнению Krueger2, псориаз, как фактор снижения качества жизни и медико?социальная
проблема, разделяет места с психическими
(депрессией) и сердечно?сосудистыми заболеваниями, диабетом. Развитие псориаза
сопровождается не только поражением
кожи, но нередко у 10?30% больных и артритом, очень сходным по проявлениям с
серонегативным ревматоидным артритом3,
поражением внутренних органов. Ряд авто2
Bhalerao J., Bowcock A. The genetics of psoriasis: a complex
disorder of the skin and immune system // Human Molecular
Genetics. – 1998. - Vol. 7 - P. 1537 – 1545.
Krueger G. The impact of psoriasis on quality of life:
results of 1998 //National Psoriasis Foundation patientmembership survey. Arch. Dermatol. – 2001. – Vol. 137.
– P. 280 – 284.
3
Mease P. Tumour necrosis factor (TNF) in psoriatic arthritis:
pathophysiology and treatment with TNF inhibitors //Ann
Rheum Dis. - 2002. - Vol. 61. - P. 298 - 304.
Àñïèðàíòñêèé âåñòíèê Ïîâîëæüÿ ¹ 5-6, 2011
69
ÂÍÓÒÐÅÍÍÈÅ ÁÎËÅÇÍÈ
ров считают более правильным характеризовать этот дерматоз, как псориатическую
болезнь1. Имеющиеся сведения о нарушениях иммунного статуса и метаболических
процессов у больных псориазом, взаимосвязи их с клиническими особенностями
заболевания, патогенетической значимости тех или иных изменений чрезвычайно
противоречивы2.
В связи с этим представляется оправданным дальнейшее многоплановое изучение
различных звеньев патогенеза заболевания, поиск прогностических маркеров,
позволяющих прогнозировать возможное
прогрессирование патологического процесса (увеличение площади поражения,
появление осложнений и т.д.).
Материалы и методы
В работе представлены результаты
обследования 104 больных псориазом в
возрасте от 18 до 65 лет, находившихся
на стационарном и амбулаторном лечении в республиканском и городском
кожно?венерологических диспансерах
(г.Уфа), ЗАО «Косметологическая лечебница» в 2005?2008гг., в том числе 76 (73,1%)
мужчин и 28 (26,9 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 41.2 ± 2.3 года.
Для характеристики изучаемых клинических, метаболических и иммунологических процессов и их взаимосвязи с
наследственным фактором пациенты были
разделены на 3 группы с учетом площади
поражения и тяжести течения: 1?ю группу
составили больные с площадью поражения
менее 10% (PASI=14,4±1,05), 2?ю группу – пациенты с площадью поражения более 10%
(PASI = 23,2±1,25), 3?ю группу – больные, у которых наблюдалась тяжелая экссудативная
диссеминированная форма, псориатическая
эритродермия, псориатическая артропатия,
диссеминированная форма псориаза с артропатией и эритродермией.
В каждой группе были выделены 2 подгруппы – пациенты с длительностью заболевания менее 5 лет и более 5 лет.
Клинико?лабораторные и биохимические показатели исследовали при поступлении в стационар (прогрессирующая стадия
псориаза) и перед выпиской (регрессирующая стадия). Показатель наследственной
отягощенности выясняли путем анкети1
Довжанский С.И., Утц С.Р. Псориаз, или псориатическая
болезнь – Ч.1,2. Саратов,? 1992. – 175 с.
2
Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., Тузанкина И.А. Псориатическая болезнь. – Екатеринбург: Изд?во Урал. Ун?та,
2002. – C.200; Кунгуров Н.В., Матусевич С.Л., Гольцов С.В.,
Суховей Ю.Г.Сравнительная характеристика иммунологических показателей у больных распространенным
псориазом при наличии у них клинических признаков
иммунодефицитного состояния // Вестн. Дерматол.
Венерол. – 2002. ? № 2.
70
рования на этапе сбора анамнестических
данных.
Контрольную группу составили 28 практически здоровых лиц в возрасте 20?53
года.
Были исследованы в сыворотке крови
уровни общего белка, альбуминов, общего холестерина, билирубина, активность
аланиновой трансаминазы и щелочной
фосфатазы. Состояние сосудисто – тромбоцитарного звена гемостаза оценивали
путем определения количества тромбоцитов, спонтанной и индуцированной аденозиндифосфатом и коллагеном агрегации
тромбоцитов, фактора Виллебранда. Об
интенсивности коагуляционного гемостаза
судили по уровням индекса активированного парциального тромбопластинового
времени. Выраженность непрерывного
внутрисосудистого свертывания крови и
взаимодействия тромбин – фибриноген
оценивали по изменению содержания в
крови растворимых фибрин – мономерных
комплексов. Для оценки состояния антикоагуляционного потенциала была изучена
активность антитромбина (антитромбина
III), характеристики плазминовой системы
– фибринолитическая активность, уровни
Д – димеров и тканевого активатора плазминогена. В тромбоцитах и эритроцитах
больных псориазом были изучены содержание первичных и вторичных продуктов
липопероксидации, активность супероксиддисмутазы (СОД), а также активность
глутатионпероксидазы в эритроцитах и
общая антиоксидантная активность плазмы крови. Кроме того в плазме крови было
проведено определение уровня стабильных
метаболитов оксида азота (NO) – нитритов/
нитратов (NOх) и «молекул средней массы».
О состоянии протеазно – антипротеазной
системы судили по общей протеолитической активности и общей антипротеазной
активности плазмы крови. Были исследованы общее содержание лимфоцитов, структура основных субпопуляций лимфоцитов
периферической крови, субпопуляционная
структура CD4+ T–лимфоцитов?хелперов
(экспрессия CD25, CD95, CD45RO). Оценено содержание естественных Т–регуляторных клеток (CD4+CD25Bright). Изучен
сывороточный уровень провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-6, IL-2, IFNγ, IL?4)
и цитокинов Т– хелперных клонов (IL-2,
IFNα, IL-4).
Для характеристики исходного состояния больных в 3 группах с различной
степенью тяжести использовали однофакторный и двухфакторный дисперсионный
анализ. Силу влияния фактора оценивали
по величине
Íàó÷íî-èíôîðìàöèîííûé ìåæâóçîâñêèé æóðíàë
ÂÍÓÒÐÅÍÍÈÅ ÁÎËÅÇÍÈ
коэффициента влияния фактора, η²1.
Статистическую обработку результатов
исследования проводили с помощью пакета
программ Statistica for Windows. Сравнение
средних значений показателей до и после
лечения проводили с помощью t?теста
Стьюдента для зависимых выборок. Для
исследования связи между переменными
применяли корреляционный анализ по
Пирсону. Использовали многофакторный
анализ. Факторы выделяли с помощью метода главных компонент, число факторов
определяли по критерию Кайзера или тесту
«каменистой осыпи» Каттелла2.
Результаты и их обсуждение. Для определения связей наследственной отягощенности и осложненных форм течения
псориаза (псориатическая артропатия и
псориатическая эритродермия) использовали двупольные таблицы сопряжения
с определением критериев хи?квадрат и
точного критерия Фишера. Для артропатии
получены следующие значения критериев:
Йейтса хи?квадрат = 0.696, р=0.404, двусторонний точный критерий Фишера = 0.367.
Для эритродермии: Йейтса хи?квадрат =
0.00087, р=0.976, двусторонний точный
критерий Фишера = 0.431.
Таким образом, не было обнаружено
статистически значимых связей наследственности и возникновения осложнений
на данной выборке. В тоже время при определении связей между наследственным
фактором и вариантами течения вульгарного псориаза критерии хи?квадрат и
V?критерий Крамера выявлена слабая связь.
Хи?квадрат=5.88, р=0.117, V?Крамера=0.450.
При этом больные с отягощенной по псориазу наследственностью чаще имеют диссеминированную форму заболевания.
Не было выявлено также зависимости
частоты рецидивов от фактора наследственности: Йейтса хи?квадрат =0.343,
р=0.557, двусторонний точный критерий
Фишера=0.692.
Для определения связи наследственности и возраста начала заболевания
использовали многопольные таблицы сопряжения с расчетом критериев хи?квадрат
и V?критерия Крамера. Хи?квадрат=11.25,
р=0.046, V?Крамера=0.623. Таким образом,
имеется значимая связь между наследственностью и возрастом начала заболевания.
У больных с отягощенной наследственностью этот показатель сдвинут к более
молодым возрастным группам (14?17 лет
и 18?20 лет соответственно).
Наследственный фактор связан и с
тяжестью течения псориаза. По тесту
Манна?Уитни наследственность оказывает влияние на PASI (рис.1). У больных с
наследственным фактором значения PASI
выше (p=0.02658).
Рис.1. Взаимосвязь наследственного
фактора и показателей индекса PASI
Статистически значимая зависимость от
наследственного фактора была выявлена
лишь для некоторых показателей.
У больных псориазом с наследственным
фактором в анамнезе были статистически
значимо ниже относительное содержание
лимфоцитов (р=0.0413) в периферической
крови (рис.2 А, В) и процентное содержание
CD8+ (р=0.02619).
Прогрессирующая стадия псориаза,
вне зависимости от характера и особенностей иммунологических нарушений,
сопровождалась падением содержания
естественных CD4+CD25high+ регуляторных Т-лимфоцитов в периферической
крови, снижением их доли среди всех
клеток (CD4+CD25high+ лимфоциты угнетают развитие аутоиммунных реакций,
экспрессирующих α - цепь рецептора IL-2
(CD4+CD25total), что позволяет считать “Т
регуляторный дефицит” важным звеном
патогенеза псориаза)3. Однако, у больных с
отягощенной наследственностью падение
уровня CD4+CD25high+ был значимо менее
выражен (p=0.036520), чем у остальных
пациентов (рис.2С).
У больных с наследственным фактором
выявлено более высокое (р=0.03016) относительное содержание субпопуляции лимфоцитов CD4+CD95+ (CD4+ T- лимфоцитов, экспрессирующих ассоциированный
с апоптозом активационный антиген, Fas
рецептор) (рис.2Д). Экспрессия Fas является
3
1
Банержи А. Медицинская статистика понятным языком.
М.: Практическая медицина; 2007.
2
Гланц С. Медико?биологическая статистика. М.: Практика; 1999.
Sugiyama H.,Gyulai R., Toichi E., Garaczi E. et al. Dysfunctional
Blood and Target Tissue CD4+CD25high Regulatory T Cells
in Psoriasis: Mechanism Underlying Unrestrained Pathogenic
Effector T Cell Proliferation // J. Immunol. - 2005 - Vol. 174.
- P. 164 - 173.
Àñïèðàíòñêèé âåñòíèê Ïîâîëæüÿ ¹ 5-6, 2011
71
ÂÍÓÒÐÅÍÍÈÅ ÁÎËÅÇÍÈ
А)
В)
С)
Д)
Рис. 2. Взаимосвязь наследственного фактора и относительного содержания
лимфоцитов в периферической крови (А), относительного содержания
субпопуляции CD8+(%) лимфоцитов в периферической крови (В), относительного
содержания супопуляции CD4+CD25high+ лимфоцитов в периферической крови (С),
относительного содержания субпопуляции CD4+CD95+ лимфоцитов
в периферической крови
неспецифическим отражением состояния
активации иммунитета, что описывалось
при псориазе1 и других аутоиммунных и
иммуновоспалительных процессах2.
Выявленное влияние фактора наследственности на такие клинические характеристики как возраст дебюта заболевания
(снижение возраста до 15?16 лет), тяжесть
кожного процесса (увеличение в дальнейшем в более высоком проценте случаев площади поражения и тяжести кожного процесса) дают возможность сформулировать
практические рекомендации касающиеся
скринингового динамического наблюдения
1
Сибиряк C.В., Капулер О.М., Каут Д.А., Нелюбин Е.В.
Субпопуляции лимфоцитов при псориазе// Вестник
Уральской медицинской академической науки – 2006.
? № 1. – С.92 ? 98.
2
Акинушкина А.К., Сотникова Н.Ю., Крошкина Н.В. Особенности иммунного статуса больных с HCV?инфекцией //
Медицинская иммунология. – 1999. ? № 3?4. – С. 47 – 48.
72
подростков из семей, имеющих в анамнезе
псориаз на предмет раннего выявления
заболевания и оказания превентивных
мер (создания условий психологического
и социального комфорта, санации очагов
хронической инфекции, хронической соматической патологии).
Более высокое относительное содержание CD4+CD25+bright и CD4+CD95+ лимфоцитов в периферической крови у пациентов
отягощенных фактором наследственности,
коррелирующее в свою очередь с тяжестью
кожного процесса свидетельствует о более
высоком уровне активации Т?лимфоцитов
у данных пациентов.
По всей видимости, обнаруженный
характер изменений отражает этапы формирования псориатического поражения:
начало миграции CD4+ лимфоцитов в кожу,
которая сопровождается их умеренной
Íàó÷íî-èíôîðìàöèîííûé ìåæâóçîâñêèé æóðíàë
ÂÍÓÒÐÅÍÍÈÅ ÁÎËÅÇÍÈ
активацией, компенсаторная миграция
регуляторных клеток, преобладающий
иммунный ответ, возможно, как отражение
реакции на “пусковые”, возможно бактериальные антигены, реактивная неспецифическая воспалительная реакция. По мнению
ряда авторов, этот механизм отражает компенсаторную реакцию, направленную на
мобилизацию клеток ? иммуносупрессоров
в очаг воспаления1. При этом выраженность
“Т регуляторного дефицита” (естественные
регуляторные Т? клетки являются неспецифическими супрессорами аутореактивных
клонов Т лимфоцитов) зависит, в том числе
и от фактора наследственности. Дальнейшие исследования в этом направлении
перспективны и позволят найти новые
подходы к иммунотерапии этого наиболее
проблемного дерматоза.
Заключение
Наследственная отягощенность псориаза
статистически значимо связана со снижением
возраста дебюта заболевания, относительного
содержания в периферической крови лимфоцитов и CD8+ лимфоцитов, с увеличением
индекса охвата и тяжести псориаза (PASI), относительного содержания CD4+CD25+ bright
и CD4+CD95+ лимфоцитов. Наследственный
фактор не связан или имеет связь слабой
силы с частотой рецидивов, развитием таких
тяжелых осложненных форм псориаза, как артропатия и эритродермия, биохимическими
маркерами свертывающей и противосвертывающей системы, содержанием нитрит?иона
(NO), уровнем накопления продуктов липопероксидации и активностью антиоксидантных
ферментов, выраженностью эндогенной
интоксикации.
1
Sugiyama H.,Gyulai R., Toichi E., Garaczi E. et al. Dysfunctional
Blood and Target Tissue CD4+CD25high Regulatory T Cells
in Psoriasis: Mechanism Underlying Unrestrained Pathogenic
Effector T Cell Proliferation // J. Immunol. - 2005 - Vol. 174.
- P. 164 - 173.
Àñïèðàíòñêèé âåñòíèê Ïîâîëæüÿ ¹ 5-6, 2011
73