АССОЦИАЦИЯ АНТИГЕНОВ HLA С РАЗВИТИЕМ

Вестник Челябинского государственного университета. 2013. № 7 (298).
Биология. Вып. 2. С. 31–33.
Т. В. Шилова, А. Ю. Пищальников, Д. К. Волосников,
Т. А. Суслова, Е. Б. Хромова
АССОЦИАЦИЯ АНТИГЕНОВ HLA
С РАЗВИТИЕМ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА
В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА
Представлены данные об ассоциации антигенов HLA I и II класса с развитием ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) у детей русской популяции Челябинской области в зависимости от возраста
дебюта клинических проявлений заболевания. Показано, что высокий риск развития ЮИА до 8-летнего возраста ассоциирован с наличием генов HLA-А*02, А*03, B*07, DRB1*03, DRB1*08, DRB1*11,
DQA1*01:03, DQA1*04:01, DQA1*05:01, DQВ1*03:01 и DQB1*04:01/2, тогда как после 8 лет с наличием
только HLA-В*27.
Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит, гены HLA I и II класса.
Введение. Ювенильный идиопатический арт­
рит (ЮИА) — это тяжёлое хроническое прогрессирующее заболевание детей и подростков, дебютирующее в возрасте до 16 лет, с неясной этиологией и сложным патогенезом, которое проявляется преимущественным поражением суставов,
нередко сопровождается внесуставными проявлениями, нарушает рост и развитие ребёнка
[2]. Социальная значимость ЮИА определяется
не только высокой распространённостью, но и
прежде всего рано наступающей инвалидизацией и снижением качества жизни.
К основным причинам ранней инвалидизации
детей с ЮИА можно отнести несвоевременность
постановки диагноза и, как следствие, неадекватность проводимого лечения [1]. Комплексное исследование этой патологии с клинико-иммунологических и генетических позиций может способствовать разработке критериев ранней диагностики и
контроля заболевания. Многие исследования последних лет выявляют связь ЮИА с антигенами гистосовместимости HLA I и II класса главного комплекса гистосовместимости человека, отмечая при
этом, что существуют неодинаковые ассоциации в
зависимости от возраста начала заболевания [3–5].
Цель. Оценить особенности распределения генов HLA I и II класса у детей русской популяции
Челябинской области, страдающих ЮИА, в зависимости от возраста дебюта заболевания.
Материалы и методы. Проведено обследование 67 детей русской популяции Челябинской
области, страдающих ЮИА, в возрасте 1–17 лет.
Контрольную группу составили здоровые лица
русской популяции в количестве 207 человек.
Типирование лимфоцитов по антигенам HLAкомплекса I класса (локусы А и В) проводилось в
стандартном лимфоцитотоксическом тесте с помощью гистотипирующей панели антилейкоцитарных сывороток HLA-AB72 производства
ЗАО МЦИиГР «Гисанс» (г. Санкт-Петербург).
Молекулярное типирование HLA-антигенов II
класса выполнялось методом полимеразной цепной реакции набором сиквенс-праймеров (SSP) с
применением коммерческих наборов для HLAтипирования II класса (локусы DRB1, DQA1 и
DQB1).
Расчёт иммуногенетических параметров
у больных ЮИА, включающий изучение частоты встречаемости антигена (Ах), частоты гена,
кодирующего каждый антиген (Рх), осуществляли с помощью формул, принятых в популяционной статистике, . Для установления достоверности различий в характере распределения генов
в сравниваемых группах определяли критерий
Пирсона (χ2) с поправкой Йейтса на непрерывность выборки. Уровень значимости р определяли по таблице распределения χ2. Для определения
степени ассоциации ЮИА с иммуногенетическими параметрами оценивали показатель отношения шансов (OR) по формуле OR = a/b:c/d. Для
показателей OR рассчитывали 95 %-ный доверительный интервал (95 % CI) по методу Woolf .
Результаты и обсуждение. В группу больных ЮИА вошли 22 мальчика (33 %) и 45 девочек (67 %). Средний возраст больных составил
­9,96±­4,9 года. Манифестация первых клинических проявлений наблюдалась в среднем в 5,7±4,6
лет. Длительность заболевания к моменту исследования составила от 2 месяцев до 14 лет. В зависимости от возраста дебюта первых клинических
проявлений болезни пациенты были разделены
на две группы: 1-я группа — 43 ребёнка (64 %)
32
Т. В. Шилова, А. Ю. Пищальников, Д. К. Волосников, Т. А. Суслова, Е. Б. Хромова
Ассоциации HLA I и II класса с развитием ЮИА
в зависимости от возраста дебюта заболевания по сравнению с контрольной группой
Ген
I
II
n = 207
Px
n = 43
Px
А*02
107
0,30
26
0,37
А*03
60
0,15
15
B*07
51
0,13
В*27
20
DRB1*03
III
χ2
χ2
n = 24
Px
10,5▪
16
0,42
1,38
0,19
4,0 ▪
8
0,18
0,04
15
0,19
6,72▪
5
0,11
0,03
0,05
6
0,07
1,75
9
0,21
12,75▫
38
0,10
13
0,17
7,87▪
3
0,07
0,18
DRB1*08
16
0,04
11
0,14
18,75▪
3
0,07
0,17
DRB1*11
39
0,10
13
0,17
7,42▪
5
0,11
0,002
DQA1*01:03
39
0,10
11
0,14
3,69▪
5
0,11
0,002
DQA1*04:01
13
0,03
9
0,11
14,61▪
3
0,07
0,51
DQA1*05:01
91
0,25
26
0,37
16,33▪
9
0,21
0,15
DQВ1*03:01
69
0,18
18
0,24
6,34▪
10
0,24
0,35
DQВ1*04:01/2
12
0,03
8
0,10
12,0 ▪
3
0,07
0,68
Примечание. I — контрольная группа; II — ЮИА с дебютом до 8 лет; III — ЮИА с дебютом после 8 лет;
▪ — р < 0,05 для различий между I и II группой; ▫ — р < 0,05 для различий между I и III группой.
с ранним (до 8 лет), 2-я группа — 24 (36 %) больных с поздним (после 8 лет) началом ЮИА.
В ходе иммуногенетических исследований были
установлены гены HLA I и II класса, с которыми
ассоциируется высокий риск развития ЮИА в зависимости от возраста дебюта заболевания.
Как видно из таблицы, у детей с дебютом
ЮИА до 8-летнего возраста отмечается повышение частоты встречаемости генов HLA I класса: А*02 (χ2 = 10,5, p < 0,05, OR = 4,86 при 95 %
CI = 1,8–13,7), А*03 (χ2 = 4,0, p < 0,05, OR = 2,3
при 95 % CI = 1,07–4,9) и B*07(χ2 = 6,72, p < 0,05,
OR = 2,87 при 95 % CI = 1,3–6,2) и HLA-генов II
класса: DRB1*03 (χ2 = 7,87, p < 0,05, OR = 3,21 при
95 % CI = 1,5–7,1), DRB1*08 (χ2 = 18,75, p < 0,05,
OR = 6,57 при 95 % CI = 2,7–16,1), DRB1*11 (χ2 =
7,42, p < 0,05, OR = 3,11 при 95 % CI = 4,1–6,9),
DQA1*01:03 (χ2 = 3,69, p < 0,05, OR = 2,37 при 95 %
CI = 1,05–5,4), DQA1*04:01 (χ2 = 14,61, p < 0,05,
OR = 6,10 при 95 % CI = 2,3–15,9), DQA1*05:01
(χ2 = 16,33, p < 0,05, OR = 6,63 при 95 % CI = 2,5–
17,9), DQВ1*03:01 (χ2 = 6,34, p < 0,05, OR = 2,77
при 95 % CI = 1,3–5,9), DQВ1*04:01/2 (χ2 = 12,0, p <
0,05, OR = 5,65 при 95 % CI = 2,09–15,3) по сравнению с группой контроля.
При изучении распределения генов HLA I и II
класса в группе больных ЮИА с манифестацией
первых клинических проявлений после 8-летнего возраста нами определено статистически достоверное повышение частоты встречаемости
только одного гена HLA-В*27 (χ2 = 12,75, p < 0,05,
OR = 5,61 при 95 % CI = 2,2–14,5). Результаты расчётов критерия отношения шансов и значение
95 %-ного доверительного интервала свидетельствуют об ассоциативной роли этих генов в развитии ЮИА в популяции русских, проживающих
на территории Челябинской области в возрасте
старше 8 лет.
Выводы и заключение. Таким образом, наличие в фенотипе антигенов HLA-А*02, А*03,
B*07, DRB1*03, DRB1*08, DRB1*11, DQA1*01:03,
DQA1*04:01, DQA1*05:01, DQВ1*03:01 и
DQB1*04:01/2 ассоциируется с развитием ЮИА
в популяции русских детей Челябинской области до 8-летнего возраста, тогда как наличие
HLA-В*27 предрасполагает к развитию заболевания после 8 лет.
Список литературы
1. Алексеева, Е. И. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения : рук. для врачей,
преподавателей, науч. сотр. / Е. И. Алексеева,
П. Ф. Литвицкий. М. : Веди, 2007. 368 с.
Ассоциация антигенов HLA с развитием ювенильного идиопатического артрита в зависимости от возраста...
2. Руководство по детской ревматологии / под
ред. Н. А. Геппе, Н. С. Подчерняевой, Г. А. Лыскиной. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. 720 с.
3. Murray, K. J. Age-specific effects of juvenile rheumatoid arthritis-associated HLA alleles /
K. J. Murray, M. B. Moroldo, P. Donnelly, S. Prahalad,
M. H. Passo, E. H. Giannini, D. N. Glass // Arthritis
and Rheumatism. 1999. Vol. 42, № 9. Р. 1843–1853.
4. Thomson, W. Genetic Epidemiology: Juvenile
33
idiopathic arthritis genetics – What's new? What’s
next? / W. Thomson, R. Donn // Arthritis Res. 2002.
Vol. 4. P. 302–306.
5. Thomson, W. Juvenile idiopathic arthritis
classified by the ILAR criteria: HLA associations
in UK patients / W. Thomson, J. H. Barrett,
R. Donn, L. Pepper, L. J. Kennedy, W. E. R. Ollier,
A. J. S. Silman // Rheumatology. 2002. Vol. 41.
P. 1183–1189.