Специфический гуморальный иммунный ответ
advertisement
Антитела – высокоточное оружие иммунной системы А.П.Топтыгина Кафедра иммунологии Биологического факультета МГУ 07.10.2015 Основоположник гуморальной теории иммунитета Пауль Эрлих (1854-1915), Нобелевский лауреат 1908 г Плазматические клетки Astrid Fagreus, 1948 ХАРАКТЕРИСТИКА В-КЛЕТОК • Имеют морфологию малых лимфоцитов • Распознают свободный (растворимый или связанный с мембраной) антиген • Антигенраспознающий рецептор – Ig • Главный маркер – CD19 • Содержание в крови (от числа мононуклеаров) – 5-18% • Содержание в лимфоузлах 30-40%, в селезенке – 40-50% • Срок жизни – недели - месяцы. Схема строения Figure 1-17 антител Основные Figure классы 4-18 антител Схема строения IgG Figure 3-1антител part 1 of 3 Строение секркторного IgA антитела (IgA1) J-цепь Секреторный компонент 80 kDa Пять Ig доменов Пространственная организация молекулы IgM Антиген-распознающие участки антител Антиген – вещество, способное вызвать образование антител. Эпитоп – участок антигена, непосредственно контактирующий с антителом. Антиген-распознающие Figure 3-8 участки антител Основные ветви гемопоэза, обеспечивающие функционирование врожденного и адаптивного иммунитета Крoветв. ств.кл. Миелопоэз Лимфопоэз Обеспечивает в основном врожденный иммунитет Бф Т К Эф Нф Мф Мон ДК Обеспечивает в основном адаптивный иммунитет NK B B 1 T B 2 αβ CD8 + γδ CD4 + Лимфопоэз у птиц Сумка Фабриция Клоака СХЕМА РАЗВИТИЯ В-КЛЕТОК ПрепроВ ПроВ Перестройка DJ VH- генов ПреВI Большие ПреВII Перестройка VDJ VH- генов Pre-BCR-селекция Малые ПреВII Перестройка VL-генов Незрелые В (IgM+) Зрел.B (IgM+ IgD+) СХЕМА РАЗВИТИЯ В-КЛЕТОК ПрепроВ ПроВ Перестройка DJ VH- генов ПреВI Большие ПреВII Перестройка VDJ VH- генов Pre-BCR-селекция Малые ПреВII Перестройка VL-генов Незрелые В (IgM+) Зрел.B (IgM+ IgD+) Структура локусов IG человека, кодирующих тяжелые и легкие цепи иммуноглобулинов Схема локуса IGHV человека. Xромосома 14q – 967 тыс. пар оснований L Vн1 L Vн2 L Vн3 L Vн121 L Vн122 L Vн123 Dн1-27 Jн1-6 Cα Cхема локуса IGKV человека. Хромосома 2p L Vκ1 L VK3 L VK5 L Vλ1 L Vλ3 L Vλ5 γ6 V L Vκ38 L Vκ39 L Vκ40 Jκ1-5 Cκ1 Cхема локуса IGLV человека. Хромосома 22q L Vλ69 L Vλ70 L Vλ71 Jλ1 Cλ1 Jλ2 Cλ2 Jλ3 Cλ3 СХЕМА ПЕРЕСТРОЙКИ (РЕАРАНЖИРОВКИ) РЕЦЕПТОРНЫХ V-ГЕНОВ (НА ПРИМЕРЕ ГЕНА IGKV), ЕГО ТРАНСКРИПЦИИ И ТРАНСЛЯЦИИ Локус IGKV человека в зародышевой (неперестроенной) конфигурации L Vκ1 L VK2 L VK3 L Vκ38 L Vκ39 L Vκ40 Jκ1-5 ДНК Перестройка (реаранжировка) Перестроенный ген IGKV Сκ-ген ДНК L Vκ3 Jκ2 Транскрипция Сплайсинг Трансляция Белок Сβ2 κ-цепь Ig семейства Vκ3 Cκ1 Образование Figure 4-6 эксцизионных колец От зародышевой конфигурации Figure 4-2 ДНК до белковой молекулы Ig Схема строения В-клеточного рецептора (BCR) и его корецепторов VL VH VL CL CL CH1 VH CH1 CH2 CH3 CH4 CH2 CH3 CH4 Редактирование иммуноглобулиновых рецепторов Редактирование иммуноглобулиновых рецепторов Переключение синтеза иммуноглобулинов с мембранного на секреторный тип (на примере μ-цепи) Локус IGM человека L Cμ1 Vμ Cμ2 Cμ3 Cμ4 S pAs M pAm ДНК Транскрипция Процессинг РНК Процессированная РНК ААА ААА Трансляция Белок V C C C μ-цепь секретируемого IgM C V C C C C μ-цепь мембранного IgM Мембрана Вторичные лимфоидные органы Фолликул Зародышевый центр Красная пульпа Т-зона Артерия Краевой синус Мозговой синус Маргинальная зона Вторичные лимфоидные органы Фолликул Зародышевый центр Красная пульпа Т-зона Артерия Краевой синус Мозговой синус Маргинальная зона Первичное распознавание Мф DC CD80 pMHCII CD86 CR FcR CD40-CD40L ICOS-ICOSL BCR CD28 TCR CD28 TCR CD28 CD28 naïve naïve Th B Первый Т-В контакт B Первый Т-В контакт B Первичный иммунный ответ CXCL13 CXCL13 PD-1 CXCR5 Tfh IL21R GC B PD-1L SLAM SLAM OX40 OX40L ICOS ICOSL TCR pMHCII CD40L CD40 SLAM B IL21R SLAM IL21 PC Первый Т-В контакт B Первый Т-В контакт IgM PC B Первый Т-В контакт B Организация лимфоидного фолликула FT FB FDC FDC CXCL13 FDC CXCL12 Мф SC SC SC Организация зародышевого центра GCT FDC FDC CXCL13 FDC Мф CXCL12 SC SC GCB GCB SC Организация зародышевого центра GCT FDC LZ FDC CXCL13 Т-опосредованная селекция, Дифференциация, апоптоз FDC Мф CXCL12 SC SC GCB GCB SC GCB GCB DZ Пролиферация, соматические мутации, переключение изотипов, апоптоз Организация зародышевого центра GCT FDC LZ FDC CXCL13 Т-опосредованная селекция, Дифференциация, апоптоз FDC Мф CXCL12 SC SC GCB GCB GCB SC GCB DZ Пролиферация, соматические мутации, переключение изотипов, апоптоз Строение зародышевого центра Фолликулярная дендритная клетка Переключение изотипов Молекулярные основы переключения изотипов VDJ Sμ Cμ Cμ VDJ Cδ Sγ3 Cγ3 Sγ1 Cγ1 Sα Cγ3 SμSγ3 Исходное состояние. Синтез IgM и IgD Cδ Sγ1 Cγ1 Sα Cα Переключение изотипа. Формирование петли перед геном Сγ3 (в sμ sγ3 VDJ Cα Cγ3 Sγ1 Cγ1 Sα Cα данном примере) После удаления петли происходит переключение изотипа и синтез IgG3 Усиление частоты соматических мутаций затрагивает преимущественно V-область генов Ig Частота мутаций, % Номер нуклеотидов Промотор С-область Усиление частоты соматических мутаций затрагивает преимущественно V-область генов Ig Частота мутаций, % Номер нуклеотидов Промотор С-область Организация зародышевого центра GCT FDC LZ FDC CXCL13 Т-опосредованная селекция, Дифференциация, апоптоз FDC Мф CXCL12 SC SC GCB GCB GCB GCB GCB GCB SC GCB GCB DZ Пролиферация, соматические мутации, переключение изотипов, апоптоз Организация зародышевого центра GCT FDC CXCL13 GCB LZ FDC GCB GCB Т-опосредованная селекция, Дифференциация, апоптоз GCB FDC GCB CXCL12 GCB Мф SC SC SC GCB GCB DZ Пролиферация, соматические мутации, переключение изотипов, апоптоз Организация зародышевого центра GCT FDC CXCL13 GCB LZ FDC GCB GCB Т-опосредованная селекция, Дифференциация, апоптоз GCB FDC GCB GCB CXCL12 SC SC SC Мф GCB DZ Пролиферация, соматические мутации, переключение изотипов, апоптоз Селекция высокоаффинных BCR Bm GC В FDC CD40L CR FcR B GC В CD40 Long-lived PC BCR BCR GC B GC Tfh GC В DZ Селекция высокоаффинных BCR Bm GC В FDC CD40L CR FcR B GC В CD40 Long-lived PC BCR BCR GC B GC Tfh GC В DZ В-клетки отбирают антиген у FDC Вторичный иммунный ответ CD27 mem В mem В mem В PC Long-lived mem Tfh mem Tfh mem Tfh CD57 Основные механизмы реализации действия антител 2. Опсонизация, стимулирующая фагоцитоз 1. Нейтрализация микроба токсина 3. Опсонизация, стимулирующая антителозависимую клеточную цитотоксичность 4. Комплементзависимый цитолиз Комплемент FcγRIII Сравнительная характеристика первичного и вторичного гуморального иммунного ответа Динамика продукции IgM- и IgGантител при первичном и вторичном иммунном ответе Всего Уровень антител, усл.ед/мл Вторичный ответ Первичный ответ Всего Время, сут 1-я иммунизация 2-я иммунизация Благодарю за внимание!
