высокоточное оружие иммунной системы
advertisement
Антитела – высокоточное оружие иммунной системы А.П.Топтыгина Кафедра иммунологии Биологического факультета МГУ 29.10.2014 Основоположник гуморальной теории иммунитета Паул Эрлих (1854-1915), Нобелевский лауреат 1908 г Плазматические клетки Astrid Fagreus, 1948 ХАРАКТЕРИСТИКА В-КЛЕТОК • Имеют морфологию малых лимфоцитов • Распознают свободный (растворимый или связанный с мембраной) антиген • Антигенраспознающий рецептор – Ig • Главный маркер – CD19 • Содержание в крови (от числа мононуклеаров) – 5-18% • Содержание в лимфоузлах 30-40%, в селезенке – 40-50% • Срок жизни – недели - месяцы. Схема строения Figure 1-17 антител Основные Figure классы 4-18 антител Схема строения IgG Figure 3-1антител part 1 of 3 Строение секреторного IgA2 Полипептидные цепи Углеводные группы SC Полипептидные цепи Углеводные группы альфа-цепей Углеводные группы альфа-цепей J-цепь с углеводной группой Строение секркторного IgA антитела (IgA1) Строение IgM антител Пространственная организация молекулы IgM Антигенраспознающие участки антител Антигенраспознающие Figure 3-8 участки антител Основные ветви гемопоэза, обеспечивающие функционирование врожденного и адаптивного иммунитета Крoветв. ств.кл. Миелопоэз Лимфопоэз Обеспечивает в основном врожденный иммунитет Бф ТК Эф Нф Мф Мон ДК Обеспечивает в основном адаптивный иммунитет NK B B1 T B2 αβ γδ CD8+ CD4+ Лимфопоэз у птиц Сумка Фабриция Клоака СХЕМА РАЗВИТИЯ В-КЛЕТОК ПрепроВ ПроВ Перестройка DJ VH- генов ПреВI Большие ПреВII Перестройка VDG VH- генов Pre-BCR-селекция Малые ПреВII Перестройка VL-генов Незрелые В (IgM+) Зрел.B (IgM+ IgD+) Структура локусов IG человека, кодирующих тяжелые и легкие цепи иммуноглобулинов Схема локуса IGHV человека. Xромосома 14q – 967 тыс. пар оснований L Vн1 L Vн2 L Vн3 L Vн121 L Vн122 L Vн123 Dн1-27 Jн1-6 Cα Cхема локуса IGKV человека. Хромосома 2p L Vκ1 L VK3 L VK5 L Vλ1 L Vλ3 L Vλ5 γ6 V L Vκ38 L Vκ39 L Vκ40 Jκ1-5 Cκ1 Cхема локуса IGLV человека. Хромосома 22q L Vλ69 L Vλ70 L Vλ71 Jλ1 Cλ1 Jλ2 Cλ2 Jλ3 Cλ3 СХЕМА ПЕРЕСТРОЙКИ (РЕАРАНЖИРОВКИ) РЕЦЕПТОРНЫХ V-ГЕНОВ (НА ПРИМЕРЕ ГЕНА IGKV), ЕГО ТРАНСКРИПЦИИ И ТРАНСЛЯЦИИ Локус IGKV человека в зародышевой (неперестроенной) конфигурации L Vκ1 L VK2 L VK3 L Vκ38 L Vκ39 L Vκ40 Jκ1-5 ДНК Перестройка (реаранжировка) Перестроенный ген IGKV Сκ-ген ДНК L Vκ3 Jκ2 Транскрипция Сплайсинг Трансляция Белок Сβ2 κ-цепь Ig семейства Vκ3 Cκ1 Образование Figure 4-6 эксцизионных колец От зародышевой конфигурации Figure 4-2 молекулы Ig ДНК до белковой Схема строения В-клеточного рецептора (BCR) и его корецепторов VL VH VL CL CL CH1 VH CH1 CH2 CH3 CH4 CH2 CH3 CH4 Редактирование иммуноглобулиновых рецепторов Переключение синтеза иммуноглобулинов с мембранного на секреторный тип (на примере µ-цепи) Локус IGM человека L Vµ Cµ1 Cµ2 Cµ3 Cµ4 S pAs M pAm ДНК Транскрипция Процессинг РНК Процессированная РНК ААА ААА Трансляция Белок V C C C µ-цепь секретируемого IgM C V C C C C µ-цепь мембранного IgM Мембрана Вторичные лимфоидные органы Фолликул Зародышевый центр Красная пульпа Т-зона Артерия Краевой синус Мозговой синус Маргинальная зона Вторичные лимфоидные органы Фолликул Зародышевый центр Красная пульпа Т-зона Артерия Краевой синус Маргинальная зона Субпопуляции CD4+ Т-клеток Th1 Мф Th2 Эо Th17 Нф ДК Treg ? Tfh Т-лф В-лф Защита от внутриклеточных патогенов Клеточные аутоиммунные процессы Защита от макропаразитов Аллергия Защита от внеклеточных патогенов Гуморальные аутоиммунные процессы Защита от аутоагрессии Иммунодефицит Защита от внеклеточных патогенов Иммунодефицит, Первичное распознавание Мф DC CD80 pMHCII CD86 CR FcR CD40-CD40L ICOS-ICOSL BCR CD28 TCR CD28 TCR CD28 CD28 naïve naïve Th B В-лимфоциты трансмигрируют в краевой синус за антигеном S1P1 Ebi2 Трансмуральные макрофаги в краевом синусе Первый Т-В контакт B Первичный иммунный ответ CXCL13 CXCL13 PD-1 CXCR5 Tfh IL21R GC B PD-1L SLAM SLAM OX40 OX40L ICOS ICOSL TCR pMHCII CD40L CD40 SLAM B IL21R SLAM IL21 PC Первый Т-В контакт IgM PC B Первый Т-В контакт B Организация лимфоидного фолликула FT FB FDC FDC CXCL13 R4 CXC CXC R5 FDC CXCL12 Мф SC SC SC Организация зародышевого центра GCT FDC FDC CXCL13 R4 CXC CXC R5 FDC Мф CXCL12 SC SC GCB GCB SC Организация зародышевого центра GCT FDC LZ FDC CXCL13 Т-опосредованная селекция, Дифференциация, апоптоз R4 CXC CXC R5 FDC Мф CXCL12 SC SC GCB GCB SC GCB GCB DZ Пролиферация, соматические мутации, переключение изотипов, апоптоз Организация зародышевого центра GCT FDC LZ FDC CXCL13 Т-опосредованная селекция, Дифференциация, апоптоз R4 CXC CXC R5 FDC Мф CXCL12 SC SC GCB GCB GCB SC GCB DZ Пролиферация, соматические мутации, переключение изотипов, апоптоз Строение зародышевого центра Фолликулярная дендритная клетка Молекулярные основы переключения изотипов VDJ Sµ Cµ Cµ Cδ Sγ3 Cγ3 Sγ1 Cγ1 Sα Cα Исходное состояние. Синтез IgM и IgD Cδ activation-induced cytidin deaminase (AID) превращает дезоксицитидин в дезоксиуридин Cγ3 VDJ Sγ1 Cγ1 Sα Cα Переключение изотипа. Формирование петли перед геном Сγ3 (в sµ sγ3 VDJ SµSγ3 Cγ3 Sγ1 Cγ1 Sα Cα данном примере) После удаления петли происходит переключение изотипа и синтез IgG3 Переключение изотипов Усиление частоты соматических мутаций затрагивает преимущественно V-область генов Ig Частота мутаций, % Номер нуклеотидов Промотор С-область Организация зародышевого центра GCT FDC LZ FDC CXCL13 Т-опосредованная селекция, Дифференциация, апоптоз R4 CXC CXC R5 FDC Мф CXCL12 SC SC GCB GCB GCB GCB SC GCB GCB GCB GCB DZ Пролиферация, соматические мутации, переключение изотипов, апоптоз Селекция высокоаффинных BCR GC Tfh Bm GC В FDC CD40L CR FcR B GC Tfh CD40 GC В Long-lived PC BCR BCR GC B GC Tfh GC В DZ Когнитивные В-клетки отбирают антиген у FDC Перемещение клеток в зародышевом центре FB GCT FB FDC LZ FDC GCB GCB FDC Т-опосредованная селекция, Дифференциация, апоптоз GCT GCB GCB R4 GCT GCT GCB CXC CXC R5 CXCL13 PC Bm CXCL12 GCB GCB GCB GCB SC GCB GCB Мф GCB GCB GCB GCB SC SC GCB GCB DZ Bm Пролиферация, соматические мутации, переключение изотипов, апоптоз Миграционные треки В-лимфоцитов зародышевого центра Вторичный иммунный ответ CD27 mem В mem В mem В mem В PC Long-lived mem Tfh mem Tfh mem Tfh mem Tfh CD57 Основные механизмы реализации действия антител 2. Опсонизация, стимулирующая фагоцитоз 1. Нейтрализация микроба токсина 3. Опсонизация, стимулирующая антителозависимую клеточную цитотоксичность 4. Комплементзависимый цитолиз Комплемент FcγRIII Сравнительная характеристика первичного и вторичного гуморального иммунного ответа Динамика продукции IgM- и IgGантител при первичном и вторичном иммунном ответе Всего Уровень антител, усл.ед/мл Вторичный ответ Первичный ответ Всего Время, сут 1-я иммунизация 2-я иммунизация Контрольные вопросы по теме 1. Из какого вещества и как устроены молекулы антител? 2. Перечислите основные классы иммуноглобулинов человека, их основные функции. 3. Что такое антигенный эпитоп? С какими участками молекулы иммуноглобулина он взаимодействует? Сколько эпитопов может быть у антигена? 4. Перечислите основные механизмы действия антител. 5. Назовите способы повышения разнообразия В-клеточного рецептора на до иммунной стадии развития В-лимфоцитов. В чем суть каждого из способов? 6. Назовите способы повышения разнообразия В-клеточного рецептора в процессе иммунного ответа. В чем суть каждого из способов? 7. Какие клетки и где осуществляют отбор высоко аффинных В-клеток? 8. Какова роль Т-фолликулярных хелперов в гуморальном иммунном ответе? 9. Назовите характерные признаки первичного гуморального иммунного ответа. 10. Назовите характерные признаки вторичного гуморального иммунного ответа. Благодарю за внимание!
