Глава 26 Нутриционная поддержка больных раком
advertisement
Тема 26 Нутритивная поддержка при онкологических заболеваниях Модуль 26.4 Фармакологическая и мультимодальная терапия раковой кахексии Ingvar Bosaeus Goteborg University Sweden Kenneth C.H. Fearon Grant D. Stewart University of Edinburgh United Kingdom Цели изучения • • • Осознать важность многодисциплинарного подхода к лечению раковой кахексии; Проанализировать разные воздействия медикаментов, используемых в лечении раковой кахексии; Понять, что существуют иные, нефармакологические подходы по регулированию кахексии у раковых больных, такие, как нутритивная поддержка и режим физических нагрузок. Содержание 1. Принципы лечения кахексии: кого и когда лечить? 2. Фармакологическое лечение кахексии 2.1 Стимуляция аппетита 2.2 Препараты, уменьшающие катаболизм скелетной мускулатуры 2.3 Препараты, способствующие анаболизму скелетной мышцы 3. Мультимодальная терапия кахексии 3.1 Нутритивная поддержка 3.2 Режим физических нагрузок 3.3 Поддерживающая терапия 4. Заключение 5. Клинический случай 6. Тест на самооценку Основные положения • • • • • • Регулирование кахексии требует целеустремленной многодисциплинарной команды специалистов и проходит более успешно на ранних стадиях. Ключ к решению этой проблемы – профилактика; Если пациент с развившейся кахексией сильно истощен, то вмешаться в этот процесс с чем-либо, помимо поддерживающей терапии, не имеет ни практического, ни этического смысла; Медикаментозное лечение раковой кахексии может прервать процесс истощения скелетной мускулатуры следующими способами: снижением анорексии/стимуляцией аппетита, снижением катаболизма скелетной мышцы или стимуляцией анаболизма мышечных протеинов; Режим физических нагрузок является методом повышения мышечной массы и снятия усталости пациента; Невозможно улучшить состояние всех без исключения пациентов с кахексией, однако целью может быть стабилизация кахексии и предотвращение или задержка дальнейшего ее развития; На сегодняшний день не существует еще единой или комбинированной терапии, которая бы помогала во всех случаях кахексии. Однако, обратимые симптомы необходимо всегда лечить и оптимизировать нутритивную поддержку. 1. Принципы лечения кахексии: кого и когда лечить? Ведение кахексии всегда должно включать повторную динамическую оценку пациентов группы риска мультидисциплинарной группой врачей, включающей онколога, семейного врача, медицинскую сестру, специалиста по ЛФК, диетолога (1). Целью этой группы является выявление кахектического процесса на самых ранних стадиях развития и проведение профилактических мероприятий для его приостановления. К сожалению, когда состояние пациента достигает высокой степени тяжести, к первичным факторам прибавляются вторичные (например, длительный постельный режим), и, зачастую, любое терапевтическое вмешательство не может принести реальных результатов, лечение перестает быть желательным как практически, так и этически (неблагоприятный исход почти неизбежен). Системный подход к ведению кахексии затруднен и тем фактом, что не определены еще бесспорные маркеры диагностики кахексии на ранней стадии. Обычные критерии включения для рандомизированных исследований у больных с кахексией предлагают начинать лечение при потере пациентом массы тела, превышающей 5% от нормального веса (2). Недавние исследования предлагают провести пересмотр подобных критериев, отражающих многогранную природу кахексии (3). Пациенты с потерей веса, сниженным рационом питания и показателями системного воспаления (повышенная концентрация в сыворотке С-реактивного протеина) находятся в группе риска, в частности, в категории неблагоприятного функционального статуса и прогноза. Такие пациенты должны подвергаться мультимодальному вмешательству при появлении первых признаков (Рис. 1). Показания к раннему вмешательству • Потеря массы тела ДЕЙСТВИЕ • Сниженный рацион питания • Высокий С-реактивный протеин (особенно у пациентов с ранним развитием заболевания) Рис. 1 Показания к раннему вмешательству. Современные терапевтические возможности ограничены как в объеме, так и по эффективности. Однако, эта ограниченность не может служить оправданием для игнорирования кахектических показателей и неудачного лечения обратимых факторов процесса кахексии (Рис. 2). Развитие кахексии Начальные факторы Норма Потеря веса Легкая кахексия Компенсаторные изменения Кахексия средней тяжести Масса тела ниже идеальной Рис. 2 Развитие кахексии. Очевидное мышечное истощение Тяжелая кахексия Смерть Снижение выживаемости 2. Фармакологическое лечение кахексии Не так давно большое количество клинических исследований было нацелено на оценку фармакологических и нефармакологических путей ведения кахексии. Все современные общепринятые и экспериментальные методы лечения кахексии сводятся к прерыванию процесса истощения путем снижения анорексии/стимуляции аппетита, замедления катаболизма скелетных мышц или стимуляции анаболизма мышечных протеинов. 2.1 Стимуляция аппетита При тяжелой анорексии или раннем насыщении стимулятор аппетита может обеспечить симптоматическое улучшение. Прогестативные препараты (например, мегестерол ацетат (4) или медроксипрогестерон (5)) в больших дозах смогли повысить аппетит примерно у 70% пациентов и способны подавлять провоспалительные цитокины. Однако, несмотря на субъективное улучшение аппетита, увеличение рациона питания и прибавка в весе может наблюдаться только примерно у 20% пациентов. Эта стратегия имеет три недостатка. Во-первых, наблюдаемое увеличение массы тела часто происходит из-за отека или увеличения объема жировых отложений. Далее, снижение уровня циркуляции андрогенов приводит к тому, что прогестагены могут существенно снизить мышечную массу. Это, возможно, послужило причиной того, что в большинстве клинических исследований прогестагенов не наблюдалось никакого значимого улучшения качества жизни (QоL) – показателя измерения глобального качества жизни. Во-вторых, не известна в точности требуемая доза прогестагена. В-третьих, существует большое количество потенциальных побочных эффектов. Все эти аспекты описаны в Модуле 26.2. 2.2 Препараты, мускулатуры уменьшающие катаболизм скелетной Попытки приостановить процесс потери мышечной массы основываются, в основном, на знании того, что провоспалительные цитокины являются важными гуморальными медиаторами мышечного катаболизма как в человеческой, так и в модели экспериментальной кахексии. Таким образом, медикаменты, способные остановить синтез и/или выброс цитокина (например, ингибиторы циклооксигеназы, пентоксифиллин, талидомид, мелатонин, статины, ACE ингибиторы); антагонисты цитокина (например, антитела к цитокинам, сурамин); противовоспалительные цитокины (ИЛ-12, ИЛ-15); и противовоспалительные фармаконутриенты продолжительное время тестировались при исследовании экспериментальной кахексии с положительными результатами. К сожалению, существует лишь ограниченное число клинических исследований эффективности этого подхода при человеческой кахексии, и только ингибиторы циклооксигеназы и некоторые фармаконутриенты (например, эйкозапентоеновая кислота (ЭПК)) представляют современную стандартную терапию. Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВ) (в связи с лечением пептической язвы) в нескольких исследованиях продемонстрировали продление жизни раковых больных (6) (Рис. 3), снижение системного воспаления и сохранение жировой прослойки (7). Комбинация мегестрол ацетата и ибупрофена более успешно помогает набрать вес худеющим пациентам с прогрессирующим раком ЖКТ, чем только один мегестрол ацетат (8). Рис. 3 Выживаемость у истощенных пациентов с прогрессирующим раком, получающих противовоспалительные медикаменты (6). Известно, что ЭПК, натуральная омега-3 жирная кислота, компонент рыбьего жира, может подавлять про-воспалительные цитокины, блокировать эффекты факторов кахексии, характерных для раковой опухоли (например, PIF) и синергестически взаимодействовать с химиотерапевтическими агентами. ЭПК может проводиться либо в капсулах с рыбьим жиром, либо как часть протеинового и высококалорийного питания (например, Prosure®). Такая комбинация помогает справиться с нежеланием питаться (9) и повышает уровень физической активности (10). К сожалению, большое рандомизированное исследование ЭПК (n=200) у пациентов с раком поджелудочной железы было осложнено поведением пациентов, не выполняющих все предписания, но последующий анализ продемонстрировал линейную взаимосвязь между уровнем ЭПК и ростом тощей массы тела (ТМТ) (2) (Рис. 4). Рис. 4 Взаимосвязь между уровнем ЭПК и изменениями тощей массы после 8 недель приема n3 обогащенных пероральных добавок (2). Применяя этот подход к предупреждению развития мышечного катаболизма, нужно помнить, что до сих пор не известны возможные последствия хронического нарушения системной воспалительной (и иммунной) реакции у пациентов с хроническим заболеванием (таким как рак). Испытания антагонистов интерлейкина-1 (ИЛ-1) (например, анакинра) и ингибиторов фактора некроза опухоли (TNF) (например, инфликсимаб, этанерцепт) при ревматоидных артритах были осложнены повышением количества оппортунистических инфекций (в частности, туберкулеза, в случаях с инфликсимабом). Таким образом, более выборочный и осторожный подход может быть более безопасным и эффективным в борьбе с потерей мышечной массы. Подавление протеасом может быть эффективной стратегией. Оно может быть достигнуто путем фармакологических и нутрицевтических действий. Экспериментальные фармакологические препараты включают в себя пептит альдегид, лактацистин/β-лактон, винил сульфоны и аналоги дипептид борной кислоты, например, бортезомиб (11). Опять же, ЭПК – наиболее широко изученный нутрицевтический ингибитор протеасом. Предполагается, что ЭПК блокирует путь U-P подавлением образования определенных медиаторов в скелетной мышце (12). При изучении сердечной кахексии применение ингибиторов АПФ, так и В-блокаторов (например, карведилол и бисопролол) (при проводимой уже терапии ингибиторами АПФ) продемонстрировало задержку развития потери массы тела у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Однако, эффект β-блокаторов ограничивается лишь случаями сердечной кахексии, тогда как β-антагонисты (например, альбутерол) приводили к усилению мышечного анаболизма и в других случаях мышечной атрофии. β-блокаторы вызывают снижение уровня основного обмена, эффект, лежащий в основе прибавки в весе, что наблюдалось у некоторых пациентов, которым проводилось длительное лечение β-блокаторами (13). 2.3 Препараты, способствующие анаболизму скелетной мышцы Введение анаболического андрогенного стероида (ААС) повышает выделение mРНК андрогенного рецептора скелетной мышцы, повышает межклеточное использование аминокислот, образованных в процессе деградации протеинов, и стимулирует синтез мышечного белка, что приводит к увеличению массы скелетной мышцы. Тестостерон, нандролон деканоат и оксандролон демонстрировали благоприятные эффекты в условиях катаболизма, включая тяжелые ожоги (14), инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (15), хроническое обструктивное заболевание легких (16), и саркопению, связанную с гипогонадизмом (17). Не так давно большое внимание было уделено важности гормона роста (ГР)/инсулин подобного фактора роста (ИФР)-1 в процессе регуляции анаболизма скелетной мышцы. Однако, вместо изначально ожидаемых результатов крупные рандомизированные, плацебо-контролируемые, многоцентровые исследования выявили повышение уровня осложнений и смертности среди реанимационных больных, проходящих терапию гормоном роста (18). Эти негативные результаты, возможно, преостановили изначальный энтузиазм вокруг ГР терапии, но истинные причины наблюдаемого повышения уровня осложнений и смертности так и не были выявлены. На самом деле, экспериментальные данные о катаболических больных при сепсисе, травме, ожогах, сердечной недостаточности и даже анорексии говорят о том, что гетерогенные изменения соматотрофной оси остаются важной частью процесса истощения. Что касается пациентов с раковыми заболеваниями, то беспокойство о том, что фактор роста может стимулировать рост опухоли, опровергли исследования в этом направлении. 3. Мультимодальная терапия кахексии 3.1 Нутритивная поддержка Нутритивная поддержка пациентов с раковой кахексией – очень важная часть глобального ведения больного. Потеря веса отражает отрицательный энергетический баланс, который возникает в связи с изменениями в потреблении энергии, в распределении энергии или в обоих случаях (Рис. 5). Отрицательный энергетический Negative energy balance in баланс cancer при раке Потребление Intake Protein Сниженное Decreased потребление intake Fat CHO Expenditure Распределение AEE Decreased Сниженная activity активность TEF REE Повышенный Increased REE REE Рис. 5 Отрицательный энергетический баланс при раке. Несколько факторов приводят к снижению потребления пищи у раковых больных. Анорексия, дисфункция ЖКТ, результаты лечения опиатами, радио- и химиотерапией – все это снижает потребление пищи. Лучший способ улучшить энергетический баланс – это приостановить метаболические нарушения, вызванные ростом опухоли и/или взаимодействие опухоли и носителя путем контроля над ростом опухоли. Когда это оказывается невозможным, необходимо попытаться увеличить рацион питания с помощью пероральной нутритивной поддержки или искуственного питания. Искусственное (энтеральное или парентеральное) питание не влияет заметно на выживаемость при раке и не предпочтительнее, чем пероральное питание, если кишечник пациента функционирует нормально (19, 20). Парентеральное питание сложно проводить в течение длительного промежутка времени и оно связанно с рядом осложнений. В 80-е годы был проведен ряд исследований парентерального питания при раке. Они продемонстрировали эффективность метода, но и множество инфекционных осложнений. Эти факты в дальнейшем демонстрируют необходимость мультимодального лечения раковой кахексии. В настоящее время лечебные стратегии раннего вмешательства нацелены на модуляцию посредников катаболической реакции в комбинации с подбором подходящих нутритивных добавок, пероральным путем, если это возможно. Нутритивная поддержка подробно описана в модуле 26.3. 3.2 Режим физических занятий У пациентов с кахексией уровень физической активности снижен по двум различным причинам. Во-первых, истощенная мышца уменьшает затраты сил и устает гораздо раньше, чем здоровая. Во-вторых, уже говорилось о том, что снижение уровня физической активности – это результат изменения потребности в энергии во время кахексии, чтобы снизить общий расход энергии (ОРЭ) перед лицом увеличения расхода энергии покоя (РЭП) (10). Недавние исследования продемонстрировали значительно более низкий уровень физической активности у больных раковой кахексией по сравнению с контрольной группой здоровых людей (10). Картина, наблюдаемая у пациентов с кахексией, сравнима с той, которая наблюдается у пациентов с повреждениями спинного мозга, живущих дома или у пациентов с церебральным параличом. Вероятно, что уровень активности настолько низок, что усиливает истощение мыщцы, наблюдаемое при кахексии. Таким образом, режим физических упражнений, такой как специальная программа по ходьбе, предлагается как один из методов увеличения мышечной массы и снижения субъективного чуства усталости (21). Основные методы ведения кахексии, как отмечено в данном и других модулях, способны привести к прогрессированию утомляемости. Утомляемость в дальнейшем может быть снижена путем психологической поддержки и ограничения стрессовых воздействий на пациента (21). Пациентам со значительно сниженным запасом энергии необходимо наиболее эффективно использовать те силы, которые у них есть, концентрируясь на приеме пищи и общении. Помощь специалиста ЛФК и обеспечение пособиями также могут поднять уровень качества жизни. Если усталость возникает при анемии, можно назначить лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином (rhЭПO) (22), хотя полученный результат основан не только лишь на его гематопоэтическом влиянии. Есть довольно значительные доказательства защитной функции ЭПО в экспериментальных моделях как инфаркта миокарда, так и ишемии/реперфузии при травме через антиапоптотические свойства в ткани миокарда. Однако, еще не определены все возможные эффекты ЭПО терапии на развитие новообразования. Недавние исследования пациентов с анемией при раке области головы и шеи продемонстрировали, что длительная rhЭПO терапия значительно ухудшила контроль над болезнью и уменьшила уровень выживаемости (23). В пользу мультимодального подхода к лечению кахексии говорят также исследования, демонстрирующие, что нутритивная поддержка, совместно с ингибитором циклооксигеназы и ЭПО, продляют жизнь пациентов и увеличивают как возможности активности, так и обьем жировой ткани. Однако, был сделан вывод, что для достижения положительных результатов, самым существенным компонентом оказалась нутритивная поддержка (24). В прошлом, нутритивные параметры (например, прибавка в весе или мышечной массе) использовались для анализа исхода при лечении кахексии. Поскольку физическая активность – это функция здорового человека и, как оказывается, связана с показателем качества жизни, было предложено использовать ее, как основной параметр измерения исхода (25). Однако, методы оценки уровня физической активности простым, точным и недорогим способом все еще остаются не найдены. Важно признать, что, хотя при кахексии возможно улучшение, зачастую, целью вмешательства становится лишь стабилизация или замедление этого процесса. К сожалению, никакая терапия не может помочь всем пациентам. Даже при оптимальном процессе ведения только у части пациентов стабилизируется вес или улучшаются физические функции/качество жизни. Однако, эта ограниченность не может служить оправданием для игнорирования кахектических показателей и неудачного лечения обратимых факторов процесса кахексии. 3.3 Подерживающая терапия Кахексия может быть связана с целым рядом разрушительных, но обратимых, симптомов. Необходимо применять все возможные меры по сглаживанию этих симптомов для повышения уровня качества жизни пациента, улучшения аппетита и лежащих в его основе метаболических нарушений. Противорвотные препараты применяются для снятия тошноты и рвоты (хирургическое вмешательство - в случае непроходимости); прокинетики помогают справиться с ранним насыщением; при недостаточности всасывания применяют пищевые добавки с панкреатическими энзимами; слабительные препараты облегчают запоры. Если пациент испытывает выраженные боли, нужно попытаться использовать как можно меньше седативных средств. Лечение депрессии при кахексии, психологически или с помощью антидепрессантов, может справиться с дисфорией и повысить качество жизни, а также улучшить иммунные функции и продлить жизнь. Однако, при диагностике глубокой депрессии часто выявляется множество нейровегетативных симптомов, которые являются часто вторичными либо по отношению к раку, либо к депрессии (Рис. 6). Общие показатели: Специфические методы: Боль, запоры, депрессия, усталость, недостаточность всасывания, диабет Оральные питательные добавки/ диетические советы Противовоспалительные препараты/нутриенты ЭПО Физические упражнения Стимуляторы аппетита Анаболические стероиды Рис. 6 Что такое стандартная терапия раковой кахексии? 4. Заключение Оптимальное ведение раковой кахексии требует хорошо организованного мультимодального и многодисциплинарного подхода. Фундаментальным является адекватное потребление нутриентов, которое необходимо поддерживать программой физических упражнений, где возможно, и фармакологическим вмешательством для стимуляции аппетита (например, мегестрол ацетат) или снижения катаболизма (например, ЭПК, ингибиторы циклооксигеназы). Эти меры должны быть компонентами полноценной поддерживающей терапии при прогрессирующем раковом заболевании. На сегодняшний день наиболее оптимальным считается раннее вмешательство, направленное против медиаторов катаболизма, в комбинации с адекватным потреблением нутриентов, предпочтительно перорально или энтерально. 5. Клинический случай Мужчина в возрасте 62 лет имеет 6 месячный анамнез прогрессирующей дисфагии и сниженного рациона питания, в остальном же он чуствует себя хорошо. При осмотре он оказался худым (Индекс массы тела – 17; потеря веса – 15%; С-реактивный протеин 56 мг/л), имел периферические отеки и явно страдал кахексией. Анализ крови показал содержание гемоглобина 80 г/л, но без снижения уровня железа. Дальнейшие анализы, компьютерная томография и эндоскопия верхей части ЖКТ выявили прогрессирующий рак пищевода. Что из следующего верно, а что нет? • • • • • Поскольку пациент чуствует себя хорошо, то не существует пока необходимости в подключении многодисциплинарной группы специалистов. Нужно принять все возможные меры по восстановлению рациона питания пациента, включая стентирование пищевода или лазерное удаление опухоли. Медроксипрогестерон может улучшить аппетит, но не обязательно увеличит мышечную массу тела. Если пациент принимал нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВ), то их нужно отменить после диагноза раковой кахексии. Нет оснований лечения данной анемии эритропоэтином. 6. Тест на самооценку Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Stewart GD, et al. Cancer cachexia and fatigue. Clinical Medicine 2006;6:140-3. Fearon KC, et al. Effect of a protein and energy dense N-3 fatty acid enriched oral supplement on loss of weight and lean tissue in cancer cachexia: a randomised double blind trial. Gut 2003;52:1479-86. Fearon KC, et al. Definition of cancer cachexia: effect of weight loss, reduced food intake, and systemic inflammation on functional status and prognosis. American Journal of Clinical Nutrition 2006;83. Rowland KM, Jr., et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of cisplatin and etoposide plus megestrol acetate/placebo in extensive-stage small-cell lung cancer: a North Central Cancer Treatment Group study. J Clin Oncol 1996;14:135-41. Simons JP, et al. Effects of medroxyprogesterone acetate on appetite, weight, and quality of life in advanced-stage non-hormone-sensitive cancer: a placebo-controlled multicenter study. J Clin Oncol 1996;14:1077-84 Lundholm K, et al. Anti-inflammatory treatment may prolong survival in undernourished patients with metastatic solid tumors. Cancer Res 1994;54:5602-6. Lundholm K, et al. Evidence that long-term COX-treatment improves energy homeostasis and body composition in cancer patients with progressive cachexia. Int J Oncol 2004;24:505-12. McMillan DC, et al. A pilot study of megestrol acetate and ibuprofen in the treatment of cachexia in gastrointestinal cancer patients. Br J Cancer 1997;76:788-90. Wigmore SJ, et al. Effect of oral eicosapentaenoic acid on weight loss in patients with pancreatic cancer. Nutr Cancer 2000;36:177-84. Moses AW, et al. Reduced total energy expenditure and physical activity in cachectic patients with pancreatic cancer can be modulated by an energy and protein dense oral supplement enriched with n-3 fatty acids. Br J Cancer 2004;90:996-1002. Jatoi A, et al. Is bortezomib, a proteasome inhibitor, effective in treating cancerassociated weight loss? Preliminary results from the North Central Cancer Treatment Group. Support Care Cancer 2005;13:381-6. Whitehouse AS, et al. Mechanism of attenuation of skeletal muscle protein catabolism in cancer cachexia by eicosapentaenoic acid. Cancer Res 2001;61:3604-9. Sharma AM, et al. Hypothesis: Beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: A systematic analysis. Hypertension 2001;37:250-4. Ferrando AA, et al. Testosterone administration in severe burns ameliorates muscle catabolism. Crit Care Med 2001;29:1936-42. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. Fairfield WP, et al. Effects of testosterone and exercise on muscle leanness in eugonadal men with AIDS wasting. J Appl Physiol 2001;90:2166-71. Casaburi R, et al. Effects of testosterone and resistance training in men with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:870-8. Kamel HK. Sarcopenia and aging. Nutr Rev 2003;61:157-67. Takala J, et al. Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults. N Engl J Med 1999;341:785-92. Bosaeus I, et al. Dietary intake, resting energy expenditure, weight loss and survival in cancer patients. J Nutr 2002;132:3465S-6S. Hyltander A, et al. Supportive nutrition on recovery of metabolism, nutritional state, health-related quality of life, and exercise capacity after major surgery: a randomized study. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:466-74. Ahlberg K, et al. Assessment and management of cancer-related fatigue in adults. Lancet 2003;362:640-50. Rizzo JD, et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002;20:4083-107. Henke M, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003;362:1255-60. Lundholm K, et al. Palliative nutritional intervention in addition to cyclooxygenase and erythropoietin treatment for patients with malignant disease: Effects on survival, metabolism, and function. Cancer 2004;100:1967-77. Dahele M, et al. Research methodology: cancer cachexia syndrome. Palliat Med 2004;18:409-17. Углубленное изучение Для более глубокого рассмотрения: Pharmacotherapy of cachexia. Eds: Hofbauer KG, Anker SD, Inui A and Nicholson JR. 1st Ed., Taylor and Francis, Florida, USA. 2006.
