Рандомизированное сравнительное - SONA

Рандомизированное сравнительное исследование
различных режимов дозирования интерферона бета-1а при
рассеянном склерозе
Исследование EVIDENCE
H. Panitch, MD; D.S. Goodin, MD; G. Francis, MD; P. Chang, PhD; P.K. Coyle, MD; P. O’Connor, MD; E. Monaghan,
PhD; D. Li, MD; and B. Weinshenker, MD, для группы исследования EVIDENCE (Доказательство дозозависимого
эффекта интерферона: Европейско-Североамериканское сравнение эффективности) и Группы Исследователей
МРТ при РС Университета Британской Колумбии*
Резюме. Предпосылки: Интерферон β (IFNβ) снижает частоту обострений и активность заболевания на МРТ при ремиттирующем РС (РРС), оказывая при этом различное влияние на степень инвалидизации. Наиболее эффективный режим дозирования остается спорным. Методы: В данном рандомизированном, контролируемом, многоцентровом исследовании сравнивалась эффективность и безопасность IFNβ-1а (Rebif®) 44 мкг для подкожного введения три раза в неделю (ТРН) и IFNβ-1а
(Avonex®) 30 мкг для внутримышечного введения один раз в неделю (ОРН). В исследовании принимали участие 677 пациентов с РРС. Неврологический осмотр и оценку результатов МРТ проводили специалисты, не осведомленные о получаемом
лечении. Основным ожидаемым результатом было определение доли пациентов без обострений по истечении 24 недель; основным ожидаемым результатом в отношении МРТ было определение количества активных очагов у одного пациента при
одном МРТ-исследовании через 24 недели. Результаты: По истечении 24 недель 74,9% (254 из 339) пациентов, получавших
IFNβ-1а в дозе 44 мкг ТРН, не имели обострений, тогда как в группе IFNβ-1а 30 мкг ОРН обострения отсутствовали только у
63,3% (214 из 338) пациентов. Отношение шансов отсутствия обострений составило 1,9 (95% ДИ, 1,3-2,6, р = 0,0005) через 24
недели и 1,5 (95% ДИ, 1,1-2,1, р = 0,0009) через 48 недель и было более благоприятным в группе лечения 44 мкг ТРН. У пациентов, получавших 44 мкг ТРН, было выявлено меньше активных очагов на МРТ (р < 0,001 через 24 и 48 недель), чем в
группе 30 мкг ОРН. В группе 44 мкг ТРН чаще, чем в группе 30 мкг ОРН, встречались реакции в местах инъекций (83% против 28%, р < 0,001), а также бессимптомное повышение уровня ферментов печени (18% против 9%, р = 0,002) и изменение
лейкоцитарной формулы (11% против 5%, р = 0,003). Выводы: IFNβ-1а 44 мкг для подкожного (п/к) введения ТРН более эффективен, чем IFNβ-1а 30 мкг для внутримышечного (в/м) введения ОРН, по всем основным и второстепенным критериям
при оценке через 24 и 48 недель лечения.
NEUROLOGY 2002;59:1496–1506
Германия) продемонстрировал более высокую эффективность при введении дозы 8 миллионов международных единиц (ММЕ) в сравнении с дозой 1,8
ММЕ по клиническим и МРТ-критериям.11,12 Сходные результаты были получены в проведенном исследовании IFNβ-1а (Rebif®, Serono) 44 мкг ТРН
(132 мкг в неделю) и 22 мкг ТРН (66 мкг в неделю) в
сравнении с плацебо при РРС. Была выявлена значительная разница активности на МРТ между двумя
группами активного лечения через 2 года.13 Когда
исследование было продлено до 4 лет, были получены данные о наличии достоверного дозозависимого
влияния препарата на параметры инвалидизации,
частоты обострений и МРТ.14 Напротив, в клиническом исследовании IFNβ-1а (Avonex®, Biogen, Cambridge, MS) 30 мкг или 60 мкг ОРН не удалось получить данных о преимуществе какой-либо из дозировок в отношении параметров инвалидизации, обострений или МРТ.15 Чтобы оценить клиническую эффективность и безопасность двух доступных на сегодняшний день дозировок IFNβ-1а, мы провели мас-
Рассеянный склероз характеризуется наличием
многоочаговой, иммуноопосредованной демиелинизации и связанным с ней повреждением аксонов в
ЦНС.1-3 Активность заболевания можно оценить,
отслеживая частоту и тяжесть обострений, а также
нарастание степени инвалидизации. В дополнение к
клиническим методам, МРТ является важным объективным способом оценки активности и тяжести заболевания, помогая в определении последующего
течения заболевания и нарастания степени инвалидизации.4-7
Данные клинических и фармакологических исследований свидетельствуют о наличии дозозависимого эффекта интерферона β (IFNβ) при лечении ремиттирующего РС (РРС). Фармакодинамические показатели активности IFNβ после однократного введения высокой дозы выше, чем после введения низкой,8,9 а также при введении три раза в неделю (ТРН),
чем при введении один раз в неделю (ОРН).10
В
клинических
исследованиях
IFNβ-1b
(Betaseron®, Berlex, Ричмонд, CA/Schering, Берлин,
1
через 12, 24, 36 и 48 недель. Регулярно проводились анализы крови: клинический, биохимический, оценка функции
щитовидной железы, а также определение титра нейтрализующих антител (НАТ). Титры НАТ определялись методом, описанным ранее.18
Обострение определялось как появление нового или
ухудшение ранее имевшегося симптома, сопровождающееся соответствующими объективными изменениями при
осмотре оценивающего невролога, длящееся более 24 часов в отсутствие лихорадки после периода 30 и более дней
клинической стабилизации или улучшения. Объективными
изменениями считались нарушения при осмотре, которые
соответствовали предъявляемому неврологическому симптому. Наличие обострения констатировалось только в том
случае, если оценивающий невролог описывал новые нарушения, соответствующие жалобам пациента, и оценивающий врач исключал возможность псевдообострения.
Тяжесть обострения определялась в соответствии с изменениями оценок по функциональным системам и балла
EDSS. Легкому обострению соответствовало нарастание
оценки по шкале EDSS на 0,5 балла или изменению от одной до трех оценок по FS на один балл; обострению средней степени тяжести соответствовало нарастание EDSS на
один или два балла, или нарастание четырех и более оценок по FS на один балл; тяжелое обострение диагностировалось при любых более выраженных изменениях. В случае подтвержденного обострения лечащий врач определял
тактику лечения. Разрешалось использование кортикостероидов (метилпреднизолон, 1,0 грамм внутривенно ежедневно в течение 3 дней). Плановые МРТ в рамках исследования проводились либо до начала терапии кортикостероидами, либо через 7 и более дней после последней дозы
метилпреднизолона. Было разрешено симптоматическое
лечение спастичности, депрессии, болевого синдрома, нарушений функции тазовых органов, усталости и других
проявлений РС, хотя применение новых препаратов в ходе
исследования не поощрялось.
МРТ-исследования проводились в соответствии с особым протоколом, разработанным Исследовательской
Группой МРТ при РС Университета Британской Колумбии.
По протоколу исследования, МРТ до и после введения
контрастного вещества проводились на скрининге, в день
1, затем каждые 4 недели в течение 24 недель лечения.
Через 48 недель проводилось финальное МРТисследование без введения контрастного вещества. Для
стандартизации процедуры получения изображений проводилось обучение специалистов всех центров, кроме того, в
каждом центре проводилось проверочное исследование для
проверки соответствия стандартам до начала работы.
Снимки, не соответствовавшие критериям качества и не
подходящие для анализа, повторялись на скрининге, однако на последующих визитах повторного проведения процедуры не требовалось.
Ожидаемые результаты. Основным ожидаемым результатом была оценка доли пациентов без обострений
через 24 недели, результат определялся как отношение
шансов (ОШ) с поправкой на исследовательский центр.
Частота обострений (количество обострений на одного
пациента в течение исследования), тяжесть обострений,
использование стероидов для лечения обострений и время
до развития первого обострения были клиническими ожидаемыми результатами второго и третьего порядка, имеющими отношение к частоте обострений. Прогрессирование
инвалидизации определялось как нарастание на 1 балл
оценки по шкале EDSS, подтвержденное при осмотре через
3 или 6 месяцев, в отсутствие данных промежуточных осмотров, противоречащих критериям прогрессирования.
Оценка безопасности включала в себя отслеживание
нежелательных явлений, выбывания пациентов из исследования из-за нежелательных явлений, серьезных нежела-
штабное рандомизированное, с независимой оценкой, многоцентровое сравнительное исследование
IFNβ-1а 44 мкг п/к ТРН и 30 мкг в/м ОРН.
Пациенты и методы. Пациенты. В данное исследование были включены 677 пациентов с достоверным диагнозом РРС и оценкой по Расширенной Шкале Инвалидизации
(EDSS) от 0 до 5,5 баллов, не получавшие ранее лечения
препаратами интерферона. Исследование проводилось в 56
центрах по всему миру (15 в Европе, 5 в Канаде и 36 в
США). У всех включенных пациентов отмечалось 2 и более обострения РС за 2 года, предшествовавшие включению в исследование. Основными критериями исключения
были следующие: лечение препаратами интерферона или
кладрибином, тотальное облучение лимфоидной ткани в
анамнезе; применение глатирамера ацетата или лечение
цитокинами в течение 3 месяцев; лечение внутривенными
иммуноглобулинами в течение 6 месяцев, а также другими
иммуномодуляторами в течение 12 месяцев до включения
в исследование.
Лечение. Пациенты случайным образом распределялись
в группы лечения препаратом Rebif® 44 мкг п/к ТРН или
Avonex® 30 мкг в/м ТРН в течение 24 недель. В данной
публикации «44 мкг ТРН» обозначает лечение препаратом
Rebif®, а «30 мкг ОРН» обозначает лечение препаратом
Avonex®. Avonex® был получен от коммерческих поставщиков и вводился в соответствии с рекомендациями производителя. Rebif® поставлялся в жидкой форме в предварительно заполненных шприцах. Лечащим врачам были
предоставлены методические рекомендации Всемирной
Организации Здравоохранения по снижению дозы или
прерыванию лечения в зависимости от выраженности побочных эффектов. Для профилактики и лечения гриппоподобных симптомов, связанных с проводимым лечением,
могли быть использованы ацетаминофен и нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП).
Ослепление. До рандомизации пациентов в каждом
центре были определены лечащий и оценивающий врачи.
Пациенты были проинструктированы не сообщать о получаемом препарате оценивающему врачу, а также прикрывать места инъекций перед плановыми и внеплановыми (по
поводу обострений) неврологическими осмотрами. Оценивающие неврологи общались с пациентами только в объеме, необходимом для оценки неврологического статуса и
подсчета баллов по функциональным системам (FS) и шкале EDSS.17 Оценка результатов МРТ проводилась централизованно (Исследовательская Группа МРТ при РС Университета Британской Колумбии, Ванкувер, Канада) специалистами, которые не были осведомлены о получаемом
пациентами лечении или его клинической эффективности.
По истечении 48 недель оценивающим специалистам был
предложен опросник принудительного выбора для определения степени их осведомленности о лечении пациентов.
Процедуры исследования. Скрининг пациентов проводился за четыре недели до рандомизации и начала терапии.
Он включал в себя сбор полного объема анамнестических
данных, физикальный и неврологический осмотр и МРТ
головного мозга в режиме протонной плотности, Т2взвешенном, а также Т1-взвешенном режиме до и после
введения гадолиний-содержащего контрастного вещества.
Неврологический осмотр и МРТ проводились также в первый день лечения. Пациенты посещали клинику для планового осмотра каждые 4 недели в течение первых 24 недель,
затем на 36-й и 48-й неделе лечения. Между визитами совершались телефонные звонки пациентам с целью выявления возможных симптомов обострения, при выявлении
которых пациент приглашался в клинику для неврологического осмотра. Детальное неврологическое обследование,
включавшее в себя оценку функциональных систем и балла по шкале EDSS, проводилось в начале лечения, затем
2
даемого результата был проведен анализ чувствительности. Все статистические критерии были двусторонними и
вычислялись с уровнем значимости 5%.
Сравнимость исходных параметров. Исходные непрерывные переменные были изучены с применением двустороннего анализа модели дисперсии упорядоченных данных
с учетом возможного влияния лечения и исследовательского центра. Данные номинальной шкалы исходных величин
по категориям были проанализированы при помощи общего критерия сопряженности Кохрейна-Мантеля-Хенцеля
(КМХ), а данные ранговой шкалы исходных величин – при
помощи критерия КМХ на различия средних величин, оба
критерия были рассчитаны с поправкой на центр.
Эффективность. Анализ эффективности проводился тогда, когда все включенные пациенты либо закончили 24
недели лечения, либо прервали лечение до истечения 24
недель, затем повторно по истечении 48 недель от начала
лечения. Основной ожидаемый результат был проанализирован методом логистической регрессии с поправкой на
лечение и центр. Отношение шансов определялось как
доля вероятности не возникновения обострения на лечении
IFNβ-1a 44 мкг ТРН (доля пациентов без обострений/доля
пациентов с обострениями) по отношению к вероятности
не возникновения обострения при лечении IFNβ-1a 30 мкг
ОРН. Был проведен анализ выживаемости Каплана-Майера
времени до подтвержденного прогрессирования. Коэффициенты риска, связанные с ними доверительные интервалы
и значения р для сравнения групп лечения были получены
с применением модели пропорциональных рисков с поправкой на лечение и центр. Частота обострений, основанная на всех зафиксированных обострениях, была проанализирована с помощью регрессионной модели Пуассона с
поправкой на лечение и центр; длительность участия в
исследовании была использована как смещенная переменная в данной модели.
Доля пациентов без КО активных очагов, без активных
Т2-очагов и без активных Т1-очагов анализировалась также с применением модели логистической регрессии с поправкой на лечение и центр. Все остальные данные МРТ
были обработаны при помощи непараметрической модели
ковариационного анализа (ANCOVA) с поправкой на лечение и центр с исходным количеством активных очагов в
качестве независимой переменной.21 Количество обострений анализировалось при помощи регрессионной модели
Пуассона с поправкой на лечение и центр и длительностью
участия в исследовании в качестве смещенной переменной.
Относительный риск и связанный с ним 95% ДИ времени
до первого обострения оценивался с применением модели
пропорциональных рисков Кокса.
Безопасность. Все пациенты, получившие как минимум
одну инъекцию препарата, были включены в анализ безопасности. Количество нежелательных явлений и количество пациентов, отмечавших нежелательные явления, были
подсчитаны для каждой группы лечения. В каждой из
групп лечения пациенты, преждевременно выбывшие из
исследования, были упорядочены в соответствии с основной причиной выбывания. Исходные лабораторные показатели, а также их изменения в ходе исследования были резюмированы для каждой группы лечения и сравнены при
помощи точного критерия Фишера.
Этика. Исследование проводилось в соответствии с
Хельсинской Декларацией. До начала исследования было
получено одобрение экспертных советов или этических
комитетов всех учреждений, принимавших участие в исследовании. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании до начала каких-либо процедур, связанных с исследованием.
тельных явлений и динамическое наблюдение за отклонениями лабораторных показателей. Оценка безопасности по
этим параметрам проводилась до конца исследования, визита недели 48.
Основным ожидаемым результатом с точки зрения
МРТ было количество комбинированных одиночных активных очагов при одном исследовании у одного пациента,
причем активными считались и Т2-очаги, и Т1-очаги, накапливающие контраст.19 Активный Т2-очаг определялся
как новый или увеличивающийся очаг или очаг, вновь появившийся на месте ранее исчезнувшего очага. Комбинированный одиночный (КО) очаг определялся как активный
очаг в Т2-режиме и/или в режиме Т1 после введения контрастного вещества без двойного счета в случае соблюдения обоих условий. Дополнительные второстепенные ожидаемые результаты включали в себя количество Т2- и Т1очагов у одного пациента при одном исследовании, долю
исследований с выявлением активных очагов (Т2, Т1 и КО)
на одного пациента, и долю пациентов, у которых были
получены снимки с активными очагами (Т2, Т1 и КО) в
течение первоначальных 24 недель исследования, а также
долю пациентов, у которых активные очаги в этот период
выявлены не были. На визите 48 недель проводился подсчет и измерение только Т2-очагов, так как контрастное
вещество не вводилось.
Статистические методы. Размер выборки. Количество пациентов по 280 в каждой группе лечения было достаточным для обеспечения 95% доверительной вероятности
выявления 30% относительного увеличения основного
ожидаемого результата через 24 недели лечения в группе
44 мкг ТРН в сравнении с группой 30 мкг ОРН. Данный
расчет был проведен с помощью двустороннего критерия
χ2 с предполагаемой ошибкой первого рода 5%, учитывая,
что в группе 44 мкг ТРН в первые 24 недели исследования
не имели обострений 65% пациентов, в группе 30 мкг ОРН
– 50% пациентов. Эти предположения были сделаны на
основании данных проведенных ранее исследований IFNβ1a для п/к введения ТРН или ОРН.13,20 Предполагая наличие 10% доли пациентов, выбывших из исследования или
не подлежащих анализу, требовалось 312 пациентов на
одну группу лечения, итого 624 пациента. Распределение
по группам лечения проводилось с использованием компьютеризированного рандомизационного списка при помощи централизованной телефонной раздомизационной
системы членом исследовательской команды, который мог
знать о получаемом пациентом лечении. Пациенты распределялись в две группы лечения в равных пропорциях. Рандомизация была стратифицирована по исследовательскому
центру с изначальным размером блока 6 пациентов и последующими размерами блоков 4 пациента, чтобы исследовательские центры не могли предсказать последующее
распределение лечения на основании уже проведенной
рандомизации.
Анализ популяции. Первичный анализ проводился в
когорте пациентов, прошедших рандомизацию. Пациентам,
которые прерывали курс лечения, предлагалось продолжение участия в исследовании и выполнение процедур по
протоколу, включая клинические осмотры и МРТ. План
статистического анализа был разработан и одобрен до закрытия базы данных на основании статистической методологии, оговоренной протоколом исследования. Для выбывших пациентов, не продолживших наблюдение в рамках исследования, недостающие данные по основному
ожидаемому результату заменялись случайными значениями в рамках общей доли пациентов, не испытывавших
обострений в течение 24 и 48 недель лечения в обеих группах в совокупности. Для оценки возможного влияния различных отсутствующих данных на оценку основного ожи-
3
Рисунок 1. Распределение пациентов в исследовании в течение 48 недель.
женщинами. Показатель по шкале EDSS составлял от 0 до
5,5 балла, но по большей части степень инвалидизации
была низкой (см.таблицу 1). Параметры МРТ были также
схожими в двух группах (см.таблицу 1). Среднее количество КО очагов и Т1-очагов, накапливающих контраст, немного различалось из-за нескольких сильно отклонявшихся значений, которые повлияли на среднюю величину. Тем
не менее, медианы значений были идентичны в двух группах, и количество очагов в группах было очень близким
(см.таблицу 1, рисунок 2). Статистический анализ включал
исходную активность на МРТ как независимую переменную в регрессионной модели, таким образом, исходные
томографические характеристики не влияли на результат.
Ослепление. Оценивающие неврологи правильно угадали получаемый пациентом препарат в 52% случаев (47%
правильных ответов в группе 30 мкг ОРН и 57% в группе
44 мкг ТРН). Нарушения протокола, когда лечащие врачи
выполняли функции оценивающих, были обнаружены для
1% пациентов в обеих группах.
Результаты. Распределение пациентов и исходные характеристики. Из 767 пациентов, прошедших процедуры
скрининга в начале исследования, 339 пациентов были
рандомизированы в группу лечения IFNβ-1a 44 мкг п/к
ТРН, 338 пациентов – в группу лечения IFNβ-1a 30 мкг в/м
ОРН (рисунок 1). Девяносто пациентов по результатам
визита скрининга не соответствовали критериям включения/исключения. Средняя продолжительность периода
между скринингом и введением первой дозы препарата
составила 29,3 дня. Один пациент, рандомизированный в
группу 30 мкг ОРН, не получил назначенный ему препарат.
Количество пациентов, закончивших 24 и 48 недель лечения, по группам было аналогичным в обеих группах лечения (95% в группе 44 мкг и 96% в группе 30 мкг ОРН через
24 недели; 93% в группе 44 мкг ТРН и 94% в группе 30 мкг
ОРН через 48 недель).
Не было значимых различий в исходных характеристиках пациентов по группам лечения (таблица 1). Около 91%
пациентов относились к европеоидной расе, 75% были
Таблица 1. Исходные демографические и томографические характеристики по группам лечения
Режим дозирования IFNβ-1a
р
44 мкг ТРН
30 мкг ОРН
Характеристики
n = 339
n = 338
Возраст, годы, средний (разброс)
38,3 (18-55)
37,4 (18-55)
0,18
Доля женщин, %
74,9
74,6
0,97
Пациенты белой расы, %
92,3
89,6
0,38
Медиана длительности РС (средняя), годы
4,0 (6,5)
4,1 (6,7)
0,59
Медиана времени с момента последнего обострения (среднее), месяцы
4,4 (5,2)
3,9 (5,0)
0,45
Медиана количества обострений за 2 года до исследования (медиана)
2,0 (2,6)
2,0 (2,6)
0,44
Медиана исходного показателя EDSS (средний)
2,0 (2,3)
2,0 (2,3)
0,99
Медиана исходного количества КО очагов (среднее)
1,0 (2,4)
1,0 (2,9)
0,89
Медиана исходного количества активных Т2-очагов (среднее)
0 (1,2)
0 (1,1)
0,73
Медиана исходного количества накапливающих контраст Т1-очагов (среднее) 0 (0,19)
0 (2,5)
0,51
Доля пациентов с КО-очагами на момент начала лечения, %
55,1
54,8
0,94
IFN – интерферон; EDSS = расширенная шкала инвалидизации; КО – комбинированные одиночные очаги; ТРН – три раза в
неделю; ОРН – один раз в неделю.
4
ненные значения могли повлиять на результаты, анализ
чувствительности показал, что даже в случае, если все выбывшие пациенты из группы 44 мкг ТРН имели обострения
и ни один из выбывших пациентов из группы 30 мкг ОРН
не имел обострений на протяжении первых 24 недель лечения, результат сравнения между группами все равно был
бы в пользу более высокой дозы препарата (р = 0,006). В
течение первых 24 недель лечения на внеплановых визитах
были зафиксированы 41% (40 из 98) обострений в группе
44 мкг ТРН и 36% (48 из 132) обострений в группе 30 мкг
ОРН. Это различие не было значимым. По итогам 48 недель лечения 45% обострений в обеих группах были диагностированы на незапланированных визитах.
Время до развития первого обострения было больше на
протяжении исследования у пациентов, получавших лечение 44 мкг ТРН (отношение рисков (ОР) = 0,70; 95% ДИ,
0,55 – 0,88; р = 0,003). Другие ожидаемые результаты, касающиеся обострений, также свидетельствуют в пользу
лечения 44 мкг ТРН. Частота обострений (среднее количество обострений на одного пациента) составила 0,29 в
группе 44 мкг ТРН и 0,40 в группе 30 мкг ОРН по истечении 24 недель, относительная разница составила 27%
(р = 0,022). По истечении 48 недель разница была менее
выраженной: 0,54 в группе 44 мкг ТРН по сравнению с 0,64
в группе 30 мкг, относительное снижение на 16%
(р = 0,093). Средняя частота использования кортикостероидов для лечения обострений составила 0,12 курсов на
обострение в группе 44 мкг ТРН и 0,19 в группе 30 мкг
ОРН (р = 0,017). Количество обострений любой из степеней тяжести было ниже в группе 44 мкг ТРН, чем в группе
30 мкг ОРН, хотя доля обострений каждой из степеней
тяжести между группами не различалась.
Несмотря на то, что длительность исследования была
небольшой, степень инвалидизации по шкале EDSS оценивалась каждые 12 недель в течение 48 недель. В группе 44
мкг ТРН было 43 пациента, а в группе 30 мкг ОРН – 49
пациентов с подтвержденным нарастанием показателя по
шкале EDSS на двух последующих визитах с интервалом 3
месяца, что выявляет тенденцию к снижению риска нарастания степени инвалидизации в группе 44 мкг ТРН по
сравнению с группой 30 мкг ОРН в этой небольшой популяции пациентов (ОР = 0,87; 95% ДИ, 0,58-1,31; р = 0,51).
При использовании более строго критерия подтверждения
через 6 месяцев, нарастание показателя EDSS было зафиксировано у 20 пациентов в группе 44 мкг ТРН и у 28 пациентов в группе 30 мкг ОРН (ОР = 0,70; 95% ДИ, 0,39 – 1,25;
р = 0,23).
У пациентов, получавших лечение IFNβ-1а 44 мкг ТРН,
было выявлено меньше КО очагов, а также активных Т2- и
Т1-очагов на МРТ, чем у пациентов в группе 30 мкг ОРН,
по истечении 24 недель (непараметрический анализ ANCOVA, р < 0,0001 по всем критериям активности; таблица
2). Чтобы изучить время начала и продолжительность эффекта от лечения, проводилось вычисление ежемесячного
количества КО очагов. На рисунке 4 отражен максимальный эффект от лечения, который развивается через 2-3
месяца от начала терапии и остается на высоком уровне
при дальнейших обследованиях, причем количество активных очагов стабильно меньше в группе 44 мкг ТРН. Среднее количество обследований с выявлением активных очагов на пациента также было ниже в группе 44 мкг ТРН по
сравнению с группой 30 мкг ОРН. Изначально 45% пациентов в каждой из групп не имели активных очагов на
МРТ. Через 24 недели лечения у 48% (157 из 325) пациентов в группе 44 мкг ТРН не было выявлено новой активности на МРТ, тогда как в группе 30 мкг ОРН этот показатель
был всего 33% (108 из 325), р < 0,0001. Так как при МРТ на
визите недели 48 внутривенное контрастирование не проводилось, данные о количестве КО очагов за этот период
Рисунок 2. Количество пациентов, сгруппированное по
числу комбинированных одиночных (КО) очагов в период
между скринингом и началом лечения (4 недели). Черные
столбцы = интерферон (IFN) β-1а 44 мкг три раза в неделю; белые столбцы = IFN β-1а 30 мкг один раз в неделю.
Эффективность. На протяжении первых 24 недель лечения у 75% (254 из 339) пациентов в группе 44 мкг ТРН и у
63% (214 из 338) пациентов в группе 30 мкг ОРН не отмечалось обострений РС (рисунок 3). Отношение шансов
(ОШ) с поправкой на центр составило 1,9 (95% ДИ, 1,3 –
2,6; р = 0,0005), что означает относительное повышение
шанса не иметь обострений РС в течение первых 24 недель
лечения для пациентов, получающих 44 мкг ТРН в сравнении с пациентами, получающими 30 мкг ОРН. Сходные
результаты (в пользу более высокой дозы препарата) были
получены при анализе доли пациентов без обострений при
помощи точного критерия Фишера (р = 0,002) или критерия КМХ (р = 0,001). В течение 48 недель лечения обострений не отмечалось у 62% (209 из 339) пациентов в группе 44 мкг ТРН и у 52% (177 из 338) пациентов в группе 30
мкг ОРН (см.рисунок 3). ОШ с поправкой на центр составило 1,% (95% ДИ, 1,1 – 2,1; р = 0,009), что означает повышение на 50% относительной вероятности не иметь обострений для пациентов, получающих 44 мкг ТРН, по сравнению с пациентами, получающими 30 мкг ОРН.
Пациентам, выбывшим из исследования до первого
обострения, был присвоен статус «да» или «нет» по признаку наличия обострений. Из таких случаев выбывания
наличие обострений было присвоено двум из семи пациентов, получавших 44 мкг ТРН, и трем из девяти пациентов,
получавших 30 мкг ОРН. Несмотря на то, что такие вме-
Рисунок 3. Кривые Каплана-Майера, характеризующие
суммарную вероятность возникновения обострения у пациента в ходе исследования. В группе лечения 44 мкг три
раза в неделю (ТРН) отмечалось снижение на 32% доли
пациентов, у которых возникло обострение в течение первых 24 недель исследования и на 21% - в течение 48 недель.
Отношение рисков = 0,70 (р = 0,003). Сплошная линия = интерферон (IFN) β-1а 44 мкг ТРН; пунктирная
линия = IFN β-1а 30 мкг один раз в неделю.
5
Таблица 2. МРТ – ожидаемые результаты.
Параметр/Режим дозирования IFNβ-1а
Количество активных очагов на одного пациента при одном исследовании МРТ‡
Среднее (стандартная ошибка среднего)§
44 мкг ТРН
30 мкг ОРН
Медиана
44 мкг ТРН
30 мкг ОРН
Доля обследований с выявлением активных очагов на пациента, %
Среднее (страндартная ошибка среднего)§
44 мкг ТРН
30 мкг ОРН
Медиана
44 мкг ТРН
30 мкг ОРН
Доля пациентов без активных очагов на МРТ, %‡
44 мкг ТРН
30 мкг ОРН
КО очаги,*
неделя 24
Т1-очаги,*
неделя 24
Т2-очаги,*
неделя 24
Т2-очаги,†
неделя 48
0,8 (0,1)
1,2 (0,1)
0,6 (0,1)
1,0 (0,1)
0,3 (0,1)
0,6 (0,1)
0,9 (0,1)
1,4 (0,1)
0,17
0,33
0
0,2
0
0,2
0
0,5
24 (1,7)
37 (1,6)
21 (1,6)
33 (1,6)
15 (1,4)
27 (1,4)
27 (2,2)
43 (2,2)
17
33
0
20
0
17
0
50
48
33
55
38
60
43
63
45
* Результаты основаны на 7 обследованиях, проводимых каждые 4 недели от начала лечения до недели 24.
† Результаты основаны на 3 обследованиях, проводимых в начале лечения, на неделе 24 и неделе 48.
‡ Значение р < 0,001 при всех сравнениях между группами лечения по скорректированным средним величинам, ковариационный анализ, модель А, с поправкой на проводимое лечение и центр с исходным количеством активных очагов в качестве независимой переменной.
§ Оценивалось с использованием непараметрической модели ковариационного анализа необработанных данных с поправкой на проводимое
лечение и центр с исходным количеством активных очагов в качестве независимой переменной.
IFN – интерферон; КО – комбинированные одиночные очаги; ТРН – три раза в неделю; ОРН – один раз в неделю.
Несмотря на различия в степени антигенности двух различных режимов дозирования препарата, явного снижения
эффективности лечения в отношении обострений на протяжении 48 недель исследования выявлено не было. Доля
пациентов без обострений и вероятность возникновения
первого обострения были практически одинаковыми среди
пациентов группы 44 мкг ТРН, независимо от наличия у
них НАТ (рисунок 5). Частота обострений у НАТ+ и НАТ−
пациентов группы 44 мкг ТРН. У пациентов, получавших
44 мкг ТРН, у которых титр антител был ≥20 НЕ/мл, отмечалось меньше обострений в ходе исследования, чем у
пациентов группы 30 мкг ОРН в целом и НАТ− на всем
протяжении исследования подгруппы 30 мкг ОРН в частности.
Результаты изучения влияния НАТ на среднее число очагов при МРТ в группе 44 мкг ТРН показали, что у НАТ−
пациентов было наименьшее количество активных Т2очагов при обследовании на неделе 48 (0,6 очагов), тогда
как у НАТ+ пациентов таких очагов было больше (1,6 очагов, р = 0,0004). Различия в количестве очагов между
получены не были, и было доступно для анализа только
изменение количества Т2-очагов от исходного по истечении 48 недель. Как видно из таблицы 2, сохранялась разница в пользу группы лечения 44 мкг ТРН (р < 0,0001 при
всех сравнениях) в отношении среднего количества Т2
очагов на одного пациента (относительное снижение на
36%), доли обследований с активными Т2-очагами (относительное снижение 38%) и доли пациентов с без активных
Т2-очагов по истечении 48 недель лечения (относительное
увеличение на 32%).
Нейтрализующие антитела. Образцы сыворотки, полученные на визите неделя 48, были проанализированы на
наличие нейтрализующих антител (НАТ). Если считать
любое значение ≥20 нейтрализующих единиц (НЕ)/мл как
положительный результат, у 84 из 335 (25%) пациентов в
группе 44 мкг ТРН и у 7 из 330 (2%) пациентов в группе 30
мкг ОРН была выявлена нейтрализующая активность сыворотки (р < 0,001). Из 84 пациентов группы 44 мкг ТРН, у
которых были обнаружены НАТ, у 49 (58%) НАТ были
выявлены на визите неделя 24, тогда как в группе 30 мкг
ОРН на тот момент только 1 из 7 (14%) был НАТ+. Средний показатель нейтрализующей активности (НЕ/мл) на
неделе 48 составил 537 (медиана 174) в группе 44 мкг и 165
(медиана 34) в группе 30 мкг ОРН.
Рисунок 5. Кривые Каплана-Майера вероятности возникновения обострения у пациентов, получающих лечение
интерфероном (IFN) β-1а три раза в неделю, в зависимости от наличия нейтрализующих антител на неделе 48.
Сплошная линия = IFN β-1а 44 мкг ТРН с НАТ+; пунктирная линия = IFN β-1а 44 мкг ТРН без НАТ (НАТ−).
Рисунок 4. Среднее число комбинированных одиночных
(КО) активных очагов на одного пациента при одном обследовании от начала лечения до недели 24. Черные столбцы = интерферон (IFN) β-1а 44 мкг три раза в неделю;
белые столбцы = IFN β-1а 30 мкг один раз в неделю.
6
Таблица 3. Параметры безопасности на неделе 48: доля
пациентов, у которых развились нежелательные явления.
Режим приема IFNβ1а
44 мкг
30 мкг
ТРН
ОРН
Нежелательное явление
р
n = 339
n = 337
Реакции в местах инъекций
83
28
<0,001
Воспаление
44
5
<0,001
Другие реакции
35
12
<0,001
Кровоизлияния
8
4
0,020
Гриппоподобный
син42
49
−
дром
Лихорадка
5
8
−
Озноб
3
7
0,051
Слабость
18
20
−
Боль в мышцах
12
14
−
Депрессия
17
18
−
Нарушения функции печени
18
9
0,002
Степень 3
1
1
−
Повышение АЛТ
12
5
0,002
Степень 3
1
1
−
Изменение лейкоцитарной формулы
11
5
0,003
Степень 3
1
<1
−
Лимфопения
4
<1
0,002
Степень 3
<1
<1
−
мов, относящихся к комплексу гриппоподобных явлений
(лихорадка, миалгии, головная боль) была приблизительно
одинаковой в двух группах лечения, кроме озноба, который чаще отмечался у пациентов, получавших лечение 30
мкг ОРН, (7%), чем среди тех, кто получал 44 мкг ТРН
(3%, р = 0,051).
Бессимптомное изменение лабораторных показателей
отмечалось часто в обеих группах лечения. Нарушения
показателей функции печени чаще отмечались в качестве
нежелательных явлений в группе лечения 44 мкг ТРН (60
пациентов или 18%), чем в группе 30 мкг ОРН (32 пациента или 9%, р = 0,002). Эти явления были расценены как
легкой степени тяжести (степень 1 по классификации ВОЗ,
нарастание показателей до 2,5 раз от верхней границы
нормы [ВГН]) у 54% пациентов из группы 44 мкг ТРН и у
48% пациентов в группе 30 мкг ОРН. Тяжелые нарушения
показателей функции печени (степень 3 по классификации
ВОЗ, превышение ВГН в 5-20 раз для трансаминаз и в 1,5-3
раза для бибирубина) были выявлены у 6 пациентов в каждой из групп лечения. Два пациента из группы 44 мкг ТРН
и один пациент в группе 30 мкг ОРН прекратили лечение
из-за повышения уровня трансаминаз. Повышение показателей трансаминаз в большинстве случаев носило преходящий характер и регрессировало самостоятельно, несмотря на продолжение лечения в прежней дозе. Однако у примерно 20% пациентов с повышением уровня трансаминаз 2
степени по классификации ВОЗ при продолжении лечения
в прежней дозе была достигнута степень 3. Снижение дозы
или перерыв в лечении всегда приводил к снижению показателей ферментов печени.
Изменения лейкоцитарной формулы были отмечены
как НЯ у 38 (11%) пациентов, получавших 44 мкг ТРН, и у
16 (5%) пациентов, получавших 30 мкг ОРН (р = 0,002).
Эти изменения были расценены как легкие в 67% случаев в
группе 44 мкг ТРН и в 94% случаев в группе 30 мкг ОРН.
Лимфопения была выявлена у 13 пациентов в группе 44
мкг ТРН и у 1 пациента в группе 30 мкг ОРН (р < 0,001). У
3 пациентов группы 44 мкг ТРН и у 1 пациента группы 30
мкг ОРН лимфопения была расценена как тяжелая.
Серьезные нежелательные явления были отмечены у 21
(6%) пациента в группе 44 мкг ТРН и у 18 (5%) пациентов
в группе 30 мкг ОРН. Девять из этих НЯ были расценены
исследователями как связанные с исследуемым препаратом: по одному случаю лимфопении, спонтанного аборта,
депрессии и суицидальных мыслей в группе 44 мкг ТРН;
два случая депрессии, одно обострение РС, один эпизод
диплопии (не расцененный как обострение), и один случай
боли в груди в группе 30 мкг ОРН. Лечение было прервано
из-за НЯ у 16 (4,7%) пациентов группы 44 мкг и у 14
(4,2%) пациентов группы 30 мкг ОРН. Нежелательные
явления, явившиеся причиной прекращения лечения IFNβ1а 44 мкг ТРН (для некоторых НЯ более чем в одном случае), включали в себя гриппоподобный синдром (5 пациентов), реакции в местах инъекций (4 пациента), изменение
количества лейкоцитов (2 пациента), нарушение уровня
ферментов печени (3 пациента), депрессия (3 пациента) и
другие единичные события (8 пациентов). В группе лечения 3 мкг ОРН в качестве причин для прекращения лечения были названы следующие НЯ: гриппоподобный синдром (6 пациентов), депрессия (3 пациента), реакции в местах инъекций (1 пациент), и другие НЯ.11 Один пациент из
группы лечения 44 мкг ТРН погиб в авиакатастрофе, других угрожающих жизни событий в ходе данного исследования отмечено не было.
группами, разделенными по признаку наличия НАТ на
неделе 48, были заметны также на неделе 24, но не отличались (0,8 для НАТ− пациентов и 1,4 для НАТ+ пациентов,
р = 0,351), когда только у 58% пациентов с положительным
результатом появились НАТ. Различий по исходным характеристикам между группами не было. Медиана количества активных Т2-очагов составила 0 для подгрупп по признаку НАТ во все моменты времени.
Безопасность. Средняя продолжительность участия в
исследовании (46,9 недель для группы 44 мкг ТРН и 47,1
недели для группы 30 мкг ОРН) и средняя продолжительность лечения (46,0 недель для группы 44 мкг ТРН и 46,3
недели для группы 30 мкг ОРН) были приблизительно равны в обеих группах лечения. Тем не менее, суммарная доза
введенного препарата в группе лечения 44 мкг ТРН (средняя суммарная доза = 5537 мкг на пациента) была почти в
четыре раза выше таковой в группе 30 мкг ОРН (средняя
суммарная доза = 1507 мкг на пациента).
Переносимость лечения была в среднем хорошей в
обеих группах лечения (таблица 3), хотя некоторые связанные с лечением нежелательные явления встречались
чаще в группе 44 мкг ТРН, чем в группе 30 мкг ОРН. Наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями
(НЯ) были реакции в местах инъекций, которые отметили
83% (282 из 339) пациентов, получавших 44 мкг ТРН, и
28% (92 из 337) пациентов, получавших 30 мкг ОРН. Восемьдесят четыре процента НЯ, зафиксированных в группе
44 мкг ТРН, и 92% НЯ в группе 30 мкг ОРН были классифицированы лечащим врачом как легкие. Четыре пациента
в группе 44 мкг ТРН и один в группе 30 мкг назвали реакции в местах инъекций одной из причин прекращения лечения. Было отмечено 160 случаев системных гриппоподобных симптомов у 143 (42%) пациентов в группе 44 мкг
ТРН и 188 аналогичных случаев у 165 (49%) пациентов в
группе 30 мкг ОРН (р = 0,089). Частота отдельных симпто-
Обсуждение. Это рандомизированное, контролируемое, многоцентровое исследование продемонстрировало более высокую эффективность IFNβ-1а при
приеме 44 мкг ТРН, чем 30 мкг ОРН, в отношении
обострений РС и МРТ-характеристик заболевания,
7
которая была выявлена через 24 недели и сохранялась через 48 недель после начала лечения. В отношении лечения ремиттирующей формы РС эти данные представляют собой эмпирическое свидетельство большей эффективности режима дозирования 44
мкг п/к ТРН с клинической точки зрения по сравнению с 30 мкг в/м ОРН, однако специфических доказательств преимущества в каждом из аспектов получено не было (суммарная недельная доза, частота и
путь введения).
Сравнения в рамках плацебо-контролируемых исследований различных доз интерферона демонстрируют стабильное превосходство более высокой дозировки.11,14,20 Несмотря на то, что недавно проведенное исследование сравнения доз IFNβ-1а не доказало
превосходства 60 мкг ОРН по отношению к 30 мкг
ОРН,15 это кажущееся отсутствие зависимости эффекта от дозы может быть объяснено результатами
проведенного ранее исследования фармакодинамики
IFNβ-1а, в котором измеряемый биологический эффект (угнетение секреции лимфоцитами IFNγ и фактора некроза опухолей-α) был выше при разделении
недельной дозы 66 мкг на три введения по 22 мкг,
чем при однократном еженедельном введении 66
мкг.10 Эти наблюдения свидетельствуют в пользу
более частого введения препаратов. Другой возможный фактор, влияющий на эффективность – это путь
введения, хотя вопрос о наличии преимущества фармакокинетического профиля при внутримышечном
введении по сравнению с подкожным до сих пор остается спорным.22,23
Необходимо учесть несколько аспектов дизайна
данного сравнительного исследования, а именно отсутствие двойного ослепления, относительно небольшая продолжительность исследования, а также
использование обострений заболевания как основного критерия эффективности терапии. Несмотря на то,
что ценность результатов двойных слепых плацебоконтролируемых исследований на сегодняшний день
является общепризнанным фактом, такой дизайн не
всегда применим. Из-за различий частоты введения и
профиля побочных эффектов IFNβ-1а при различных
путях введения было бы невозможно сохранить ослепление в подобном исследовании. Кроме того, лечащие врачи, осведомленные о клинических и лабораторных нежелательных явлениях пациентов, с легкостью догадались бы о проводимом лечении. Недавно опубликованный обзор исследований интерферонов при РС показал, что с учетом профиля побочных эффектов различных препаратов двойные
слепые исследования должны считаться только слепыми.24 В таких обстоятельствах важным элементом
дизайна исследования является неосведомленность
оценивающего специалиста, и, если это условие соблюдено (как в данном исследовании), то результаты
исследования рассматриваются Американской Академией Неврологии как данные I класса доказательности.25
Метод двойной имитации, когда каждый пациент
в исследовании принимает и плацебо, и активный
препарат, сохраняя при этом единый для всех режим
дозирования и путь введения препаратов, рассматривался, но был отвергнут исследователями. Как обсу-
ждалось выше, различия в побочных эффектах не
позволили бы сохранить ослепление в той же степени, как и выбранный нами дизайн. Более того, метод
двойной имитации значительно усилил бы дискомфорт для пациентов, а также частоту побочных эффектов. С учетом недавно опубликованных методических рекомендаций по проведению плацебоконтролируемых исследований при РС26 и после
тщательного обсуждения вышеизложенных вопросов
мы
решили,
что
использование
плацебоконтролируемого двойного слепого дизайна было бы
неоправданным и непрактичным.
Мы предприняли специальные меры для обеспечения ослепления оценивающих специалистов в данном исследовании. Во-первых, пациентам постоянно
напоминалось, что они не должны осуждать с оценивающим неврологом свои симптомы. Во-вторых, от
пациентов требовали прикрывать места инъекций,
чтобы исключить возможность того, что по кожным
реакциям в местах инъекций оценивающий невролог
определит получаемый препарат. В-третьих, оценивающие неврологи проводили осмотр до того, как им
сообщалось о подозрении на обострение, и без доступа к данным предыдущих осмотров. Эти меры соблюдались и на запланированных визитах, и на незапланированных визитах по поводу обострений.
Учитывая небольшую длительность данного исследования, важно напомнить, что эффективность
IFNβ-1а для лечения РРС уже была доказана для
обоих препаратов в других исследованиях.13,27 Основной задачей этого исследования было определение относительной эффективности двух различных
препаратов IFNβ-1а с использованием стандартных,
клинически обоснованных режимов дозирования для
каждого из них. Ранее проведенные исследования с
применением различных фармакодинамических и
иммунологических маркеров доказали наличие дозозависимого эффекта IFNβ.8-10,28-36 Тем не менее,
взаимосвязь таких маркеров и клинического течения
РС детально не изучалась и до сегодняшнего дня
остается неизвестной.37 Таким образом, важность
данного исследования заключается в том, что оно
показало различие влияния разных режимов дозирования IFNβ на клинические обострения и активность
процесса на МРТ, маркеры заболевания, напрямую
связанные с патогенетической основой РС.
В таком коротком клиническом исследовании,
как это, только частота обострений и МРТ-критерии
активности заболевания могут значительно измениться под действием проводимой терапии. Различия
эффективности лечения в отношении частоты обострений за 24 недели оказались гораздо более выраженными, чем ожидалось, при сравнении двух групп,
получающих активное лечение (относительное различие составило 27%). Через 48 недель от начала
лечения эта разница уменьшилась до 16%, что, возможно, отражает вариабельность частоты обострений в короткие периоды времени, характерную для
РС. Что касается доли пациентов без обострений в
ходе исследования, то абсолютная разница между
группами была несколько менее выраженной на неделе 48, чем на неделе 24, хотя оставалась значимой.
Возможно, этот показатель лучше отражает действи-
8
тельные различия в эффективности лечения. Параллельность кривых выживаемости на более поздних
этапах исследования типична для основного ожидаемого результата, а именно доли пациентов без обострений, что подтверждается результатами других исследований.38 Это не означает потери эффективности, так как время до первого обострения у любого
из пациентов группы 44 мкг ТРН, у которых отмечались обострения, больше в сравнении с пациентами
группы 30 мкг ОРН.
Точная оценка нарастания степени инвалидизации потребовала бы длительности исследования в 2 и
более года, поэтому оценка степени инвалидизации
на неделе 48 имела ограниченное значение, но ее
результаты согласовываются с результатами лечения
в отношении обострений и МРТ. Нарастание степени
инвалидизации при РРС, особенно при небольшом
неврологическом дефиците, часто отражает неполное
восстановление функций после обострений, это явление отличается от того, которое лежит в основе
постепенного прогрессирования инвалидизации при
вторично-прогрессирующем РС (ВПРС).
Популяционные исследования естественного течения РС доказали наличие взаимосвязи между частотой клинических обострений на ранних стадиях
заболевания и темпами нарастания степени инвалидизации впоследствии.39 Таким образом, было бы
логично предположить, что препараты, способные
предотвратить развитие обострений, влияя на раннюю, воспалительную фазу заболевания,40 окажут
благоприятное влияние на отдаленный функциональный исход заболевания, снижая риск накопления
не полностью разрешившихся последствий обострений.41 Два недавно проведенных клинических исследования при РРС добавили данные в пользу этой гипотезы.14,42 Результаты еще одного исследования, тем
не менее, говорят о том, что снижение частоты обострений, возможно, не замедляет накопление неврологического дефицита.43 Эти данные основываются
на наблюдении, что после достижения умеренного
уровня инвалидизации (балл по шкале EDSS 4,0)
степень инвалидизации нарастала быстрее, если у
пациента не отмечалось обострений на фоне вторично-прогрессирующего течения РС; однако необходимо учесть, что клиническое течение заболевания
до достижения пациентом 4,0 баллов по шкале EDSS
в этом исследовании не изучалось. Эти данные также
противоречат результатам другого исследования при
ВПРС,44 в котором при наблюдении в динамике у
пациентов с обострениями на фоне ВПРС заболевание прогрессировало быстрее, чем у пациентов без
обострений, независимо от получаемого лечения
(плацебо или интерферон).
Очаги патологического сигнала на МРТ головного мозга пациентов с РС представляют собой целый
спектр патологических изменений, все из которых
отражают прогрессирующее заболевание. Результаты
исследований МРТ при РС демонстрируют не сильную, но стойкую взаимосвязь между активностью
очагов и последующим возникновением клинических
обострений, а недавно проведенное исследование
показало, что количество активных Т2-очагов и суммарный Т2-объем поражения на МРТ на самых ран-
них стадиях заболевания значимо связаны с последующим течением заболевания и скоростью прогрессирования инвалидизации.45
Выработка НАТ к IFNβ-1а, возможно, со временем могла бы привести к уравниванию показателей
двух групп данного исследования, хотя параметры
обострений на неделе 48 не свидетельствовали о наличии неблагоприятного влиянии НАТ на клинический исход заболевания. Скорее всего, 48 недель –
недостаточный срок для того, чтобы делать какиелибо выводы о влиянии НАТ на эффективность лечения. Данные МРТ позволяют предположить снижение эффективности лечения у пациентов, у которых выявляются нейтрализующие антитела, особенно в наиболее высоких титрах. Тем не менее, различия в средних количествах Т2-очагов было сформировано в основном за счет небольшого числа пациентов с резко отклоняющимися показателями, так как
медианы значений были идентичными, независимо
от наличия НАТ. Более низкая эффективность лечения у НАТ+ пациентов перекликается с данными
более длительных исследований наблюдения пациентов с РС, у которых вырабатываются НАТ в ходе
лечения интерферонами.14
Переносимость обоих режимов дозирования
IFNβ-1а в данном исследовании была хорошей. Среди пациентов группы 44 мкг ТРН частота изменений
показателей функции печени, в основном повышение
уровней трансаминаз, выраженность которых зависела от дозы препарата и была наиболее очевидной
при невысоких уровнях токсичности. Все случаи
подъема уровня ферментов разрешились самостоятельно или после снижения дозы препарата. Как и
ожидалось, кожные реакции в местах инъекций чаще
встречались в группе 44 мкг ТРН, однако некроз кожи развился только у одного пациента. Бóльшая частота нежелательных явлений не оказала значительного влияния на приверженность пациентов лечению
или процент выбывания из исследования, а преимущество действия высокой дозы в отношении клинических и МРТ-характеристик заболевания очевидно.
Данное сравнительное исследование двух форм
выпуска IFNβ-1а представляет собой неопровержимое доказательство того факта, что режим дозирования препарата влияет на его эффективность. Однако,
из-за выбранного дизайна исследования вклад каждого из аспектов режима дозирования (доза, частота,
путь введения) не может быть достоверно оценен, а
также представляется затруднительной экстраполяция результатов данного исследования на период
времени после 48 недель. Тем не менее, терапевтическое преимущество IFNβ-1а в более высокой дозе (44
мкг) и при более частом введении (ТРН) по сравнению с IFNβ-1а в дозе 30 мкг ОРН было неоспоримым
и подтверждалось при изучении каждого ожидаемого
результата нашего исследования. Полученные по
итогам данного испытания данные согласуются с
результатами другого недавно завершившегося сравнительного исследования.46 Эта информация может
сыграть важную роль при выборе иммуномодулирующего препарата для лечения РРС.
9
Service de Neurologie, Rennes, France: G. Edan, I. Brunet, V. Cahagne, M. Carsin, B. Carsin-Nicol, E. Chabert, M. Coustans, M. Desclos, V. Golfier, M.F. Mandard, E. Sartori, J. Toubon, C. Uguen; Hôpital Tenon, Paris, France: E. Roullet, S. de Givry, J.C. Ouallet, C. Vey;
Institute for Clinical Neuroimmunology and Department of Neurology,
Klinikum Grosshadern, University of Munich, Germany: R. Hohlfeld,
P. Eppmann, N. Heydari, S. Müller Schunk; Neurologian Klinikka
HYKS, Helsinki, Finland: M. Färkkilä, M. Kallela, P. Keto, M. Kuutti;
Neurologkliniken Universitetssjukhuset, Lund, Sweden: M. SandbergWollheim, E.M. Larsson, K. Lennartsson, P. Nilsson, A. Risedal, C.
von Essen; Radcliffe Infirmary, Oxford, UK: J. Palace, A. Cavey, A.
Cifelli, H. Moon, A. Parry, G. Quaghebeur; Sentralsykehuset i Akersus
HYKS, Nordbyhagen, Norway: A. Beiske, A. Fagervik, U. Høgåsen, L.
Jansen, A. Larmo, E. Pedersen, R. Wehus; Service de Neurologie A
Hôpital Neurologique, Lyon, France: C. Confavreux, I. Achiti, S.
Blanc, J.C. Froment, F. Philippeau, B. Plus, D. Sordet; Walton Center
for Neurology & Neurosurgery, Liverpool, UK: C. Young, A. Dennis,
B. Lecky, A.G. Marshall, D. Marshall, T. Nixon, L. Owen, D. Rogi, D.
Watling. Канада: London Health Science Center: G. Rice, T. Bentall,
M. Hopkins, K. Kennedy, M. Kremenchutzky, D. Lee; Montreal Neurologic Hospital: Y. Lapierre, D. Arnold, W. Barkas, A. Bar Or, C.
Hurst, S. Lafontaine, R. Plesiak; St. Michaels Hospital, University of
Toronto: P. O’Connor, T. Gray, M. Laurel, D.H. Selchen; University of
British Columbia: J. Hooge, K. Chapman-Howard, L. Costley, V.
Devonshire, M. Genton, S. Hashimoto, O. Hrebicek, L. Kastrukoff, D.
Li, J. McCord, W. Morrison, J. Oger, S. Renneberg, C. Rieckhoff, T.
Shaw, K. Smith, S. Spacey, L. Zimmer; University of Calgary: L.M.
Metz, D. Patry, W.F. Murphy, M Yeung. University of British Columbia MS/MRI Research Group: Y. Cheng, D. Li, D. Paty, A. Riddehough, B. Rhodes, X.Y. Wang, G.J. Zhao, W. Zubyk. Investigator
Liaison Panel: P.K. Coyle, D.S. Goodin, P. O’Connor, H. Panitch, B.
Weinshenker. Публикующий комитет: H. Panitch (Chair), P. Chang
(Statistician), P.K. Coyle, G. Francis, D.S. Goodin, D. Li, E. Monaghan, P. O’Connor, B. Weinshenker.
Благодарность
Авторы выражают благодарность S.-J. Blake (Caudex, UK)
и C. Abraham (Serono Inc.) за помощь в подготовке рукописи. Они также благодарят мониторов исследования, медсестер, координаторов и пациентов, которые приняли учaстие в этом исследовании.
Приложение
Группа исследователей EVIDENCE. США: Alpine
Clinical Research Center: G. Garmany, P. Brownstone, J. Lee; Blake
Neurology: C. Blake, I. Chang, S. Gulevich, G. McIlvenna, L.
McLaughlin, D. Shacklett, D. Solsberg; Carolinas Medical Center: M.
Kaufman, A. Dietrich, G. Evans, B. Hawick; Duke University Medical
Center: B. Hurwitz, V. Chilukuri, W. Davis, J. Hurwitz, R. Link, J.
MacFall, J. Morgenlander, L. Poole, J. Provenzale, M. Rozear, S.
Wyne; Gimbel MS Center at Holy Name Hospital: M. Picone, C. Finn,
D. Habif, S. Kamin, B. Johnson; Hospital of the University of Pennsylvania, MS Center: C. Markowitz, L. Balcer, L. Desiderio, M. Mills;
Indiana University Medical Center: D. Mattson, J. Fleck, L. Hayward,
C. Hingtgen, D. Jackson, M. Phillips; Kaiser Permanente: J.
Rosenberg, A. Blumenfeld, R. Glass, V. Harkins, R. Kaplan, H. Noack,
G. Tsukada, P. Viens; Maimonides Medical Center: A. Miller, M.
Charny, E. Drexler, H. Elinzano, C. Fraser, M. Keilson, L. Morgante,
W. Tse, R. Wolintz; Mayo Clinic Rochester: B. Weinshenker, A. Adams, M. Botten, B. Erickson, C. Lucchinetti, J. Noseworthy, D. Raygor; Mayo Clinic Scottsdale: J. Carter, J. Buckner, R. Caselli, D.
Dodick, K. Nelson, J. Takata, D. Wingerchuk; Medical University of
South Carolina MS Center: W. Tyor, L. Ambrose, A. Walker; Michigan Institute for Neurologic Disorders (MIND): H. Rossman, W. Boudouris, D. Edds, S. Lawson, G. McDaniel, S. Seidman; Neurologic
Associates of Tucson: J. Wendt, M. Hodges, J. Krikawa, J. Laguna, W.
Sibley, R. Wachter; Neurology Center of Fairfax Ltd.: J. Simsarian, M.
Monteferrante, L. Pansky, C. Saunders, R. Stephenson; New York
Presbyterian Hospital: B. Apatoff, C. Filippi, E. Hong, I. Khan, C.
Orapello, J. Powell; Ohio State University: K. Rammohan, D. Chakeres, S. Garner, D. Lynn; Oregon Health Sciences: D. Bourdette, R.
Frank, M. Mass, G. Nesbit, J. Saunders; UCLA MS Research & Treatment Program: L. Myers, R. Baumhefner, J. Bentson, S. Craig, V.
Gausche; UMass Memorial Medical Center: P. Riskind, V. Brown, J.
Knorr, M. Moonis, A. Serio; University Hospital Medical Center SUNY
at Stony Brook: P. Coyle, M. Luongo, R. Mahnken, F. Reynolds, S.
Rizvi; University of California, Irvine: S. Van den Noort, R. Dietrich,
S. Niswonger, A. Semon, G. Thai, J. Wrock; University of California,
San Francisco: D. Goodin, J. Cooper, W. Dillon, Jr., C. Luzzio, S.
Massa, K. Stanley; University of Chicago Medical Center: B. Arnason,
R. Balabanov, E. Jamison, R. Ladsaria, A. Reder, P. Manning, S. Mojtahedi, A. Noronha; University of Maryland, Baltimore: C. Bever, K.
Henschel, F. Kursch, D. Lefkowitz, H. Panitch; University of New
Mexico Health Science Center: C. Ford, M. Lebiednik, J. Maldonado,
F. Rupp, A. Schmitt; University of Pittsburgh Medical Center: G.
Mitchell, M. Balog, R. Heyman; University of Rochester: S. Schwid,
W. Badger, A. Goodman, E. Scheid, B. Segal, D. Shrier; University of
South Florida: P. Dunne, S. Anderson, J. Gonzalez, L. Murray; University of Texas, Houston: S. Brod, G. Bramlett, J.W. Lindsey, J.
Wolinsky; University of Washington Medical Center: J. Bowen, B.
Floyd, G. Garden, E. Kraus, N. Watson, K. Maravilla; USC MS Comprehensive Care Center and USC University Hospital (MRI Group): N.
Kachuck, C. Cooper, J. Hermogino, M. Hijazin, S. Schreiber, S.
Valencerina, C. Zee; VAMC, Salt Lake City and the University of Utah:
J. Rose, S. Baggaley, J. Burns, N. Carr, J. Klein, K. Moore; Vanderbilt
Stallworth Rehabilitation Hospital: H. Moses, R. Andal, R. Banks, R.
Kessler; Washington University: A. Cross, T. Conturo, D. Derrington,
G Foster, J. James. J. Lauber; Yale School of Medicine: T. Vollmer, A.
Andersen, M. Rizzo. Европа: Département de Neurologie Center
Hospitalier Universitaire de Bordeaux, France: B. Brochet, B. Barroso, H. Brochet, A. Gayou; Department of Neurology Addenbrookes
Hospital, Cambridge, UK: A. Compston, N. Antonin, I. Bjornson, M.
Fraser, C. Pittock, J. Thorpe; Departments of Neurology and Radiology, Haukeland University Hospital Bergen, Norway: K-M. Myhr, L.
Bø, H. Nyland, A.I. Smievoll, C.A. Vedler; Department of Neurology
and Institute of MRI & MRS, University of Innsbruck, Austria: T. Berger, F. Deisenhammer, E. Dilitz, R. Egg, S. Felber, A. Schuster; Fachklinik für Neurologie Dietenbronn GmbH Akademisches Krankenhaus
der Universität Ulm, Germany: E. Mauch, F. Waechter; Guy’s Hospital, London, UK: M. Sharief, O.A. Seidi; Hôpital de Pontchaillou
Литература
1. Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med
1998;338:278–285. 2. Ferguson B, Matyszak MK, Esiri MM, Perry VH. Axonal damage in
acute multiple sclerosis lesions. Brain 1997;120:393–399.
3. De Stefano N, Narayanan S, Francis GS, et al. Evidence of axonal
damage in the early stages of multiple sclerosis and its relevance to
disability. Arch Neurol 2001;58:65–70. 4. Morrissey SP, Miller DH, Kendall BE, et al. The significance of
brain magnetic resonance imaging abnormalities at presentation with
clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Brain
1993;116:135–146.
5. Koudriavtseva T, Thompson AJ, Fiorelli M, et al. Gadolinium enhanced MRI predicts clinical and MRI disease activity in relapsing–
remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1997;62:285–287.
6. Sailer M, O’Riordan JI, Thompson AJ, et al. Quantitative MRI in
patients with clinically isolated syndrome suggestive of demyelination. Neurology 1999;52:599–606.
7. O’Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DPE, et al. The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS. A 10year follow-up. Brain 1998;121:495–503.
8. Williams GJ, Witt PL. Comparative study of the pharmacodynamic and pharmacologic effects of Betaseron and Avonex. J Interferon Cytokine Res 1998;18:967–975.
9. Stürzebecher S, Maibauer R, Heuner A, Beckmann K, Aufdembrinke
B. Pharmacodynamic comparison of single doses of IFN-β1a and IFNβ1b in healthy volunteers. J Interferon Cytokine Res 1999;19:1257–
1264.
10. Rothuizen LE, Buclin T, Spertini F, et al. Influence of interferon β1a dose frequency of PBMC cytokine secretion and biological effect
markers. J Neuroimmunol 1999;99:131–141.
11. The IFN_ Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is
effective in relapsing–remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of
a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655–661.
12. IFNB Multiple Sclerosis Study Group, University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of
multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial.
Neurology 1995;45:1277–1285.
10
36. Hua LL, Liu JS, Brosnan CF, Lee SC. Selective inhibition of human glial inducible nitric oxide synthase by interferonbeta: implications for multiple sclerosis. Ann Neurol 1998;43: 384–387.
37. Giovannoni G, Miller DH, Losseff NA, et al. Serum inflammatory markers and clinical/MRI markers of disease progression in multiple
sclerosis. J Neurol 2001;248:487–495.
38. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al, for the CHAMPS Study Group. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first
demyelination event in multiple sclerosis. N Engl J Med
2000;343:898–904.
39. Weinshenker BG, Bass B, Rice GPA, et al. The natural history of
multiple sclerosis: a geographically based study. 2. Predictive value of
the early clinical course. Brain 1989;112:1419–1428.
40. Goodkin DE, North ASG. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: clinical and MRI results of a 3-year randomized controlled
trial. Neurology 2000;54:2352. Abstract. 41. Lublin FD, Cutter GR. Exacerbation recovery and the progression of multiple sclerosis. Neurology 2000;54 (suppl 3): A216–A217. Abstract.
42. Johnson KP, Brooks BR, Ford CC, et al. Sustained clinical benefits
of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed
for 6 years. Mult Scler 2000;6:255–266.
43. Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343: 1430–1438.
44. SPECTRIMS Study Group, Hughes RAC. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: clinical results.
Neurology 2001;56:1496–1504.
45. Brex PA, Ciccarelli O, O’Riordan JI, Sailer M, Thompson AJ, Miller DH. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability
from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002;3:158–164.
46. Durelli L, Verdun E, Barbero P, et al. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis:
results of a 2-year prospective randomized multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002;359:1453–1460.
13. PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo controlled study of interferon-β1a in relapsing/remitting multiple sclerosis.
Lancet 1998;352:1498–1504.
14. PRISMS Study Group, University of British Columbia MS/MRI
Analysis Group. PRISMS-4: long-term efficacy of interferon-β-1a in
relapsing MS. Neurology 2001;56:1628–1636.
15. Clanet M, Kappos L, Radue EW, et al. Results of the European interferon beta-1a (Avonex) dose-comparison study. J Neurol
2001;248:II/63. Abstract. 16. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, et al. New diagnostic criteria
for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol
1983;13:227–231.
17. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an
expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33: 1444–
1452.
18. Abdul-Ahad A, Galazka AR, Revel M, Biffoni M, Borden EC. Incidence of antibodies to interferon-_ in patients treated with recombinant human interferon-β1a from mammalian cells. Cytokines Mol
Ther 1997;3: 27–32.
19. Li DKB, Zhao GJ, Paty DW, University of British Columbia MS/MRI Analysis Research Group, SPECTRIMS Study Group. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive
MS: MRI results. Neurology 2001;56: 1505–1513.
20. Once Weekly Interferon for MS Study Group. Evidence of interferon β-1a dose response in relapsing–remitting MS. Neurology
1999;53:679–686. 21. Koch GG, Tangen CM, Jung JW, Amara IA. Issues for covariance analysis of dichotomous and ordered categorical data from randomized
clinical trials and non-parametric strategies for addressing them. Stat
Med 1998;17:1863–1892.
22. Alam J, McAllister A, Scaramucci J, Jones W, Rogge M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of interferon beta-1a (IFNβ-1a) in
healthy volunteers after intravenous, subcutaneous or intramuscular
administration. Clin Drug Invest 1997; 14:35–43.
23. Munafo A, Trinchard-Lugan I, Nguyen TXQ, Buraglio M. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human interferon beta-1a after intramuscular and subcutaneous administration. Eur J Neurol 1998;5:187–193.
24. Rice G, Incorvais B, Munari L, et al. A Cochrane review of recombinant interferons trials in relapsing remitting multiple sclerosis. J
Neurol 2001;248(suppl 2):II/62. 25. Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP, et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis. Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology
2002;58:169–178.
26. Lublin FD, Reingold SC. Placebo-controlled clinical trials in multiple sclerosis: ethical considerations. Ann Neurol 2001;49: 677–681. 27. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis.
Ann Neurol 1996;39:285–294.
28. Witt PL, Storer BE, Bryan GT, et al. Pharmacodynamics of biological response in vivo after single and multiple doses of interferon-β.
J Immunother 1993;13:191–200. 29. Panitch HS, Hirsch RL, Haley AS, Johnson KP. Exacerbations of
multiple sclerosis in patients treated with gamma interferon. Lancet
1987;1:893–895.
30. Noronha A, Toscas A, Jensen MA. IFN-beta decreases T. cell activation and IFN-gamma production in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 1993;46:145–154. 31. Miller A, Lanir N, Shapiro S, et al. Immunoregulatory effects of
interferon-_ and interacting cytokines on human vascular November
endothelial cells. Implications for multiple sclerosis and other autoimmune diseases. J Neuroimmunol 1996;64:151–161.
32. Leppert D, Waubant E, Burk MR, Oksenberg JR, Hauser SL. Interferon beta-1b inhibits gelatinase secretion and in vitro migration of
human T cells: a possible mechanism for treatment efficacy in multiple
sclerosis. Ann Neurol 1996;40:846–852.
33. Boutros T, Croze E, Yong VW. Interferon-β is a potent promoter of
nerve growth factor production by astrocytes. J Neurochem 1997;69:939–946.
34. Rudick RA, Ransohoff RM, Peppler R, van der Brug M, Lehmann P, Alam J. Inferferon beta induces interleukin-10 expression: relevance
to multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;40: 618–627.
35. Stuve O, Dooley NP, Uhm JH, et al. Interferon beta-1b decreases the migration of T lymphocytes in vitro: effects on matrix metalloproteinase-9. Ann Neurol 1996;40:853–863.
11