ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии
advertisement
1 ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи Герасимов Антон Александрович Малоинвазивные методы радикального лечения больных раком предстательной железы промежуточной и неблагоприятной прогностических групп 14.01.12 – онкология Д и с с е р т а ц ия на с о ис ка н ие у ч е н о й с т е пе н и к а н д ида т а м е д иц и нс к их на у к Н а у ч н ый р у ко во д ит е л ь : д .м .н . , пр о ф е с с о р А .Ю . П а вл о в Москва-2014 г. 2 Оглавление Введение: актуальность проблемы, цель и задачи исследования, научная новизна, практическая значимость…………………………………… 1. 7-12. Актуальные вопросы лечения рака предстательной железы групп неблагоприятного и промежуточного прогноза. Обзор литературы……………………………………………………… 14-42. 1.1 Рак предстательной железы: эпидемиология, классификация, диагностика, стадирование …………………………………… 13-22. 1.1.1. Эпидемиология……………………………………………… 1.1.2. Диагностика, классификация, стадирование рака предстательной 13-15. железы……………………………………………………………15-22. 1.2. Основные радикальные методы лечения рака предстательной железы………………………………………………………..… 22-38. 1.2.1. Радикальная простатэктомия ………………………………..... 22-25. 1.2.2. Дистанционная лучевая терапия в лечении рака предстательной железы……………………….…………….……………………. 25-29. 1.2.3. Низкомощностная брахитерапия в лечении рака предстательной железы…………………………………………………...……… 29-32. 1.2.4. Высокомощностная брахитерапия в лечении рака предстательной железы……………....……………………....………………… 32-35. 3 1.2.5. Сочетанная лучевая терапия в лечении рака предстательной железы………………………………………..……………… 35-38. 1.3. Токсические реакции после лучевой терапии……………..…..38-42. 2. Материалы и методы………………………………...………... 43-57. 2.1. Общая характеристика пациентов, вошедших в исследование……………… ………………….……………… 43-48. 2.2 Методы инструментальных и клинических исследований…………………………………………………….48-53. 2.3 Методы, применяемые для лечения. Режимы облучения…… 54-59. 2.3.1. Сочетанная лучевая терапия с применением высокомощностной брахитерапии (источником Ir-192) (HDR-СЛТ) ……………...54-56. 2.3.2. Сочетанная лучевая терапия с применением низкомощностной брахитерапии (источниками I-192) (LDR-СЛТ)………………56-57. 2.4. Методы статистической обработки данных….….….….….……... 57. 3. Применение сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной терапии………………………................... 61-85. 3.1. Методика высокомощностной брахитерапии и режимы облучения…………………………………………………….....57-63. 4 3.2. Дозиметрическое планирование высокомощностной брахитерапии рака предстательной железы…………… ……………… 3.3. 63-68. Анестезиологическое пособие, хирургические осложнения и методы их коррекции после выполнения высокомощностной брахитерапии…………….…………….…………….…………..68-72. 3.3.1. Анестезиологическое пособие при выполнении брахитерапии.…………….……………. .……………. .……….68-69. 3.3.2. Хирургические осложнения и методы их коррекции после выполнения высокомощностной брахитерапии….……………69-72. 3.4. Анализ эффективности лечения у пациентов после сочетанной высокомощностной лучевой терапии….……….………………72-75. 3.5. Анализ частоты и выраженности постлучевых токсических реакций после сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии….……….….…………….. 75-78. 3.6. Критерии включения высокомощностной брахитерапии в программу сочетанной лучевой терапии….……….….……… 78-80. 4. Применение сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии………………………………81-89. 4.1. Методика низкомощностной брахитерапии и режимы облучения………………………………………………………..81-83. 4.2. Анализ эффективности лечения у пациентов после сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной 5 брахитерапии ……………………………………………………83-86. 4.3. Анализ частоты и выраженности постлучевых токсических реакций после сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии……………………………….87-89. . 5. Сравнительный анализ эффективности лечения у пациентов после сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной и низкомощностной брахитерапии……………………………….90-93. Сравнительный анализ частоты и выраженности постлучевых 5.1. токсических реакций у пациентов после сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной и низкомощностной брахитерапии…………………………………………………….93-98. Заключение…………………………………………………………… ...99-105. Выводы…………………………………………………………………106-107. Практические рекомендации………………………………………….108-109. Список литературы…………………………………………………….110-124. Приложения…………………………………………………………….125-131. 6 Список сокращений Гр – грей ГТ – гормональная терапия ДГПЖ – доброкачественная гиперплазия предстательной железы ДЛТ – дистанционная лучевая терапия КТ – компьютерная томография ЛТ – лучевая терапия МАБ – максимальная андрогенная блокада МРТ – магнитно-резонансная томография МэВ – мегаэлектронвольт ОЗМ – острая задержка мочи ПСА – простатический специфический антиген РОД – разовая очаговая доза РПЖ – рак предстательной железы СЛТ – сочетанная лучевая терапия СНМП – синдром нижних мочевых путей СОД – суммарная очаговая доза ТРУЗИ – трансректальной ультразвуковое исследование ТУР – трансуретральная резекция УЗИ – ультразвуковое исследование EORTC – европейская организация по исследованию и лечению рака HDR – высокая мощность дозы LDR – низкая мощность дозы RTOG – группа по лучевой терапии и онкологии 7 Введение. В настоящее время рак предстательной железы (РПЖ) продолжает оставаться одним из наиболее широко распространенных злокачественных новообразований у мужчин. Общее старение населения развитых стран, и, следовательно, увеличение продолжительности жизни мужчин с одной стороны, развитие медицинских диагностических технологий расцениваются специалистами как ведущие причины прогрессивного прироста заболеваемости раком предстательной железы в большинстве развитых стран, включая Россию, с достижением уровня заболеваемости более 30 на 100000 мужского населения [39,46, 47]. Так, уровень показателя темпа прироста заболеваемостью раком предстательной железы в России вырос более чем на 55%, смертности – на 41% за период с 2000 по 2012г. [39], занимая первое место по величине прироста. Число впервые выявленных случаев за 2012г. в России составило 26268, количество умерших от рака предстательной железы – 10251 [39]. Радикальная простатэктомия за годы применения зарекомендовала себя «золотым стандартом» лечения локализованных форм РПЖ. Однако средний возраст больных РПЖ старше 70 лет, зачастую имеющих выраженную сопутствующую патологию, число впервые выявленных местно- распространенных и диссеминированных форм заболевания, существенно ограничивают возможности радикального хирургическиго метода лечения – радикальной простатэктомии. Наилучшие результаты этот метод показывает в лечении больных локализованным раком предстательной железы группы низкого риска прогрессирования, т.е. с начальным уровнем ПСА < 10 нг/мл и индексом Глисон < 6. Для групп промежуточного и высокого риска, а так же для 8 местно-распространенного рака предстательной железы альтернативным методом является лучевая терапия и, в частности, различные ее варианты, дающие возможности эскалации дозы. В настоящее время общепризнанными радикальными методами радиологического лечения рака предстательной железы являются высокои низкомощностная внутритканевая и дистанционная лучевая терапия, а также их сочетание. Анатомические особенности расположения предстательной железы в непосредственной близости от органов высокого радиологического риска, относительная радиорезистентность опухолей предстательной железы требуют подведения к опухоли высокого уровня локальных доз, что при использовании конвенциального дистанционного облучения неизбежно сопровождается повышением риска осложнений со стороны мочевого пузыря, уретры, сигмовидной и прямой кишки. Топометрия с помощью современных средств визуализации, трехмерное планирование лучевой терапии, использование устройств, индивидуально формирующих дозное поле, применение оптимальных высокоэнергитические протоны источников или тяжелые излучений, ионы, включая брахитерапию высокими и низкими источниками мощности, их комбинации позволяют повысить конформность эффективность лечения и гомогенность, и уменьшая тем самым вероятность увеличивая возникновения нежелательных побочных эффектов. Брахитерапия пациентов, – которым малоинвазивная в силу операция, сопутствующей приемлемая для патологии или распространения опухолевого процесса, противопоказано радикальное хирургическое лечение. Малая инвазивность, быстрота проведения, быстрый срок реабилитации пациентов после брахитерапии, а также отличные показатели выживаемости обусловливают привлекательность и 9 востребованность различных вариантов внутритканевой лучевой терапии, продолжительность которой занимает до 2 часов и может быть выполнена амбулаторно, либо в условиях стационара за 1 день. Поиск и сравнительная оценка малоинвазивного радикального лечения, травматичностью, быстротой оптимальных методов отличающихся проведения, малой ограниченных по продолжительности анестезиологического пособия, удовлетворительно переносимых, а также позволяющих достичь высоких показателей эффективности без существенного снижения качества жизни является одной из актуальных задач современной онкологии. Цель исследования: определить возможности малоинвазивных методов радикального лечения (низкомощностной и высокомощностной брахитерапии) в сочетании с дистанционной лучевой терапией в эффективном и безопасном лечении больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза. Задачи исследования: 1. Разработать методику проведения сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии, провести анализ ближайших и отдаленных результатов ее применения у больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза. 2. Оценить ближайшие и отдаленные результаты применения сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии у больных раком предстательной неблагоприятного прогноза. железы промежуточного и 10 3. Провести сравнительный анализ эффективности радикального лечения больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза в исследуемых группах. 4. Провести сравнительный анализ безопасности радикального лечения больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза в исследуемых группах. 5. Уточнить показания и противопоказания к проведению сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии у больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза. Научная новизна. 1. Разработан новый метод лечения больных раком предстательной железы промежуточного включением на и неблагоприятного первом этапе прогноза с высокомощностной крупнофракционной брахитерапии в программу сочетанной лучевой терапии. 2. Уточнены показания, противопоказания, методика до- и послеоперационного ведения больных. 3. Проведена оценка эффективности новой методики сочетанной лучевой терапии больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза с применением высокомощностной брахитерапии. 4. Впервые проведен комплексный сравнительный анализ осложнений сочетанной лучевой терапии с использованием на первом этапе брахитерапии у крупнофракционной больных раком высокомощностной предстательной железы 11 промежуточного и неблагоприятного прогноза, определены параметры оптимизации дозиметрического планирования высокомощностной брахитерапии. Практическая значимость. Новый метод лечения больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза, включающий на первом этапе высокомощностную крупнофракционную брахитерапию в программу сочетанной лучевой терапии, имеет преимущества перед стандартными методиками здравоохранения, как и перспективы обеспечивающий для стойкие практического онкологические результаты - 84% 5-летней безрецидивной выживаемости при приемлемой токсичности и снижении уровня материальных затрат (однократная процедура, использование имеющихся производственных мощностей – многофункционального брахитерапевтического комплекса, небольшие затраты на лекарственное сопровождение, использование экономичного способа планирования и оптимизации лучевого компонента, малая травматичность – небольшой койко-день, возможность проведения всего лечения в рамках дневного стационара, отсутствие ограничений в ежедневной активности пациента, связанной с повышенной лучевой нагрузкой на окружающих). Положения, выносимые на защиту При сравнительном анализе ближайших и отдаленных результатов лечения в исследуемых группах пациентов не выявлено достоверных различий с достижением показателей 5-летней актуриальной общей и безрецидивной выживаемости, однако, зафиксировано значительное уменьшение количества токсических постлучевых реакций и осложнений в 12 группе пациентов, которым проводилась сочетанная лучевая терапия с применением источника высокой мощности дозы. Показаниями к проведению сочетанной лучевой терапии с использованием на первом этапе крупнофракционной высокомощностной брахитерапии является наличие у больного гистологически подтвержденного рака предстательной железы без отдаленного и регионарного метастазирования, промежуточного и высокого риска прогрессирования, при объеме предстательной железы до 50 см. куб. и с максимальной скоростью потока мочи не менее 10 мл/сек. Внедрение в практику Результаты работы внедрены в практику ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России. Апробация работы Основные Всероссийском положения работы научно-практическом изложены конгрессе и радиологов обсуждены на тему «Рентгенорадиология в онкологии» (Москва, декабрь 2011г.). Апробация работы состоялась на совместном заседании научнопрактической конференции и совета по апробации кандидатских диссертаций ФГБУ “Российский научный центр рентгенорадиологии” Минздрава России 13 мая 2013г. Публикации Основные положения диссертационной работы изложены в 3 печатных работах, опубликованых в научных рецензируемых журналах, определенных ВАК. Объем и структура диссертации Диссертация построена по классическому типу, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений. Работа изложена на 135 страницах 13 машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами, 10 рисунками и 13 диаграммами. Литературный указатель включает в себя 39 отечественных и 81 зарубежный источник. 14 Глава 1. Актуальные вопросы лечения рака предстательной железы групп неблагоприятного и промежуточного прогноза. Обзор литературы. 1.1. Рак предстательной железы: эпидемиология, классификация, диагностика, стадирование. 1.1.1. Эпидемиология. В настоящее время рак предстательной железы (РПЖ) продолжает оставаться одним из наиболее широко распространенных злокачественных новообразований у мужчин, занимая третье место в структуре онкологической заболеваемости и смертности в большинстве развитых стран. [39,46, 47]. Показатели заболеваемости раком простаты различаются в мире более чем в 10 раз. Самые высокие показатели регистрируются в США [42]. Так за 2013 г. В США впервые выявлено 233 000 случаев заболевания раком предстательной железы , 29 480 больных умерли от него [52]. Самые низкие показатели заболеваемости наблюдаются во многих регионах Азии и Африки. [15]. Распространенность рака предстательной железы в России составила 104,6 случаев на 100000 населения в 2013г. Уровень стандартизованного показателя темпа прироста заболеваемостью раком предстательной железы в России вырос более чем на 55%, смертности – на 41% за период с 2000 по 2011г., занимая первое место по величине прироста [5]. За счет улучшения качества диагностики частота встречаемости впервые выявленного недиссименированного рака предстательной железы в России за 2013г. cоставила 17.2%. . По данным статистики, в 2013 году в I-II стадии выявлено 44,8%, в III – 34,9%, в IV – 18,5%[39]. 15 Точно установленными факторами риска рака простаты являются пожилой возраст, семейный анамнез болезни и негроидная раса. [1]. Так как возраст больных, у которых впервые выявлен РПЖ, составляет в среднем 72 года, большинство из них (особенно те, у кого болезнь представлена локализованными формами) могут умереть от других причин, прежде чем появятся симптомы заболевания. На это указывают результаты патоморфологических исследований, проведенных в разных странах. Встречаемость латентного рака предстательной железы при вскрытии составила 10-15% у мужчин до 75 лет, у мужчин 75 лет и старше – порядка 30-35% [43]. На протяжении жизни каждому шестому мужчине может быть поставлен диагноз рака предстательной железы [17]. Следует отметить, что частота встречаемости местнораспространенного рака в России в течение последних 10 лет находится примерно на одном уровне, несмотря на появление новых методов лучевой и лабораторной диагностики [17, 39]. 1.1.2. Диагностика, классификация, стадирование рака предстательной железы. Несмотря на внедрение в клиническую практику методов скрининга (исследование концентрации ПСА крови), ранней диагностики (трансректальное УЗИ, КТ, МСКТ, МРТ), что значительно повышает выявляемость заболевания на ранних стадиях, до 50% больных впервые обращаются за медицинской помощью по поводу осложнений, развившихся вследствие РПЖ [5, 26]. Простатический специфический антиген впервые был выделен группой исследователей во главе с M.Wang в 1979 году (Wang М.С., 1979). ПСА представляет собою гликопротеид, обладающий протеолитической активностью, продуцируемый секреторными клетками эпителия 16 предстательной железы. Основное количество ПСА сосредоточено в протоках и ацинусах предстательной железы, является составной частью простатического секрета и способствует разжижению семенной жидкости. Повышение уровня ПСА в сыворотке крови отмечается при различных состояниях, сопровождающихся нарушением барьера между системой протоков предстательной железы и кровеносным руслом. Наиболее часто к повышению уровня ПСА приводят воспалительные процессы (простатит, абсцесс), доброкачественная гиперплазия и злокачественные новообразования предстательной железы. Урологические манипуляции, травмирующие предстательную железу, также сопровождаются увеличением ПСА [24, 51]. ПСА является наиболее используемым биохимическим маркером для выявления РПЖ. Тест характеризуется высокой чувствительностью, неинвазивностью, сравнительно небольшой стоимостью, позволяя не только выявлять ранние стадии заболевания, осуществлять мониторинг у пациентов с уже диагностированным заболеванием, но и проводить скрининг [107] в результате обследования многочисленных групп мужского населения. Еще более привлекательным для массового применения является то, что выполнение теста не требует непосредственного контакта исследуемого с врачом [25, 96]. Однако, обладая органоспецифичностью, ПСА не является специфическим опухолевым маркером, чем объясняется значительное количество ложно - положительных заключений при использовании ПСА в качестве теста для скрининга с целью выявления рака [64]. Показатели нормальных значений ПСА изначально базировались на вычислении конфиденциальных интервалов, полученных у средне- статистического мужчины. Таким образом, был определен интервал наиболее часто встречающихся значений от 0 до 4,0 нг/мл. Для повышения 17 специфичности ПСА и решения вопроса о необходимости биопсии предстательной железы у данных пациентов были предложены такие показатели, как плотность ПСА, скорость прироста ПСА, возрастные нормы, соотношение различных сывороточных фракций ПСА [6, 8, 10, 13, 96, 107]. Пальцевое ректальное исследование простаты — самый простой, дешевый и безопасный метод диагностики рака предстательной железы. Характерными признаками данного заболевания являются увеличение размеров, изменение консистенции, наличие плотных узлов, асимметрии, нарушение подвижности. предстательной железы Наиболее является ее частой локализацией периферическая зона, рака где и пальпируются до 80% опухолей [31, 32]. Как правило, доступными для пальпации являются опухоли более 5-7 мм. Метод непригоден для выявления опухолей до 2а стадии, однако в диагностике рака предстательной железы более поздних стадий по-прежнему способен оказать значительную помощь[28]. Точность диагностики рака простаты при ректальном пальцевом исследовании составляет 30-50% [26]. Следующим компонентом диагностического процесса является ультразвуковое исследование, нашедшее широкое применение в диагностике РПЖ. На ранних этапах диагностики преимущественно используется, ультразвуковое исследование предстательной железы трансректальным датчиком (ТРУЗИ), что позволяет получать информацию о возможном наличии опухолевых очагов, их размерах, количестве и локализации. В настоящее время ТРУЗИ получило широкое распространение как экономичный, простой и в то же время достоверный скрининговый метод визуализации. Из-за высокой информативности, неинвазивности и отсутствия лучевой нагрузки возможно его многократное повторение [9, 16, 80]. Опухоль, как правило, имеет гипоэхогенный характер и в большинстве 18 случаев развивается в периферических отделах предстательной железы. Способность визуализировать центральную и транзиторную зоны делают ТРУЗИ незаменимым в выявлении предполагаемых очагов опухолевого роста, расположенных на значительном расстоянии от периферических отделов железы, т. е. очагов, которые не могут быть обнаружены пальпаторно. Чувствительность трансректального УЗИ выше при выявлении периферически расположенных и крупных опухолей [54, 78]. По литературным данным, чувствительность ТРУЗИ колеблется в пределах 4896 %, при специфичности – 66-94 % [6, 9, 11, 12, 22]. Однако, ультразвуковое исследование не позволяет оценить вовлечение в патологический процесс мышц таза; определенные трудности вызывает оценка вовлечения в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов, экстракапсулярной инвазии опухоли предстательной железы. Оценка степени местной распространенности опухоли является первоочередной задачей при обследовании больных раком предстательной железы [2, 3]. Важность вопроса объясняется тем, что клиническая стадия заболевания играет главенствующую роль в выборе метода лечения. Завышение клинической стадии нередко исключает возможность радикального лечения, а ее занижение, напротив, приводит к рецидиву заболевания. Специфичность МРТ в диагностике распространения опухоли за капсулу варьирует от исследования к исследованию и составляет в среднем 80—97% [2, 50, 103]. Данные о чувствительности метода более противоречивы и варьируют от 36 до 87% [2, 3, 23, 76, 99]. Это объясняется в первую очередь невозможностью визуализации микроскопического прорастания капсулы железы. Чувствительность МРТ в выявлении экстензии за капсулу глубиной < 1 мм составляет всего 14%, тогда как при прорастании опухоли > 10 мм она возрастает до 71% [76]. 19 Рядом исследователей проводилось исследование по сопоставлению информативности ТРУЗИ в сочетании с ультразвуковой ангиографией и МРТ в диагностике первичного очага и местного распространения рака предстательной железы. При сравнительном анализе информативности ТРУЗИ с ультразвуковой ангиографией и МРТ в оценке распространенности рака предстательной железы было доказано, что чувствительность в выявлении участка измененной паренхимы предстательной железы выше при использовании ТРУЗИ в режиме ультразвуковой ангиографии. Методы ТРУЗИ с ультразвуковой ангиографией и МРТ были сопоставимы в отношении диагностики экстракапсулярной инвазии: чувствительность – 84 и 88%, точность – 84 и 89% соответственно. МРТ являлась более чувствительной в диагностике вовлечения в процесс семенных пузырьков и повышала чувствительность с 87 до 100%. [22, 23, 36, 100]. С целью повышения точности диагностики и оценки динамики состояния при проведении лечения РПЖ на современном этапе применяется МРТ с оценкой накопления контрастного препарата. Динамическая МРТ наряду с обладанием всеми преимуществами рутинной МРТ, позволяет быстро и эффективно получить наиболее полную информацию о состоянии предстательной железы, окружающих тканей и органов, а также при необходимости использовать ее ретроспективно в полном объеме [30]. Многие авторы рекомендуют проводить это исследование в группах умеренного или высокого онкологического риска, в связи с его высокой чувствительностью (66,6% и 80%) и специфичностью (96% и 92%). Кроме этого, МРТ наряду с рентгеновской компьютерной томографией успешно применяется для диагностики поражения лимфатических узлов малого таза [2,3, 4, 14, 23, 36]. Биопсия предстательной железы является обязательным заключительным этапом диагностики рака предстательной железы (РПЖ). 20 Обеспечивая морфологическое подтверждение диагноза, биопсия может оказать помощь в оценке объема опухоли, ее распространенности и степени дифференцировки [43, 84]. Клиническая интерпретация результатов биопсии предстательной железы позволяет оценить прогноз заболевания и, следовательно, влияет на выбор тактики и метода лечения [33]. Общепринятой в настоящее время методикой биопсии предстательной железы является трансректальная мультифокальная пункционная биопсия под контролем ультразвукового исследования (УЗИ), предложенная Hodge с соавт. [75]. На информативность метода существенно влияет количество взятого на исследование материала. Чем больше точек, из которых выполняется биопсия, тем больше материала для исследования и достовернее результат [21, 77, 98]. Так, по данным Terris MK с соавт. точность биопсии при установлении клинической стадии РПЖ возрастала с 22% при выполнении 6-точковой биопсии до 37-45% (в зависимости от объёма железы и количества биопсийных столбиков) при расширенной биопсии более чем из 12 точек [111]. Классификация рака предстательной железы. В настоящее время основной является классификация рака предстательной железы по системе TNM, модифицированная в 1997 г. American Joint Committee on Cancer (AJCC) (применяется только для аденокарциномы) (приложение 1). Основным морфологическим критерием РПЖ является структурный атипизм: компактное расположение опухолевых ацинусов, их беспорядочный рост с инфильтрацией стромы органа. В настоящее время наиболее широкое применение нашла гистологическая классификация Глисон [7], так как она во многом отвечает требованиям клиники при выборе тактики лечения и прогноза заболевания [63] (приложение 2). 21 Стадирование рака предстательной железы Максимально точное установление клинической стадии РПЖ является залогом выбора оптимального метода лечения, что, в свою очередь, ведет к уменьшению вероятности прогрессирования заболевания и улучшению показателей безрецидивной выживаемости [29]. Помимо стадии заболевания, на прогноз развития заболевания влияют другие факторы, такие как инициальный уровень ПСА и степень дифференцировки опухоли [49, 74]. В зависимости от вероятности рецидива заболевания после радикального лечения больные клинически локализованным РПЖ делятся на три прогностические группы на основании таких факторов, как категории Т и N, предоперационный уровень ПСА и индекс Глисона в соответствии с классификацией Д’Амико [59]: Благоприятный прогноз стадия T1a-T2a, N0, M0, сумма Глисона < 6 и ПСА < 10 нг/мл; Промежуточный прогноз стадия T2b или ПСА 10-20 нг/мл или сумма Глисона 7; Неблагоприятный прогноз стадия T2c и более или сумма Глисона > 7 или ПСА > 20 нг/мл; 5-летняя выживаемость до биохимического рецидива в этих группах в среднем соотносится как 85%; 50% и 33% соответственно[59]. Распределение пациентов по группам онкологического риска для прогнозирования неблагоприятных исходов ставит перед собой цель в определении дальнейших методов дообследования и выборе тактики лечения. Большинство признаков неблагоприятного прогноза лежат в основе классификации Д’Амико (ПСА, стадия Т, индекс Глисон), в связи с чем, целесообразно всех больных РПЖ определять в ту или иную группу 22 онкологического риска, в зависимости от которого будет строиться дальнейший алгоритм определения стадии рака и выбора тактики лечения [34, 59]. 1.2. Основные радикальные методы лечения рака предстательной железы. 1.2.1. Радикальная простатэктомия. Более 90 лет назад Hugh Hampton Young впервые доложил о выполнении радикальной резекции простаты [Young, H. H.: Hugh Young: A Surgeons Autobiography. Harcourt, Brace and Company, New York, 1940, p. 76.]. В 1947 года Millin был предложен новый позадилонный доступ, а в 1983 году нервосберегающая простатэктомия была подробно описана и внедрена в практику Walsh [129]. За последние 20 лет серия анатомических открытий позволила улучшить возможности хирургов в вопросе радикального удаления опухоли, а также в вопросах снижения уровня послеоперационных осложнений [130]. Радикальная простатэктомия – хирургическое удаление предстательной железы вместе с капсулой, семенными пузырьками, простатическим отделом уретры и регионарными лимфатическими узлами – является предпочтительным и весьма эффективным методом лечения локализованных форм рака предстательной простатэктомии являются железы. молодой Показаниями возраст к радикальной пациента (ожидаемая продолжительность жизни не менее 10 лет) и локализованный рак предстательной железы. Однако, лучшие результаты радикальная простатэктомия показывает у больных локализованным раком предстательной железы группы низкого риска прогрессирования (сумма Глисона < 6 и ПСА < 10 нг/мл). 23 Доказано, что доля случаев рака предстательной железы с экстракапсулярной опухолевой инвазией повышается с 30,7% при ПСА менее 4 нг/мл до 72,8% при уровне > 20нг/мл. Так, у пациентов с уровнем ПСА более 20 нг/мл, риск экстракапсулярной инвазии возрастает более чем в 5 раз по сравнению с пациентами с уровнем ПСА < 4нг/мл [6]. В исследовании, проведенном Yen-Chuan Ou с соавт., приводится анализ пациентов, перенесших радикальную простатэктомию, с инициальным уровнем ПСА выше 20 нг/мл. Данные исследования представлены в таблице 1 [118]. Таблица 1. Результаты гистологического исследования операционного материала после радикальной простатэктомии у пациентов с уровнем ПСА выше 20 нг/мл. Инициальный Опухоль, не Экстракапсуляр «Позитив ПСА выходящая ный» край лимфоузлы ная инвазия за пределы Метастатические резекции зоны резекции 20-50 нг/мл 29,7% 62,2% 45,9% 8,1% >50 нг/мл 0% 100% 43,5% 30,4% Из анализа данных таблицы следует, что при инициальном уровне ПСА выше 20 нг/мл, риск экстракапсулярной инвазии возрастает практически на треть, «положительного» края резекции – почти вполовину. При уровне ПСА свыше 50 нг/мл во всех случаях имеется экстракапсулярная инвазия, кроме метастазирования. того, значительно возрастает риск регионарного 24 По данным того же автора предоперационными предикторами экстракапсулярной инвазии опухоли у пациентов со стадией Т1с являлись: плотность ПСА 0.35, индекс Глисона 6, 20% рака в биоптатах, ПСА 10 нг/мл [119]. Неточность клинического стадирования также увеличивает риск обнаружения опухолевых клеток в крае резекции. Эффективность и достоверность методов дооперационной диагностики клинически значимых форм локализованного рака предстательной железы не способны на 100% определить дооперационную стадию [125,126,127,128]. Неточность дооперационного стадирования такова, что примерно в 30% случаев рака предстательной железы стадия опухоли, определенная до операции как Т1Т2, на самом деле оказывается рТЗ. Позитивный хирургический край обнаруживается в 10-20% случаев, клинически стадированных как Т1, и в 3060% случаев, классифицированных как Т2. В течение 5 лет после оперативного вмешательства у пациентов с негативным хирургическим краем имеется 20% вероятность прогрессии заболевания, в то время как у пациентов с положительным хирургическим краем она составляет 40-60% [118, 119, 125,128, 132]. Проведение радикальной простатэктомии у больных местнораспространенным раком предстательной железы (стадия T3a) остается одним из спорных вопросов онкоурологии в настоящее время. Высокая вероятность выполнения нерадикальной операции с наличием опухолевого роста в зоне резекции является основным аргументом против проведения простатэктомии у пациентов с экстракапсулярной инвазией опухоли. При проведении подобных операций велика вероятность продолженного роста опухоли в ложе удаленной предстательной железы, а также возрастает риск послеоперационных осложнений [131]. 25 В нескольких работах опубликованы результаты проведения радикальной простатэктомии у пациентов с экстракапсулярной инвазией опухоли [131,133]. По мнению авторов современная хирургическая техника дает возможность радикально удалять опухоли в стадии T3a, а также выделять пациентов группы риска, которым при необходимости может назначаться адъювантная терапия [131]. При этом ни в одном исследовании не рассматривается возможность хирургического лечения пациентов с распространением рака предстательной железы на семенные пузырьки, то есть стадии Т3b. Таким образом, резюмируя вышеперечисленное, можно сделать вывод, что при правильном отборе пациентов радикальная простатэктомия позволяет добиться отличных результатов, обеспечивая высокие показатели безрецидивной значительно выживаемости. снижаются предстательной железы прогрессирования, а в Однако, группах групп вышеуказанные больных локализованным промежуточного также показатели и высокого местнораспространенным раком риска раком. Альтернативными методами лечения для этих групп больных являются различные варианты лучевой терапии. 1.2.2. Дистанционная лучевая терапия в лечении рака предстательной железы. После открытия деления урана и создания атомных реакторов после Второй мировой войны удалось получить большое количество различных изотопов, обеспечивающих высокую интенсивность гамма-излучения. В конце 1951 года в Канаде было запущено первое устройство для дистанционной лучевой терапии с источником Кобальт-60 под названием «Eldorado A». 26 Однако невозможность эффективно формировать узкие пучки облучения, относительно низкая энергия излучения, усложняющая доступ к глубоко лежащим опухолям, трудоемкость и дороговизна замены источника заставили ученых искать альтернативные источники для лучевой терапии. Были созданы компактные ускорители электронов, которые позволили преодолеть все основные недостатки кобальтовых аппаратов. В 40-е – 60-е годы еще шла конкуренция между различными типами ускорителей электронов для медицинского применения – бетатронами, микротронами, линейными ускорителями разных типов. В последние 30 лет линейные ускорители электронов вытеснили другие типы ускорителей и стали основными аппаратами дистанционной лучевой терапии во всех развитых странах Они дали развитие методикам мегавольтного облучения, позволяющим за счет существенного уменьшения лучевой нагрузки на кожу и более равномерного распределения дозы оптимизировать программы облучения предстательной железы. Дальнейшее внедрение КТ-сканирования малого таза для планирования облучения позволило значительно повысить прецизионность ДЛТ. В настоящее время дистанционная лучевая терапия является ведущим методом в лечении местнораспространенного РПЖ. Основными требованиями, предъявляемыми к лучевой терапии, является конформность, высокодозность и минимальная нагрузка на критические органы. Так, исследования Hanks и соавт. [72] по применению конвенциальной лучевой терапии при местнораспространенном РПЖ показали прямую зависимость между туморицидным эффектом и величиной суммарной очаговой дозы (СОД) облучения. 7-летняя безрецидивная выживаемость составила 64% у больных, получивших СОД=60,0-64,9 Гр, 68% при СОД= 65,0-69,9 Гр, тогда как при СОД≥70 Гр она составила более 76%. Однако, 27 эскалация дозы при конвенциальном облучении приводит к увеличению частоты развития лучевых осложнений, в том числе и тяжелой степени, в первую очередь со стороны прямой кишки и мочевого пузыря. Для увеличения дозы облучения и снижения лучевой нагрузки на соседние с предстательной железой органы и ткани разработаны методики конформной лучевой терапии, получившие широкое применение в настоящее время [89, 105]. При проведении конформной лучевой терапии осуществляют планирование облучения с использованием спиральной компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии, которое позволяет создавать трехмерную реконструкцию предстательной железы и окружающих ее структур на основе цифровой обработки информации. Данный метод позволяет планировать поля облучения с учетом индивидуальных особенностей конфигурации предстательной железы и семенных пузырьков. Для проведения конформного воздействия линейные ускорители возрастающим оснащаются числом многолепестковыми и, соответственно, коллиматорами уменьшением с размеров формирующих поле «лепестков», блокирующих определенную часть радиационного пучка [18]. Использование конформной лучевой терапии позволяет существенно уменьшить лучевую нагрузку на «органы-мишени». Так, объем прямой кишки, на который попадает доза 66 Гр и выше, составляет 33,7% при конформном облучении и 62,7% при конвенциальном, объем мочевого пузыря соответственно 22% и 50,5% [94]. Дальнейшим развитием конформной лучевой терапии стала IMRT терапия – лучевая терапия с модулированным по интенсивности пучком (Intensity-Modulated Radiation Therapy). Она отличается от конформной лучевой терапии более усложненным подходом – с разных углов облучения интенсивности пучков могут изменяться (благодаря изменению формы многолепесткового коллиматора). При этом с одной стороны расширяются 28 возможности по формированию дозового поля максимально близкого по форме к опухоли, с другой стороны компьютерные расчеты заметно усложняются. Потому IMRT терапия стала широко внедряться в лечебную практику относительно недавно – начиная с 90-х годов и по сей день. Она дает возможность создавать не только радиационное поле любой требуемой формы, но и осуществлять облучение с различной интенсивностью во время одного и того же сеанса лучевой терапии. В настоящее время накоплен большой опыт использования лучевой терапии с модуляцией интенсивности дозы при раке предстательной железы. «Стандартная» СОД для больных раком предстательной железы в условиях IMRT – 81-86,4 Гр [45, 116]. Улучшение результатов лечения рака предстательной железы связано с внедрением технологии ежедневной верификации условий облучения с использованием объемных изображений – image-guided radiotherapy (IGRT), которая позволяет достигать 1–2 мм точности воспроизведения условий облучения. При оценке результатов лечения у 962 больных локализованным и местно-распространенным РПЖ, которым в William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan проведена 3D конформная (IGRT) лучевая терапия (минимальная СОД 75.6 Гр), 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе благоприятного прогноза составила 96%, в группах промежуточного и неблагоприятного прогноза – 83% [104]. Использование новых методов лучевой терапии позволило увеличить процент полных регрессий опухоли с 60-65% до 80-92% и достигнуть 5летней выживаемости у 70-90% пациентов [24]. Путем совершенствования предлучевой топометрии и прецизионности облучения самой предстательной железы удается снизить количество побочных явлений со стороны смежных органов. Тем не менее, количество и 29 спектр постлучевых токсических реакций и осложнений остается довольно значительным. Принцип эскалации дозы и минимизации осложнений является движущей силой развития лучевой терапии. 1.2.3. Низкомощностная брахитерапия рака предстательной железы. В настоящее время широкое применение в лечении рака предстательной железы получила такая методика как внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия). Первые попытки применения брахитерапии путем введения изотопа радия (Ra-226) через уретральный катетер были предприняты еще в 1911г. [44, 92]. Однако подобная техника выполнения процедуры сопровождалась выраженными осложнениями со стороны нижних мочевых путей. Немного позднее Б. Барринджером был предложен вариант введения радиоактивных микроисточников, воздействующих на опухоль, с помощью специальных игл, полых внутри — троакаров. Flocks и др. использовали коллоидное золото для интерстициального лечения опухолей предстательной железы и к 1969г. наблюдали около 1000 таких пациентов [67]. Кардинальный поворот в развитии метода произошел в 1981 году, когда Х. Холм и Дж. Гаммелгард использовали способ имплантации микроисточников сканированием. в сочетании Данная форма с трансректальным врачебного ультразвуковым вмешательства позволила специалистам контролировать качество производимых манипуляций на мониторе, что практически полностью исключает вероятность искажения траектории введения радиоактивных микроисточников и позволяет добиться равномерного их распределения в мишени. Эта технология легла в основу современного метода лечения онкологических заболеваний, известного как брахитерапия. Низкомощностная брахитерапия применяется в виде постоянной имплантации источников низкой мощности дозы (LDR) - (I125, Pd103). 30 Трансперинеальная имплантация закрытых источников I-125 в настоящее время является самой распространенной разновидностью внутритканевой лучевой терапии РПЖ. Как правило, низкомощностная брахитерапия осуществляется под УЗ-контролем, реже - под контролем компьютерной томографии [27, 91]. Техника модификациях брахитерапии закрытого основана на трансперинеального одной или доступа. нескольких Большинство методик включают прямую визуализацию положения игл в простате и их координацию на шаблоне под УЗ-контролем в режиме реального времени. Заряженные микроисточниками соответствующие отверстия дозиметрическому планированию. интрастаты шаблона согласно Промежностные вводятся через предварительному шаблоны обычно представляют собой жесткую матрицу с определенным расположением отверстий. Микроисточники применяются или в виде т.н. «свободных зерен» или фиксированы на полимерной рассасывающейся нити, имплантируются в предстательную железу при помощи игл-интрастатов в необходимом количестве для достижения запланированной дозы. После извлечения интрастатов источники остаются в предстательной железе, обеспечивая дозную нагрузку в течение 4-6 месяцев. Суммарная очаговая доза рассчитывается на весь срок активного излучения импланта и составляет 140 - 160 Гр в предстательной железе. Нижний предел эффективной дозы составляет 140 Гр по контуру предстательной железы [19]. В настоящее время онкологические результаты брахитерапии и радикальной простатэктомии локализованного РПЖ вполне сопоставимы. По усредненным данным, поступающим из американских клиник, 10-летняя выживаемость пациентов после брахитерапии около 79% [34]. Так, в клинике Mayo брахитерапия РПЖ проводится с 1990 г, к 2010г. Было проведено 31 лечение 1700 пациентам с локализованной формой заболевания. Сообщается, что пятилетняя безрецидивная выживаемость в данной группе больных составила 90%, а 10-летняя достигла 85% [19]. Prada PJ и соавт. сообщают о 10-летнем опыте использования низкомощностной брахитерапии (I-125) в лечении локализованного рака предстательной железы. С 1999 по 2006г. 734 пациента проходили лечение в Hospital Universitario Central de Asturias (Испания). Средний срок наблюдения составил 55 месяцев. Актуариальная 10-летняя безрецидивная выживаемость в группах благоприятного, промежуточного и высокого риска прогрессирования составила 92%, 84% и 65% соответственно. Острые генитоуринарные осложнения 2 степени были отмечены в 7% случаев, в 2.9% - развилась острая задержка мочи, потребовавшая временной катетеризации мочевого пузыря [97]. По данным Henry AM с соавт. 10-летняя выживаемость без биохимического рецидива составила 86.4%, 76.7% и 60.6% в группах благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза [73]. Процент осложнений после брахитерапии существенно ниже, чем после радикальной простатэктомии и дистанционной лучевой терапии [86, 87, 102]. Большинство пациентов после процедуры брахитерапии отмечают некоторое усиление дизурии. По опыту Beyer D. и Priestly J. от 4% до 8% пациентов в послеоперационном периоде нуждаются в минимально инвазивных хирургических процедурах, таких как катетеризация или цистостомия [46]. Немаловажную роль в выборе брахитерапии пациентами среди методов лечения локализованных форм рака предстательной железы является сохранение эректильной функции. С вероятностью 53-86 %, эректильная функция сохраняется спустя один - пять лет после имплантации источников, что дает возможность пациентам вести половую жизнь [88, 108, 113]. 32 1.2.4. Высокомощностная брахитерапия рака предстательной железы. Высокомощностная внутритканевая лучевая терапия получила свое применение в конце 80-х годов прошлого века как привлекательный метод эскалации дозы в сочетании с дистанционной лучевой терапией. Результаты первого исследования, проведенного на базе William Beaumont Hospital, включавшего больных раком предстательной железы промежуточного и высокого риска прогрессирования показали безопасность и высокую эффективность данной комбинации методов лечения. Данное исследование позволило значительно радиобиологии рака изменить простаты, представления того демонстрируя времени о повышенную чувствительность данного вида опухоли к большим, чем стандартные, режимам фракционирования. Исследования режимов гиперфракционирования, эскалации доз довольно активно проводятся и в настоящее время. Кроме того, низкие показатели постлучевых токсических реакций в сочетании с высокой эффективностью позволили исследователям расширить показания для высокомощностной внутритканевой лучевой терапии, используя ее в качестве самостоятельного метода лечения пациентов в группах благоприятного и промежуточного прогноза [69, 125, 126, 127, 128] При высокомощностной брахитерапии проводится поэтапная имплантация источника. Дозиметрический контроль проводится на основе 3D сканирования и создания виртуальной трехмерной модели для проведения лечебного планирования. Для того, чтобы лечение удовлетворяло требованиям каждого конкретного случая, создается, оценивается и корректируется индивидуальный план дозового распределения. Время облучения источников на каждой конечной точке оптимизируется для 33 достижения целевого дозового покрытия и, одновременно ограничивая облучение здоровых органов. Таким образом, постимплантационный расчет дозы, который проводится перед непосредственной доставкой дозы тканям, позволяет корректировать лечебный план и подстраивать его под индивидуальную анатомию пациента и расположение катетера, что дает возможность оптимизировать дозовое распределение органа-мишени с минимальным облучением прилегающих здоровых тканей. При высокомощностной брахитерапии используются различные разовые очаговые дозы, режимы облучения, интервалы между фракциями, количество фракций облучения за одну имплантацию. По данным, доложенным на RealTime HDR Prostate User Meeting, Athens, Greece, 24-26 January 2008 в различных клиниках, в которых используется планирующая система SWIFT, суммарная очаговая доза при проведении брахитерапии в качестве радикального лучевого лечения рака предстательной железы варьирует от 30 до 45Гр. Разовая очаговая доза составляет 6,5-15 Гр, режим облучения – 3 или 4 фракции за 1, 2 или 3 имплантации, с интервалом до 21 дня [83]. Исходя из рекомендаций Американского брахитерапевтического сообщества после проведения более одной имплантации в ходе лечения, необходимо обратить внимание на дальнейшее соблюдение единообразия процедур имплантации. Для этого необходимо воспроизвести такое же положение пациента для каждой последующей имплантации, использовать аналогичную матрицу и шаблон для установки катетеров, позволяющих расположить их в одном и том же месте в ходе каждой последующей имплантации. Для простаты весьма свойственно менять объем между процедурами брахитерапии и это должно быть принято во внимание. Однако при каждой имплантации аналогичные процедуры идентификации и очерчивания контуров органа-мишени и здоровых тканей повторяются, и 34 каждая последующая имплантация проводится по вновь созданному плану [117]. Rogers CL с соавт. сообщают о результатах лечения 284 больных локализованным раком предстательной железы группы промежуточного риска прогрессирования. Лечение осуществлялось двумя этапами по 3 фракции 6.5 Гр. Интервал между этапами составлял 19 дней. Средняя продолжительность наблюдения составила 31.9 месяца. Актуaриальная 5летняя безрецидивная выживаемость составила 95.1% для стадии Т2а и менее, и 100% и 77.4% для стадий Т2b и T2c соответственно [101]. Zamboglou N. с соавт. приводят результаты проведения высокомощностной брахитерапии 718 больным локализованным раком предстательной железы по 3-м протоколам лечения. Первой группе (141 пациенту) выполнено 4 фракции высокомощностной брахитерапии по 9.5 Гр (СОД 38 Гр) на моноимпланте с использованием КТ-планирования, второй группе (351 пациент) – 4 фракции по 9.5 Гр на 2-х имплантах с интервалом 14 дней (СОД 38 Гр) при помощи онлайн-планирования под контролем ТРУЗИ и третьей группе - 226 больным - выполнялись 3 фракции по 11.5 Гр с интервалом 21 день (СОД 34.5 Гр) также под ТРУЗИконтролем. Медиана наблюдения составляла 52.8 месяцев. 36-, 60-, и 96месячная актуриальная биохимическая безрецидивная выживаемость составила 97%, 94%, и 90% соответственно. В 5.4% наблюдались острые генитоуринарные постлучевые реакции 3 степени (RTOG), в 0.4% - острые гастроинтестинальные изменения 3 степени. Отдаленные генитоуринарные и гастроинтестинальные постлучевые реакции 3 степени составили 3.5% и 1.6% соответственно. У двоих пациентов отмечено недержание мочи (4 степень генитоуринарных изменений) [122]. Высоко- и низкомощностная брахитерапия, дистанционная лучевая терапия, радикальная простатэктомия показывают хорошие результаты в 35 лечении локализованных форм рака предстательной железы групп благоприятного и промежуточного прогноза. Однако, как было показано в исследовании Stokes S.H. [109], не могут являться методами выбора при местнораспространенных формах или локализованном раке предстательной железы группы неблагоприятного прогноза. 1.2.5. Сочетанная лучевая терапия рака предстательной железы. В настоящее время сочетание методик лучевой терапии идет по двум направлениям: усовершенствование терапии направлении в высокоэнергетических пучков все методик более протонов дистанционной активного [120] либо лучевой применения комбинация дистанционной и внутритканевой лучевой терапии. Так, Хмелевский Е.В. с соавт. приводят результаты исследования, включавшего 102 пациента. При использовании протонно-фотонной терапии локальный этап облучения предстательной железы осуществляется пучком протонов 220-230МэВ: 22,4 Гр за 8 ежедневных фракций по 2,8 Гр, что позволяет повысить суммарную очаговую дозу до 72,4 Гр-экв [37]. Методика осуществляется с использованием ректального эндомаркера, объем облучения планируется на компьютерном томографе в трехмерном режиме, изготавливаются индивидуальные устройства, формирующие пучок протонов. Да и сами физические свойства адронной терапии – наличие выраженного пика Брэгга – обеспечивает высокую прецизионность лучевой терапии. Это способствует снижению частоты и выраженности ранних и поздних лучевых реакций. В среднем, при сравнении со стандартной методикой отмечено снижение частоты поздних лучевых ректитов 1 степени в 2 раза, а 2 степени в 6 раз. [106, 124]. Другое направление облучения - это комбинация дистанционной и внутритканевой лучевой терапии. При таком сочетании внутритканевая 36 лучевая терапия используется для эскалации дозы облучения предстательной железы. Дистанционный этап позволяет воздействовать как на предстательную железу, так и на пути регионарного лимфооттока. Такая комбинация позволяет значительно повысить дозу облучения, обеспечивая лучший локальный контроль и снижая количество осложнений со стороны соседних органов. Внутритканевой этап выполняется либо имплантацией перманентных радиоактивных источников I125, Pd103, либо временного внутритканевого автоматизированного введения источников излучения высокой мощности дозы Cs-137 или Ir-192. По мере накопления литературы, посвященной высокомощностной внутритканевой лучевой терапии, появлялись отчеты о высоких показателях контроля опухоли и низких токсических реакциях при проведении длительного послеоперационного наблюдения [44, 60, 68]. Тем не менее, анализ данных литературы показывает, что большинство подобных доказательств относятся к одному и тому же институту или являются обобщением. Подход к лечению пациентов был разнородным, многим проводили комбинацию с наружной дистанционной лучевой терапией. Схема проведения высокомощностной брахитерапии в качестве дополнительного лечения к ДЛТ варьировалась от 9-15 Гр в одной фракции до 26 Гр в четырех фракциях, с многочисленными дозовыми протоколами. Комбинированное лечение, включающее андрогенную блокаду и низкомощностную брахитерапию с последующей дистанционной лучевой терапией, было проведено Sylvester et al. 15-летний безрецидивный период составил 88%, 80% и 53% для групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно [110]. Matsunobu A. с соавт. с 2004 по 2008 сообщают о результатах лечения 86 больных местнораспространенным и локализованным раком группы высокого риска прогрессирования [85]. Пациентам проводилась сочетание 37 высокомощностной брахитерапии (HDR-BT) с дистанционной лучевой терапией. Дозы составляли 30 Гр для брахитерапии и 40 Гр для ДЛТ соответственно. 3-летняя биохимическая безрецидивная выживаемость в группе высокого риска составила 74.3%. Хронические гастроинтестинальные реакции 2 и 3 степеней наблюдались у 8 пациентов (9.3%) и 2 пациентов (2.3%), соответственно. Отдаленные генитоуринарные изменения 2 степени наблюдались у 12 больных (13.9%). Генитоуринарных реакций 3 степени и выше отмечено не было. Martínez-Monge R. с соавт. приводят результаты наблюдения 200 больных раком предстательной железы высокого риска прогрессирования за 2001-2007гг. Лечение включало дистанционную лучевую терапию СОД 54 Гр (трехмерная конформная радиотерапия [3D-CRT]) в комбинации с высокомощностной брахитерапией Ir-192 до СОД 19 Гр (четыре фракции дважды в день). Гормональная терапия начиналась за 0-3 месяца до начала лечения и продолжалась в течение 2 лет. Средняя продолжительность наблюдения составила 3.7 лет (диапазон 2-9), отдаленные генитоуринарные реакции 2 степени наблюдалась у 18% пациентов, 3 степени - у 5%. Предшествующие трансуретральные резекции предстательной и мочевого пузыря были связаны с увеличением генитоуринарных изменений 2 степени. Возраст ≥70 был связан с увеличением генитоуринарных реакций 2 степени. Отдаленные постлучевые ректиты 2 степени наблюдалась у 9% пациентов и 3 степени – у 1.5%. Размер предстательной железы более 35.8 см. куб. и D (100) ≥3.05 Гр были связаны с увеличением реакций 2 степени. 5-летняя и 9летняя безрецидивная биохимическая выживаемость составили 85.1% и 75.7%, соответственно [82]. Cury FL. С соавт. сообщают о долгосрочные результатах наблюдения 121 больного раком предстательной железы промежуточного риска прогрессирования после сочетанной лучевой терапии. После проведения 38 высокомощностной брахитерапии Ir-192 до РОД 10 Гр, пациентам проводилась дистанционная лучевая терапия до СОД 50 Гр в 20 ежедневных фракций. Средняя продолжительность наблюдения составляла 65.2 месяцев. За время наблюдения не было отмечено острых осложнений 3 степени и выше. Поздние гастроинтестинальные изменения 2 степени были отмечены у 9 пациентов (7.4%) и 3 степени - у 2 (1.6%). Поздние генитоуринарные токсические реакции были отмечены у 2 пациентов (1.6%). 5-летняя безрецидивная биохимическая выживаемость составляла 90.7%, у 13 пациентов был диагностирован биохимический рецидив. Среди них у 9 были диагностированы отдаленные метастазы [58]. Вышеизложенные данные позволяют сделать вывод, что сочетание высокомощностной внутритканевой лучевой терапии с дистанционной лучевой терапией дает отличные результаты лечения при приемлемых показателях токсичности. Этот метод может быть относительно безопасным и достаточно эффективным в лечении местнораспространенных форм, а также локализованного РПЖ высокого риска прогрессирования. 1.3. Токсические реакции после лучевой терапии Токсические реакции во время и после дистанционной лучевой терапии при раке предстательной железы подразделяют на ранние (острые) и поздние (хронические). Ранние постлучевые изменения обычно подразделяют на кожные, генитоуринарные и гастроинтестинальные. В клинической практике широко используется классификация по шкале токсичности, разработанной RTOG (Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group) в 1995г. [56]. Шкала выделяет 4 степени выраженности реакций (первая – минимальная, четвертая – максимальная) (приложение 3). 39 Частота и выраженность ранних и отсроченных токсических реакций со стороны прямой кишки и нижних мочевых путей при различных методах лучевой терапии представлены в таблицах 2 и 3. Таблица 2. Частота и выраженность ранних постлучевых изменений после различных вариантов дистанционной лучевой терапии предстательной железы, высоко- и низкомощностной сочетанной лучевой терапии [40, 57, 65, 71, 79, 115, 124]. Степень 0-1 2 3 4 103 (56.5%) 79 (43%) 1(0.5%) 0 3-D конформная (n = 270) 124 (46%) 146 (54%) 0 0 IMRT (n = 314) 170 (54%) 142 (45%) 2 (1%) 0 HDR-сочетанная ЛТ (n = 55) 48 (87%) 7 (13%) 0 0 39 (89%) 5 (11%) 0 0 Конвекционная (n = 33) 24 (72.7%) 9 (27.3%) 0 0 3-D конформная (n = 270) 162 (60%) 105 (39%) 3 (1%) 0 154 (49%) 6 (3%) 0 1 (1.8%) 0 1 (2%) 0 Гастроинтестинальные Конвенционная (n = 183) LDR-сочетанная ЛТ (n = 44) Генитоуринарные IMRT (n = 314) 154 (49%) HDR-сочетанная ЛТ (n = 55) 37 (67.3%) LDR-сочетанная ЛТ (n = 44) 11 (25%) 17 (30.9%) 32 (73%) Анализируя частоту и выраженность ранних постлучевых токсических реакций, приведенные в таблице, можно сделать вывод, что наиболее токсическим лучевым методом лечения рака предстательной железы является 40 сочетанная лучевая терапия с применением низкомощностной брахитерапии, наименее – конвенционная и высокомощностная сочетанная лучевая терапия. Таблица 3. Поздние токсические реакции после ДЛТ РПЖ, высоко- и низкомощностной сочетанной лучевой терапии [40, 65, 71, 79, 115]. Степень 0-1 2 3 4 Конвенционная (n = 183) 144 (78.7%) 34 (18.6%) 5 (2.7%) 0 3-D конформная (n = 270) 224 (83%) 40 (15%) 6 (2%) 0 IMRT (n = 314) 270 (86%) 42 (13%) 2 (1%) 0 226 (98.6%) 2 (1%) 1 (0.4%) 0 32 (73%) 10 (23%) 2 (5%) 0 Конвекционная (n = 33) 26 (78%) 5 (14.8%) 2 (7.2%) 0 3-D конформная (n = 270) 213 (79%) 43 (16%) 14 (5%) 0 IMRT (n = 314) 217 (69%) 85 (27%) 12 (5%) 0 168 (73%) 50 (22.1%) 11(4.9%) 0 13 (29%) 23 (52%) 8 (18%) 0 Гастроинтестинальные HDR-сочетанная ЛТ (n = 229) LDR-сочетанная ЛТ (n = 44) Генитоуринарные HDR-сочетанная ЛТ (n = 229) LDR-сочетанная ЛТ (n = 44) 41 Анализируя частоту и выраженность поздних постлучевых изменений, приведенные в таблице, можно сделать вывод, что наиболее токсическим лучевым методом лечения рака предстательной железы является сочетанная лучевая терапия с использованием низкомощностной брахитерапии, наименее – 3-D конформная лучевая терапия. В настоящее время нет единого мнения о тактике лечения рака предстательной железы неблагоприятной и промежуточной прогностических групп. Чаще всего лечение ограничивается методами той материальной базы, которой располагает клиника. Отсутствие объединяющего исследования различных методик с одинаковым объемом вмешательства и уровнем материальных затрат не позволяет вывести четкие рекомендации по лечению данной группы пациентов [20]. Несомненно, что место хирургического метода в самостоятельном плане для лечения местно-распространенного рака ограничено. Учитывая широту понятия местно-распространенный процесс, для радикальной незначительным простатэктомии вовлечением капсулы, подходят что стадии достаточно с сложно диагностировать на дооперационном этапе. Адъювантная лучевая терапия существенно улучшает результаты лечения, но также значительно увеличивает спектр и количество осложнений и ухудшает качество жизни пациентов [48, 55]. Применение методов сочетанной лучевой терапии позволяет достичь высоких результатов и добиться полного контроля над опухолью в независимости от степени местного распространения. При этом, что не маловажно, отягощенным лечение может быть проведено пациентам с соматическим анамнезом и не сопряжено с риском хирургических осложнений. Междисциплинарные исследования с участием специалистов урологов, онкологов, радиологов позволят определить оптимальный метод 42 лечения пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы. 43 Глава 2. Материалы и методы исследования. 2.1. Общая характеристика пациентов, вошедших в исследование. Работа основавается на проспективном и ретроспективном анализе данных комплексного лечения 107 больных раком предстательной железы стадий T1-3N0M0. Лечение проводилось в урологическом отделении ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» с 2006 по 2011гг. Все больные обследовались и получали лечение на базе РНЦРР с 2006 по 2011 годы. Критерием отбора больных для исследования являлись: гистологически подтвержденный рак предстательной железы, ограниченный капсулой предстательной железы (T1-2N0M0), либо с инвазией в парапростатическую клетчатку (T3аN0M0), либо с распространением на семенные пузырьки (T3bN0M0), без регионарного и отдаленного метастазирования. Все пациенты были разделены на 2 группы, согласно проведенному методу лечения: Группу I составили местнораспространенным РПЖ 53 больных промежуточного локализованным и и неблагоприятного прогноза, получивших лечение в объеме сочетанной лучевой терапии с использованием источника высокой мощности дозы (брахитерапия РОД 10 Гр, с последующей фотонной лучевой терапией на весь объем малого таза СОД 44-46 Гр) (далее HDR-СЛТ). Биологическая эквивалентная доза составляла 76,9 – 79,1 Гр. В группу II было включено 54 больных, получивших сочетанную лучевую терапию с использованием источников низкой мощности дозы (I125) (брахитерапия СОД 110 Гр, с последующей фотонной лучевой терапией 44 на весь объем малого таза СОД 44-46 Гр) (далее LDR-СЛТ). Биологическая эквивалентная доза составляла 80,2 – 82 Гр. Распределение пациентов по группам отражено на диаграмме 1. Диаграмма 1. Распределение больных по исследуемым группам. Группа I (HDR - СЛТ) Группа II (LDR - СЛТ) 51% 49% Обе группы являлись сопоставимыми по возрасту. Средний возраст I группы составил 66,3±6,1лет. Средний возраст II группы составил 66,1±6,2 лет. Распределение пациентов по возрасту отражено в таблице 4. Таблица 4. Распределение больных по возрасту в группах (n=107) Возраст группы 50-55 лет 55-60 лет 60-65 лет 65-70 лет 70-75 лет 75-80 лет I группа 3 4 12 17 13 4 (n=53) (5,7%) (7,6%) (22,7%) (32%) (24,5%) (7,5%) II группа 3 9 10 22 7 3 (n=54) (5,6%) (16,7%) (18,5%) (40,7%) (12,9%) (5,6%) Всего 6 13 22 39 20 7 (n=107) (5,6%) (12,2%) (20,6%) (36,4%) (18,7%) (6,5%) 45 Как следует из анализа данных таблицы и диаграммы, возраст пациентов, вошедших исследование, варьировал от 50 до 78 лет, в среднем он составил 67,0+6,8 лет, медиана возраста – 67 лет. Подавляющее большинство пациентов были старше 60 лет. Инициальный или максимальный ПСА составлял от 5 до 70 нг/мл, что в среднем составило 24,8 нг/мл. Распределение пациентов в исследуемых группах, в зависимости от стадии заболевания представлено в таблице 5. Таблица 5. Распределение пациентов в исследуемых группах в зависимости от стадии заболевания. Метод лечения Стадия заболевания Т1N0M0 Т2N0M0 Т3N0M0 3 10 40 (5,7%) (25%) (69,6%) 3 12 39 (5,6%) (22,2%) (72,3%) Всего 6 20,6 79 (n=107) 5,6% 27,2% 73,8% I группа (HDR-СЛТ) (n=53) II группа (LDR-СЛТ) (n=54) При анализе данных, представленных в таблице, достоверных различий по распределению стадий заболевания выявлено не было (p>0,05 при всех сравнениях). 46 Распределение пациентов в группах, в зависимости от патоморфологической степени дифференцировки опухоли по Глисон отражено в таблице 6. Таблица 6. Распределение пациентов в группах, в зависимости от патоморфологической степени дифференцировки опухоли по Глисон. Сумма баллов по Глисон Метод лечения Не более 6 7 Более 7 29 (54,7%) 14 (26,4%) 10 (18,9%) 25 (46,3%) 15 (27,8%) 14 (25,9%) 54 (50,5%) 29 (27,1%) 24 (22,4%) I группа (HDR-СЛТ) n=53 II группа (LDR-СЛТ) n=54 Итого n=107 При анализе данных таблицы распределения пациентов в зависимости от патоморфологической степени дифференцировки опухоли по Глисон достоверных отличий между группами не прослеживалось (p>0,05). Резюмируя вышеперечисленные данные распределения пациентов по данным уровня ПСА, патоморфологической степени дифференцировки опухолевого процесса и стадии заболевания, было принято решение о 47 формировании прогностических групп в зависимости от прогноза развития заболевания. Данные представлены в таблице 7 и на диаграмме 2. Таблица 7. Распределение больных в зависимости от группы риска прогрессирования (n=107). Группы риска Метод лечения Промежуточный Неблагоприятный 14 39 (26,4%) (73,4%) 16 38 (29,6%) (70,4%) Итого 30 77 n=107 (28%) (72%) I группа (СЛТ-HDR) n=53 II группа (СЛТ-LDR) n=54 Р > 0, 05 48 Диаграмма 2. Распределение больных в зависимости от группы риска прогрессирования (n=107). Анализируя данные таблицы и диаграммы, достоверных отличий в распределении больных по группам риска не было выявлено. Учитывая инициальный уровень ПСА крови, степень патоморфологической дифференцировки, а так же степень экстракапсулярной инвазии опухолевого образования, подавляющее количество пациентов в обеих группах относились к группам высокого риска прогрессирования (неблагоприятного прогноза (более 70%) и лишь около 30% - к группе среднего риска прогрессирования (промежуточного прогноза). В обеих группах до начала лечения пациентам проводилась неоадъювантная гормональная терапия в режиме максимальной андрогенной блокады, длительность которой составляла не менее 3-х месяцев. 2.2 Методы инструментальных и клинических исследований. У начиналось всех с пациентов, подробного вошедших осмотра, в исследование, выяснения обследование анамнеза жизни, сопутствующей патологии. Всем пациентам производился осмотр врачатерапевта, по необходимости - врача-анестезиолога для своевременной 49 коррекции сопутствующей патологии, предоперационной подготовки к предстоящему анестезиологическому пособию и малоинвазивному хирургическому вмешательству. Лабораторная диагностика включала в себя общий анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, исследование антител на HBs-ag, HCV-at, реакцию Вассермана, антитела в вирусу иммунодефицита человека. Также в обязательный комплекс обследования перед хирургическим лечением входили электрокардиография и рентгенография органов грудной клетки. Диагностика рака предстательной железы, его прогрессирования, выявление осложнений проведенного лечения проводились посредством комплексного обследования, включающего: Анализ крови на ПСА, пальцевое ректальное исследование, трансабдоминальное и трансректальное ультразвуковое исследование, магнитно-резонансную томографию органов малого таза с контрастированием, урофлоуметрию, сцинтиграфию и/или рентгенографию костей скелета, при необходимости компьютерную томографию. Уровень ПСА (простат-специфического антигена) крови определялся всем пациентам тест системой для определения уровня простат- специфического антигена в сыворотке крови 95/399 производителя CeramTec GmbH (Германия). 50 УЗИ (Ультразвуковое исследование) органов брюшной полости, забрюшинного пространства, органов малого таза также проводилось всем больным на аппаратах приблизительно одного класса, оснащенными функцией цветного доплеровского и энергетического картирования, трансабдоминальными датчиками 3,5 МГц производителей Kranzbuhler 96/571 (Германия) и Kontron Instruments S.A. Франция. ТРУЗИ (Трансректальное ультразвуковое исследование) выполнялось на аппаратах экспертного класса, оснащенных режимами цветового и энергетического доплеровского картирования, с использованием бипланового трансректального датчика с ультразвуковой частотой 5.0 -12.0 МГц, позволяющего осуществлять сканирование во фронтальной и сагиттальной плоскостях. Для исследования уродинамики нижних мочевых путей всем пациентам выполнялась урофлоурометрия. ТРУЗИ предстательной железы Анатомическое расположение железы у стенки прямой кишки дает возможность детального изучения всех структур органа: центральной, периферической зон, капсулы, простатической части уретры, семенных пузырьков, а также стенки прямой кишки, парапростатической клетчатки, нижних отделов мочевого пузыря. По данным ТРУЗИ проводилась оценка: Объема предстательной железы. Наличия аденоматозных узлов. Структуры и эхогенности участков опухоли. Состояния, диаметра и структуры семенных пузырьков. 51 Толщины и эхоструктуры прилежащей стенки прямой кишки и задней стенки мочевого пузыря. Рис. 1а. ТРУЗИ предстательной железы. Гипоэхогенный очаг в левой доле предстательной железы в режиме доплеровского картирования, с признаками распространения за пределы капсулы. (Во фронтальной плоскости). Рис. 1б. ТРУЗИ предстательной железы. Этот же гипоэхогенный очаг с признаками распространения за пределы капсулы. (В саггитальной плоскости). 52 Магнитно-резонансная томография При МРТ признаками инвазии рака простаты в клетчатку являются: прилегание интрапростатической части опухоли к капсуле простаты на протяжении, нечеткость наружного контура капсулы, наличие внепростатического опухолевого компонента. Основным признаком Т3b стадии рака предстательной железы было изменение МР-структуры оснований семенных пузырьков в виде снижения интенсивности МР-сигнала на от стенок и содержимого. Из всех диагностических методов именно МРТ позволяет максимально точно определить наличие инвазии опухоли в парапростатическую клетчатку или семенные пузырьки. Урофлоуметрия. Представляет собой простой, неинвазивный метод исследования объемной скорости потока мочи во время акта мочеиспускания для суммарного определения тонуса, сократительной активности мышц и проходимости мочеиспускательного канала. Исследование объемной скорости потока во время мочеиспускания проводилось с помощью прибора URODIN 1000 WC (MEDTRONIC FUNCTIONAL DIAGNOSTICS A/S, Дания), в котором применяется регистрация параметров мочеиспускания с помощью вращающегося датчика. Основные характеристики урофлоуметрии (рис.2): 53 Рисунок 2. Урофлоурограмма. Время начала мочеиспускания (не должно превышать 10 сек.) Подъем кривой, и время достижения максимальной скорости потока мочи (время достижения максимальной скорости оттока не должно превышать первой трети всего периода оттока мочи) Максимальная скорость потока (у мужчин 10 мл/сек. считается нижним пределом для нормальной скорости потока) Характер кривой мочеотделения. Объем выделяемой мочи. Время мочеиспускания и время мочевыделения. Средняя скорость потока мочи (равна выделяемому объему, поделенному на время оттока) 54 2.3 Методы, применяемые для лечения. Режимы облучения. Сочетанная 2.3.1. лучевая терапия с применением высокомощностной брахитерапии (источником Ir-192) (HDR-СЛТ). В основной группе (группа I, HDR-СЛТ) на первом этапе лечения проводилась внутритканевая лучевая терапия источником высокой мощности дозы Ir-192, до разовой очаговой дозы 10 Гр. Использовался аппарат планирования радиотерапии PLATO-oncentra, аппарат лучевой контактной терапии модели MICROSELECTRON - HDR, оснащенный закрытым радионуклидным источником характеристиками излучения Ir-192 со стандартными NUCLETRON заданными (Голландия) с рабочей активностью 4- 11,42 Кu. Микроисточник излучения высокой Ir-192 представляют мощности, собой обладающий закрытый источник стандартизированными заданными характеристиками излучения, представленными в таблице 6. Таблица 6. Физические характеристики излучения изотопа Ir-192 Источник Тип Период излучения Иридий-192 (192 Ir) γ-лучи Энергия полураспада 74,0 дней 0,38 МэВ Иридиевый источник (Ir-192) содержится в капсуле, приваренной к концу гибкого стального троса. Для перемещения источника в запрограммированное положение на аппарате для проведения лечения используется блок тросового привода. Для планирования внутритканевого этапа использовалась планирующая система, состоящая из компьютерной программы Oncentra 55 Prostate компании Nucletron, и совмещенного с программой ультразвукового аппарата ВК-Medical (Дания), оснащенного трансректальным биплановым датчиком с частотой 5.0 -12.0 Мнz Следует отметить, что планирующая система Nucletron позволяет определить не только Oncentra® Prostate объемные параметры предстательной железы и окружающих органов в трехмерном режиме, но и определить контуры различных объемов облучения таких, например, как локальный объем поражения, либо только периферическая зона. Качество визуализации достоверно влияет на результаты лечения, в частности на частоту местных рецидивов [80]. При осуществлении планирования используются различные инструменты оптимизации дозного распределения [77]. Программа позволяет провести коррекцию плана, с учетом реального положения интрастатов. При проведении процедуры имплантации бригада включала в себя уролога и радиолога. Имплантация проводилась в условиях рентгеноперационной. На втором этапе через 14 дней, после предварительного дозиметрического планирования, проводилось фотонное облучение всего объема малого таза до суммарной очаговой дозы 44 Гр за 22 ежедневных фракции. Традиционный вариант фракционирования дозы предполагал подведение разовой очаговой дозы в 2 Гр 5 раз в неделю на линейном ускорителе с энергией 6 Мэв. 56 2.3.2. Сочетанная лучевая терапия с применением низкомощностной брахитерапии (источниками I-192) (LDR-СЛТ). Пациентам второй группы (группа 2, LDR-СЛТ) на первом этапе лечения проводилась внутритканевая лучевая терапия перманентными источниками низкой мощности дозы I-125, до суммарной очаговой дозы 110 Гр. Использовались микрокапсулы I-125 со стандартными заданными характеристиками излучения BEBIG (Германия) и IBT (Бельгия) с рабочей активностью 0,27-0,57мКu, периодом полураспада 59,6 дней. При проведении процедуры имплантации бригада включала в себя уролога, радиолога и медицинского физика. Имплантация проводилась в условиях рентгеноперационной. На втором этапе через 2 месяца, после предварительного планирования, проводилось фотонное облучение всего объема малого таза до суммарной очаговой дозы 44 Гр за 22 ежедневных фракции. 2.3. Методы статистической обработки данных. Статистическая обработка фактического материала проводилась с использованием электронных таблиц “EXСEL” и программы “SPSS 17.0”. При этом использовались следующие показатели: среднее значение (М) и среднеквадратичное отклонение (δ). Оценку достоверности отличий между количественными показателями выполняли с помощью критерия t Стьюдента. Достоверность различий частот в изучаемых признаках оценивалась с помощью критерия χ2, и точного метода Фишера. Различия считали значимыми при р<0,05. При выборе статистических процедур учитывались методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований», (ICH Guidelines//Good Clin.Pract.J. – 1998.-Vol.5,№4. – Р2737). 57 Глава 3. Применение сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной терапии. 3.1. Методика высокомощностной брахитерапии и режимы облучения. Методически высокомощностная брахитерапия выполняется при помощи ряда этапов: Первый этап – введение в программу планирования информации об источнике (активность), расчетной очаговой дозе. После стандартной подготовки больного к инвазивному трансперинеальному вмешательству и выполнения анестезиологического пособия пациент укладывается на операционный стол на спину, к столу прикрепляются подставки для ног. Ноги пациента фиксируют на подставках в положении в стороны и вверх на 90 гр в тазобедренном суставе, так, чтобы промежность находилась на одной прямой с краем операционного стола. Производят стандартную антисептическую обработку кожи промежности, мошонки, ануса. В мочевой пузырь вводят катетер Фолея, пережимают его. Ректальный датчик УЗ - аппарата, с брахибаллоном, обработанным гелем для ультразвукового сканирования вводят в прямую кишку пациента. Датчик закрепляют на степпере. С помощью изменений положения степпера и заполнения брахибаллона физиологическим раствором визуализации предстательной железы (изображенной на мониторе) в добиваются оптимальной проекции виртуальной «координатной брахитерапевтической решетки». Далее осуществляют непрерывное сканирование предстательной железы от основания к верхушке. Далее полученные изображения предстательной железы импортируются в планирующую программу (рис. 3). 58 Рисунок 3. Отсканированные изображения предстательной железы с интервалом в 1 мм во фронтальной плоскости. На втором этапе после стандартизации положения решетки-шаблона осуществляется обведение контуров простаты, уретры, прямой кишки, семенных пузырьков, при необходимости мочевого пузыря. Затем планирование позиций интрастатов, составление предварительного («виртуального») дозиметрического плана внутритканевого облучения (рис.4). Основные составляющие для правильного планирования – это точная идентификация органа-мишени (предстательная железа ± ткани расположенные около нее, семенные пузырьки) и здоровых тканей (мочевой пузырь, уретра, прямая кишка). Мочевой пузырь обычно легко визуализируется, также можно использовать мочевой катетер с баллоном, наполненный воздухом, который вводится в мочевой пузырь. Уретра также легко визуализируется при помощи уретрального катетера. Поверхность слизистой оболочки прямой кишки определяется по передней поверхности датчика. Кроме того, основание полового члена, часть пещеристого тела, прилегающую к урогенитальной диафрагме, можно определить как орган риска или обойти путем тщательной идентификации верхушки простаты, планируя ограниченную бульбоуретральную железу. дозу на основание полового члена и 59 Рисунок 4. Виртуальное расположение интрастатов в предстательной железе и предварительный дозиметрический план внутритканевого облучения. На 3 этапе согласно намеченному плану в предстательную железу в области промежности через реальную решетку-шаблон вводятся интрастаты (стальные или пластиковые ригидные иглы с мандренами с длиной хода от 70 до 150 мм) и осуществляется непрерывное сканирование органа (рис. 5). Следует отметить, что кончики катетеров травмируют шейку мочевого пузыря, проникая в полость вышеуказанного на несколько миллиметров. Это делается с целью точности дальнейшей визуализации интрастата. Рисунок.5. Имплантация интрастатов в предстательную железу через область промежности. 60 На следующем этапе контуры органов сравниваются и, при необходимости, вносятся соответствующие коррективы. Позиция виртуального интрастата совмещается с реально визуализируемой иглой. Программа рассчитывает дозиметрический план – согласно введенным параметрам – расчетная доза в запланированном объеме облучения, максимальные и минимальные показатели для критических органов (рис.6). Рисунок 6. Продольное сканирование предстательной железы. Отклонение интрастата влево от его виртуального расположения. Следует отметить, что интраоперационное планирование имеет значительный арсенал (в программном обеспечении) для внесения изменений, улучшений в созданный программой план лучевой терапии. Далее принятый и одобренный план облучения пересылается на рабочую станцию. Доставляющие трубки от аппарата (Microselectron) присоединяются к введенным интрастатам. Происходит сеанс облучения (рисунок 7). 61 Рисунок 7. Непосредственно высокомощностная брахитерапия источником Ir-192 Иридиевый источник (Ir-192) содержится в капсуле, приваренной к концу гибкого стального троса. Для перемещения источника в запрограммированное положение на аппарате для проведения лечения используется блок тросового привода. Для планирования внутритканевого этапа использовалась планирующая система, состоящая из компьютерной программы Oncentra Prostate компании Nucletron, и совмещенного с программой ультразвукового аппарата ВК-Medical (Дания), оснащенного трансректальным биплановым датчиком с частотой 5.0 -12.0 Мнz представленная на рисунке 8. Рисунок 8. Планирующая высокомощностной брахитерапии. система для проведения 62 Следует отметить, что планирующая система Nucletron позволяет определить не только Oncentra® Prostate объемные параметры предстательной железы и окружающих органов в трехмерном режиме, но и определить контуры различных объемов облучения таких, например, как локальный объем поражения, либо только периферическая зона. Качество визуализации достоверно влияет на результаты лечения, в частности на частоту местных рецидивов [80]. При осуществлении планирования используются различные инструменты оптимизации дозного распределения [77]. Программа позволяет провести коррекцию плана, с учетом реального положения интрастатов. При проведении процедуры имплантации бригада включала в себя уролога, радиолога и анестезиолога. Имплантация проводилась в условиях рентгеноперационной. Послеоперационный период у пациентов, прошедших высокомощностную брахитерапию составляет от 1 до 2 суток при неосложненном послеоперационном течении. Непосредственно первые сутки после операции назначаются гемостатические препараты (транексамовая кислота, дицинон, аминокапроновая кислота). При серьезно выраженной степени гематурии – компоненты крови. Уретральный катетер, как правило, удаляется на первые сутки после операции. Далее оценивается объем остаточной мочи – если он в пределах 50 мл, пациент выписывается под наблюдение по месту жительства. В ближайшем послеоперационном периоде назначается антибактериальная, противовоспалительная терапия, терапия альфа-блокаторами, ограничение физических нагрузок на 21 дней, ограничение алкоголя на 3-6 месяцев. Учитывая трудоемкое (подчас занимающее 30-40% операции) дозиметрическое планирование брахитерапии, мы исследовали некоторые 63 аспекты дозиметрического планирования высокомощностной брахитерапии рака предстательной железы. 3.2. Дозиметрическое планирование высокомощностной брахитерапии рака предстательной железы. Для оценки лечебного плана в нашем исследовании использовались следующие значения изодозного распределения: D90 – доза, которую получает 90% объема предстательной железы (изодоза, покрывающая 90% объема предстательной железы). Значение параметра D90 находилось в диапазоне от 10 до 11,1 Гр. V100 - процент объема предстательной железы, на который приходится 100% предписанной дозы. V100 составлял не менее 90% и варьировал от 90% до 97,3%, медиана составила 93,5%. D150 - 150% от предписанной дозы - рассматривалась как критическая доза, приходящаяся на простатический отдел уретры и шейку мочевого пузыря. V150 (V crit. urethra) - объем уретры, получающий критическую дозу 150% - в нашем исследовании составил 0%. V100 urethra – объем уретры, получивший дозу 100% варьировал от 20,6% (155 мм3) до 86% (1772 мм3), медиана составила 58,8% (779,5 мм3). D75 (D crit. rectum) – 75% от предписанной дозы – рассматривалась как критическая доза, приходящаяся на прямую кишку. V crit. rectum – критический объем прямой кишки, на который приходится 75% от предписанной дозы, варьировал от 3,3% (136 мм 3) до 39% (2181 мм3), медиана составила 15% (720,5 мм3). 64 С целью выявления значимых корреляций между дозами, приходящимися на критические органы, и вероятностью возникновения постлучевых осложнений нами был проведен многофакторный регрессионный анализ. В первую очередь была проанализирована зависимость объема уретры, получившего 100% изодозы от объема предстательной железы. Данные представлены на диаграмме 2. Диаграмма 2. Зависимость объема уретры, получившего 100% изодозы (V100 urethra) от объема предстательной железы. Из диаграммы следует прямая корреляция между объемом уретры, получившим 100% изодозу и объемом предстательной железы. Таким образом, чем больше объем предстательной железы, тем больше объем уретры, получающий 100%-ную изодозу. Далее нами была проанализирована зависимость между возникновением постлучевых токсических реакций со стороны мочевых 65 путей и объемом уретры, получившим 100% изодозу. Данные представлены в таблице 7. Таблица 7. Частота и степень острых генитоуринарных постлучевых токсических реакций в зависимости от объема уретры, получившего 100% изодозу. Ранние генитоуринарные токсические реакции V100 urethra 0-й степени 1-й степени 2-й степени 3-й степени (n=16) (n=33) <500 мм3 8 (15%) 6 (11,3%) 500 – 1000 мм3 6 (11,3%) 9 (17%) >1000 мм3 2 (3,8%)* 18 (34%)* (n=1) (n=3) 1 (1,9%) 2 (3,8%) 1 (1,9%) *p > 0,05 При анализе данных таблицы прослеживается прямая корреляция между объемом уретры, получившим 100% изодозу и частотой возникновения ранних генитоуринарных токсических реакций 1 степени. Следует отметить, что наименьшая частота возникновения генитоуринарных постлучевых изменений прослеживается в группах больных, с объемом уретры, получившим 100% изодозу, менее 1000 мм. Сопоставляя вышеперечисленные корреляции, можно сделать вывод о прямой зависимости между объемом предстательной железы и риском возникновения ранних генитоуринарных постлучевых изменений. С целью определения объема предстательной железы, при котором риск возникновения ранних лучевых генитоуринарных токсических реакций становится выше, была произведена стратификация групп больных в зависимости от объема предстательной железы. Данные представлены в таблице 8. 66 Таблица 8. Зависимость возникновения ранних лучевых генитоуринарных токсических реакций от объема предстательной железы. Ранние генитоуринарные токсические реакции Объем простаты 0-й степени 1-й степени 2-й степени 3-й степени (n=16) (n=33) (n=1) <30 см3 7 (13,2%) 5 (9,4%) 30-40 см3 6 (11,3%) 10 (18,9%) >40 см3 3 (5,7%)* 18* (34%) (n=3) 1 (1,9%) 1 (1,9%) 2 (3,8%) *p > 0,05 Анализ данных таблицы показывает, что частота развития ранних генитоуринарных изменений у пациентов с объемом предстательной железы более 40 см3 была достоверно выше. Таким подтверждена образом, прямая данными статистического зависимость частоты анализа достоверно развития ранних генитоуринарных постлучевых изменений от объема предстательной железы. Из вышеперечисленного следует, что при проведении высокомощностной брахитерапии у пациентов с объемом предстательной железы более 40 см3 при дозиметрическом планировании следует уделять особое внимание объему уретры, получающему изодозу 100%, которая не должна превышать 1000 мм3. Превышение данного порогового показателя приводит к повышению риска развития острых генитоуринарных токсических реакций на 54,5%. 67 Также был проведен анализ зависимости объема прямой кишки, получившего 75% изодозы (V crit. rectum), от объема предстательной железы. Данные представлены на диаграмме 3. Диаграмма 3. Зависимость объема прямой кишки, получившего 75% изодозы (V crit. rectum) от объема предстательной железы. По данным диаграммы прослеживается достоверная корреляция между критическим объемом прямой кишки и объемом предстательной железы. Далее при анализе зависимости между возникновением острых постлучевых ректитов и критическим объемом прямой кишки достоверных корреляций как в процентном, так и в количественном соотношении получено не было. Учитывая незначительный объем прямой кишки при проведении высокомощностной брахитерапии, попадающий под предписанную и критические дозы (от 118 до 2037 мм. куб.), можно предположить, что 68 основополагающим фактором в развитии ранних острых постлучевых ректитов было проведение адъювантной дистанционной лучевой терапии с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной – 44 Гр. 3.3. Анестезиологическое пособие, хирургические осложнения и методы их коррекции после выполнения высокомощностной брахитерапии. 3.3.1. Анестезиологическое пособие при выполнении брахитерапии. У всех 107 пациентов, включенных в исследование, при выполнении брахитерапии применялась спинальная анестезия по разработанной в РНЦРР методике - Маркаин-спинал плюс. Эффективность применяемых анестезиологических методик оценивалась по адекватности обезболивания, скорости восстановления сознания больного, комфортности работы операционной бригады. Комфортность работы операционной бригады оценивалась по субъективным параметрам. Всеми хирургами дано заключение, что вследствие выполнения спинальной анестезии, когда производится выключение чувствительной и двигательной функций нижних конечностей, крайне снижается риск ошибки при дозиметрическом планировании, имплалантации интрастатов, а также вероятность миграции интрастата в организме пациента. Эффект обезболивания у всех больных присутствовал в течение суток. Полное восстановление функций нижних конечностей у всех пациентов наступало в течение 3-х часов восстановительного периода. Другие осложнения, отсутствовали. связанные со спинальной анестезией, также 69 Таким образом, несмотря на то, что средний возраст больных, которым выполнялось брахитерапия, составил 67 лет, осложнений при выполнении спинальной анестезии по разработанной в Российском научном центре рентгенорадиологии методике не отмечено. Восстановительный период двигательной активности больных составил 3 часа, что не ухудшило течение раннего послеоперационного периода и не повлияло на сроки реабилитации больных после брахитерапии. Учитывая вышеуказанные данные, с уверенностью можно рекомендовать спинальную анестезию как метод выбора для проведения анестезиологического пособия при брахитерапии. 3.3.2. Хирургические осложнения и методы их коррекции после выполнения высокомощностной брахитерапии. Несмотря на малую инвазивность высокомощностной брахитерапии, небольшую продолжительность хирургического пособия, после ее проведения встречаются как ранние, так и отсроченные хирургические осложнения. Виды и частота ранних хирургических осложнений приводятся в таблице 8. Таблица 8. Виды и частота встречаемости ранних хирургических осложнений после высокомощностной брахитерапии. Вид осложнения Частота встречаемости (%) (n=53) Макрогематурия 88,7±4,4% Гемотампонада мочевого пузыря 5,7±3,2% Острая задержка мочи 5,7±3,2% Как следует из анализа данных таблицы, магрогематурия является самым частым осложнением высокомощностной брахитерапии. Связана она с инвазией интрастатов в шейку мочевого пузыря на несколько миллиметров с его перфорацией, что обеспечивает достаточную конформность и 70 гомогенность облучения вследствие адекватной визуализации интрастата. Учитывая использование как минимум 12 интрастатов, шейка мочевого пузыря может быть серьезно травмирована. При выраженной макрогематурии необходимо отмывание мочевого пузыря в ближайшее время после операции р-ром NaCl 0.9% до «чистых вод», далее назначается инфузионная терапия с гемостатическими, антибактериальными, противовоспалительными, поддерживающими препаратами. Через 2-3часа делается УЗ-исследование мочевого пузыря с целью исключения гемотампонады. Наутро контролируются лабораторные анализы крови и мочи. При возникновении гемотампонады, проявляющейся резким вздутием живота в проекции мочевого пузыря, выраженным болевым синдромом, отсуствием отхождения отделяемого по уретральному катетеру, применяется промывание мочевого пузыря катетером Нелатона (20-22 Ch), установка промывной системы и комплекс мер, описанных при коррекции макрогематурии. Рекомендовано наблюдение таких пациентов в условиях стационара в течение 2-3 суток с целью предотвращения рецидивов гемотампонад. При развитии острой задержки мочи применяется повторное дренирование нижних мочевых путей уретральным катетером Фоли, либо троакарная эпицистостомия сроком на 14 дней. Параллельно назначается курс, включающий в себя антибактериальные, противовоспалительные препараты, альфа-адреноблокаторы, антигипоксанты, антиоксиданты, ангиопротекторы, а также фитопрепараты, применяемые при нарушениях уродинамики. К поздним хирургическим осложнениям высокомощностной брахитерапии можно отнести стриктуры мембранозного и простатического 71 отделов уретры. Частота их распространенности в нашем исследовании составила 5,7±2,3%. Следует отметить прямую корреляцию между возникновением ранних хирургических осложнений, выражавшихся в острой задержке мочи гемотампонаде мочевого пузыря, и образованием стриктур уретры в последующем (p>0,05). Длительное (не менее 10 дней) дренирование мочевого пузыря уретральным катетером, лучевая нагрузка на простатический отдел уретры, посттравматический отек предстательной железы и, как следствие, ишемия эндотелия простатического отдела мочеиспускательного канала явились основополагающими факторами развития стриктур уретры. Далее приводится клинический пример. Клинический пример. Пациент И., 68 лет. В июле 2008г. при обследовании выявлено повышение сывороточного уровня ПСА до 26 нг/мл. Больному была выполнена мультифокальная пункционная биопсия предстательной железы, по данным гистологического исследования биопсийного материала – аденокарцинома умеренной степени дифференцировки, сумма баллов по шкале Глисон – 6. Пациенту была проведена гормональная терапия в режиме МАБ в течение 3 месяцев, после чего на первом этапе сочетанной лучевой терапии в октябре 2008г. выполнена внутритканевая лучевая терапия источником высокой мощности дозы Ir-192 (РОД 10 Гр). На момент проведения операции объем предстательной железы составлял 44 см куб., максимальная скорость потока мочи – 16 мл/сек, объем уретры, получивший 100%-ную изодозу составил 1526 мм3. На следующие сутки после операции после удаления уретрального катетера отмечено возникновение острой задержки мочи, вследствие чего пациенту было выполнено повторное дренирование мочевого пузыря уретральным катетером Фоли на 10 дней, начато проведение антибактериальной, противовоспалительной, противоотечной, ангиопротективной терапии. Спустя 10 дней уретральный катетер был удален, самостоятельное мочеиспускание восстановлено, объем остаточной мочи составил 30 мл. Через 14 дней пациенту был проведен второй этап лечения – дистанционная лучевая терапия на весь объем малого таза до суммарной очаговой дозы 44 Гр за 22 ежедневных фракции. В декабре 2009г. (спустя 13 месяцев после высокомощностной сочетанной лучевой терапии) пациент поступил в урологическое отделение РНЦРР с 72 жалобами на затрудненное, учащенное, болезненное мочеиспускание, никтурию. При обследовании у больного диагностирована стриктура простатического отдела уретры. На первом этапе лечения пациенту был проведен проведен курс консервативного лечения, включающего антибактериальную, противовоспалительную терапию. На втором этапе выполнена внутренняя оптическая уретротомия с лазерной аблацией рубцовой ткани (рис. 9). Уретральный катетер был удален на 2 сутки послеоперационного периода. Через 3 месяца после проведенного лечения пациенту проведено контрольное обследование, при котором по данным урофлоурометрии максимальная скорость потока мочи составила 15 мл/сек при достаточном объеме мочеиспускания. Рисунок 9. Эндоскопическая картина стриктуры простатического отдела уретры (рис 9а – до оптической уретротомии, рис 9б – во время оптической уретротомии). Рис 9а Рис 9 б Глава 3.4. Анализ эффективности лечения у пациентов после сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии. Для обоснования результатов исследования при оценке выживаемости в исследуемых группах пациентов были использованы традиционные в онкологии критерии: Общая выживаемость – период времени, рассчитывающийся от начала лечения до момента наступления смерти, либо до даты последней явки 73 пациента. В нашем исследовании оценка общей одно- и трехлетней выживаемости производилась по методу Каплана – Майера. Актуариальная безрецидивная выживаемость - период времени, рассчитывающийся от начала лечения до момента возникновения рецидива, прогрессирования. Оценка актуариальной одно, трех- и пятилетней выживаемости производилась по методу Каплана – Майера. Локальный контроль – период времени, рассчитывающийся от начала лечения до момента возникновения местного рецидива. Общая однолетняя выживаемость в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (I группа) составила 98,1±1,9%, трехлетняя – 93,3±4,6%, пятилетняя – 91,8±4,6%. Вышеуказанные данные представлены на диаграмме 4. Диаграмма 4. Общая выживаемость в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) (KaplanMeyer). 74 Анализируя данные диаграммы общей выживаемости пациентов группы I, 1-летняя общая выживаемость составила 98,1±1,9% по сравнению с пятилетней (91,8±4,6%). Актуариальная одно-, трех и пятилетняя безрецидивная выживаемость в исследуемой группе сочетанной лучевой высокомощностной брахитерапии 83,2±7% соответственно. терапии с применением составила 98,1±1,9%, 88,8±4,8% и Вышеуказанные данные представлены на диаграмме 5. Диаграмма 5. Актуариальная безрецидивная выживаемость в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) (Kaplan-Meyer). Как следует из анализа данных диаграммы 98,1±1,9% пациентов группы I, прожили в течение года после проведенного лечения без признаков какоголибо рецидивирования. Через 5 лет этот показатель снизился до 83,2±7%. В сводной таблице 9 отображены значения как общей, так и безрецидивной выживаемости в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I). 75 Таблица 9. Общая и актуариальная выживаемость в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I). Общая выживаемость I группа (HDR-СЛТ) 1-летняя 3-летняя 98,3±1,9% 95,1±3,6% 5-летняя 91,8±4,6% Актуариальная безрецидивная выживаемость (n=53) 98,1±1,9% 88,8±4,8% 83,2±7% Анализ данных таблицы, учитывая показатели общей и актуариальной безрецидивной выживаемости, позволяет сделать вывод о достаточно высокой эффективности сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии у больных раком предстательной железы неблагоприятной и промежуточной прогностических групп. Глава токсических 3.5. Анализ реакций частоты после и выраженности сочетанной лучевой постлучевых терапии с использованием высокомощностной брахитерапии. Во время и по окончании проводимого лечения больным раком предстательной железы, вошедшим в исследуемые группы, проводилось клиническое и инструментальное обследование, на основании которого был проведен анализ частоты и выраженности постлучевых токсических реакций. Оценка ранних постлучевых токсических реакций производилась по шкале RTOG, отдаленных – EORTC. Частота и выраженность отдаленных лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки оценивались по прошествии не менее 12 месяцев после начала лечения у всех пациентов, вошедших в исследование. 76 Частота и выраженность ранних токсических реакций в основной группе пациентов (I группа), получавших сочетанную лучевую терапию с использованием высокомощностной брахитерапии, со стороны нижних мочевых путей (генитоуринарные реакции (GU), прямой кишки (острые постлучевые ректиты (GI), приведены в таблице 10. Таблица 10. Частота и выраженность ранних токсических реакций в в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I). Генитоуринарные постлучевые изменения I группа 1-й степени 2-й степени 3-й степени 62,3±7,27% 1.9±1,37% 5,7±2,3% (HDR-СЛТ) Гастроинтестинальные постлучевые изменения (n=53) (острый постлучевой ректит) 1-й степени 2-й степени 77.4±4,23% 3-й степени 5.7±2,3% 0% Как следует из анализа данных таблицы, частота ранних постлучевых изменений со стороны нижних мочевых путей в группе I составила 69,8%, причем преимущественно – легкой степени. Следует отметить, что после проведения высокомощностной уретральный катетер удалялся внутритканевой на первые сутки лучевой после терапии операции. Самостоятельное мочеиспускание восстановилось у 50 (94,3%) пациентов после удаления уретрального катетера на 1 сутки, у 3 больных в ближайшем послеоперационном периоде отмечено развитие острой задержки мочи, что потребовало выполнения троакарной эпицистостомии (1 пациент), либо длительного (до 14 дней) дренирования мочевого пузыря уретральным 77 катетером (2 пациента). У всех пациентов вышеуказанной категории самостоятельное мочеиспускание было восстановлено. Острых постлучевых ректитов 3-й степени в группе I не наблюдалось. У большинства (более 70%) больных были отмечены легкие токсические реакции (1 степени). Частота и выраженность поздних лучевых токсических реакций у пациентов в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки приведены в таблице 11. Таблица 11. Частота и выраженность поздних токсических изменений в в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I). Поздние генитоуринарные токсические реакции I группа 1-й степени 2-й степени 3-й степени 11,3±3,2% 0% 5,7±2,3% (HDR- СЛТ) Гастроинтестинальные постлучевые изменения (n=53) (отсроченный постлучевой ректит) 1-й степени 2-й степени 3-й степени 11.3±3,2% 0% 0% Анализ данных таблицы показывает, что частота поздних лучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей в группе I составила 15,1±7,3%. Следует отметить, что среди осложнений третьей степени (5,7±2,3%) подавляющее большинство составляли стриктуры мембранозного и простатического отделов уретры. 78 Отсроченных постлучевых токсических реакций 2-й степени и выше со стороны прямой кишки не наблюдалось. Частота хронических постлучевых ректитов легкой степени составила 11,3%. 3.6. Критерии включения высокомощностной брахитерапии в программу сочетанной лучевой терапии. Отбор пациентов для проведения высокомощностной брахитерапии является важной составляющей лечебного процесса. Необходимо учитывать ряд факторов, которые в последующем могут повлиять на частоту и выраженность как ближайших, так и отдаленных осложнений. Учитывая опыт исследования, низкомощностной включающего лучевой брахитерапевтического пациентов терапии, общества, после рекомендации особенности проведения Американского дозиметрического планирования высокомощностной брахитерапии, а также проведенный многофакторный регрессионный анализ, нами были сформулированы следующие критерии включения пациентов в программу сочетанной лучевой терапии: Гистологически подтвержденный местнораспространенный рак предстательной железы, либо рак среднего и высокого риска прогрессирования без регионарного и отдаленного метастазирования. Объем предстательной железы у пациентов, включенных в исследование, составлял от 15 до 48 мл, что в среднем составило 29,5 мл. При объеме простаты более 50 мл такие факторы как ширина лонного сочленения, шаблонная техника имплантации интрастатов, ограниченное количество каналов для интрастатов препятствуют оптимальному дозиметрическому планированию с необходимым дозовым покрытием запланированного объема железы. Не выявлено значимых корреляций между объемом 79 предстательной железы и развитием обструктивных симптомов и их наиболее выраженного варианта – острой задержки мочи - в раннем послеоперационном периоде. Данные урофлоуметрии. В нашем исследовании учитывалась максимальная и средняя скорости потока мочи, характер кривой мочеиспускания, объем выделенной мочи. Максимальная (пиковая) скорость потока мочи у пациентов основной группы составила от 11 до 36 мл/сек, в среднем – 17 мл/сек, средняя скорость – от 7,3 мл/сек до 16 мл/сек, объем выделенной мочи составлял не менее 100 мл. Учитывая то, что пиковая скорость потока мочи менее 10 мл/сек, ассиметричная кривая мочеиспускания, объем выделенной мочи менее 100 мл, косвенно свидетельствуют о инфравезикальной обструкции, что может привести к острой задержке мочи, вследствие послеоперационного отека предстательной железы, пациенты с вышеуказанными параметрами в исследование не включались. При проведении анализа в основной группе пациентов достоверных корреляций между ранними и поздними генитоуринарными осложнениями и показателями урофлоуметрии получено не было. Подводя итоги главы, можно сделать вывод, что разработанная методика сочетанной лучевой терапии рака предстательной железы промежуточного и высокого риска прогрессирования с использованием на первом этапе одной фракции высокомощностной брахитерапии (РОД 10Гр) малоинвазивна, хорошо переносима, анестезиологического интенсивной не пособия терапии, требует и длительного продолжительного дополнительных затрат на проведения комплекса мер лекарственное 80 сопровождение и ограничений в ежедневной активности пациента, связанной с повышенной лучевой нагрузкой на окружающих. 81 Глава 4. Применение сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии. 4.1. Методика низкомощностной брахитерапии и режимы облучения. Методически низкомощностная брахитерапия выполняется при помощи ряда этапов: Первый этап – введение в программу планирования информации об источниках (активность), расчетной очаговой дозе. После стандартной подготовки больного к инвазивному трансперинеальному вмешательству и выполнения анестезиологического пособия пациент укладывается на операционный стол на спину, к столу прикрепляются подставки для ног. Ноги пациента фиксируют на подставках в положении в стороны и вверх на 90 гр в тазобедренном суставе, так, чтобы промежность находилась на одной прямой с краем операционного стола. Производят стандартную антисептическую обработку кожи промежности, мошонки, ануса. В мочевой пузырь вводят катетер Фолея, пережимают его. Ректальный датчик УЗ - аппарата, с брахибаллоном, обработанным гелем для ультразвукового сканирования вводят в прямую кишку пациента. Датчик закрепляют на степпере. С помощью изменений положения степпера и заполнения брахибаллона физиологическим раствором визуализации предстательной железы (изображенной на мониторе) в добиваются оптимальной проекции виртуальной «координатной брахитерапевтической решетки». Далее осуществляют пошаговое (1 шаг составляет 5 мм) сканирование предстательной железы от основания к верхушке, получая несколько изображений в фронтальном срезе. Одномоментно получающиеся изображения предстательной железы импортируются в планирующую программу. 82 На втором этапе после стандартизации положения решетки-шаблона осуществляется обведение контуров простаты, уретры, прямой кишки, семенных пузырьков на каждом из полученных изображений предстательной железы. Затем - планирование позиций источников, составление дозиметрического плана внутритканевого облучения (рис.10). Рисунок 10. Составление дозиметрического плана внутритканевого облучения. Третьим этапом происходит нарезание источников и «зарядка» их в специальные иглы-интрастаты. Каждая игла снабжена мандреном. Затем под контролем ТРУЗИ через решетку-шаблон источники вводятся трансперинеально при помощи интрастатов в предстательную железу. Четвертый этап обеспечивает контроль положения источников в железе при помощи рентгеноскопии или мультиспиральной компьютерной томографии (рис. 11). Оценка качества проведенной имплантации обычно проводится методом дозиметрии, основанным на получении КТ изображения. Сканируются как мягкие так и костные ткани для определения объема предстательной железы и положения микроисточников. 83 Рисунок.11. Трехмерная реконструкция дозиметрического плана при постманипуляционном планировании. При проведении процедуры имплантации бригада включала в себя уролога, радиолога и медицинского физика. Имплантация проводилась в условиях рентгеноперационной. На втором этапе через 2 месяца, после предварительного планирования, проводилось фотонное облучение всего объема малого таза до суммарной очаговой дозы 44 Гр за 22 ежедневных фракции. Глава 4.2. Анализ эффективности лечения у пациентов после сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии. Для обоснования результатов исследования при оценке выживаемости в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II, LDR-CЛТ) использовались те же универсальные онкологические критерии, что и в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I, HDR-CЛТ). В группе пациентов с использованием сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии общая однолетняя 84 выживаемость составила 98,3±1,9%, 3-х летняя – 95,1±3,6%, пятилетняя 91,3±4,6% соответственно. Вышеуказанные данные отображены на диаграмме 6. Диаграмма 6. Общая выживаемость в группе пациентов (n=54) (Kaplan-Meyer). Анализируя данные диаграммы общей выживаемости пациентов группы низкомощностной сочетанной лучевой терапии (группа II, LDRCЛТ), 1-летняя безрецидивная выживаемость составила 98,3±1,9% по сравнению с пятилетней (91,8±4,6%). Актуариальная одно-, трех и пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II, LDR-CЛТ) составила 97,6±2,1%, 87,4±4,9% и 83,6±6,9% соответственно. диаграмме 7. Вышеуказанные данные представлены на 85 Диаграмма 7. Актуариальная безрецидивная выживаемость во II группе пациентов (n=54) (Kaplan-Meyer). Как следует из анализа данных диаграммы 97,6±2,1% пациентов группы (группа II, LDR-CЛТ) прожили в течение года после проведенного лечения без признаков какого-либо рецидивирования. Через 5 лет этот показатель снизился до 83,6±6,9%. В сводной таблице 12 отображены значения как общей, так и безрецидивной выживаемости II группы пациентов (LDR-СЛТ). Таблица 12. Общая и актуариальная выживаемость во II группе пациентов (n=54). Общая выживаемость II группа (LDR-СЛТ) (n=54) 1-летняя 3-летняя 98,3±1,9% 95,1±3,6% 5-летняя 91,8±4,6% Актуариальная безрецидивная выживаемость 97,6±2,1% 87,4±4,9% 83,6±6,9% 86 Анализ данных таблицы, учитывая показатели общей и актуариальной безрецидивной выживаемости, эффективности сочетанной позволяет сделать вывод лучевой терапии с о высокой применением низкомощностной брахитерапии у больных раком предстательной железы неблагоприятной и промежуточной прогностических групп. Глава токсических 4.3. Анализ реакций частоты после и выраженности сочетанной лучевой постлучевых терапии с использованием низкомощностной брахитерапии. Для обоснования результатов исследования при оценке частоты и выраженности ранних и отдаленных токсических реакций в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II, LDR-CЛТ) использовались те же шкалы RTOG – для оценки ранних постлучевых токсических реакций, отдаленных – EORTC, что и в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии. (группа I, HDR-CЛТ). Частота и выраженность ранних токсических реакций в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (II группа) пациентов со стороны нижних мочевых путей (генитоуринарные реакции), прямой кишки (острые постлучевые ректиты) приведены в таблице 13. 87 Таблица 13. Частота и выраженность ранних токсических реакций в II группе пациентов. Генитоуринарные постлучевые изменения II группа 1-й степени 2-й степени 3-й степени 57,6±3,5% 18,9±2,6% 6,8±2,6% (LDR-СЛТ) Гастроинтестинальные постлучевые изменения (n=54) (острый постлучевой ректит) 1-й степени 50±3,1% 2-й степени 3-й степени 36,1±4,8% 0% Как следует из анализа данных таблицы, частота ранних постлучевых изменений со стороны нижних мочевых путей в группе сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии составила 83,3%, из них средней степени тяжести 38,9%. У 6,8% больных в ближайшем послеоперационном периоде отмечено развитие токсических реакций 3 степени (острая задержка мочи), что потребовало выполнения троакарной эпицистостомии. У всех пациентов вышеуказанной категории самостоятельное мочеиспускание было восстановлено. Общая частота возникновения острых постлучевых ректитов составила 86,1%. Из них средней степени тяжести 36,1%. Острых постлучевых ректитов 3-й степени в контрольной группе больных отмечено не было. Частота и выраженность поздних лучевых токсических реакций у пациентов группы сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (II группа) со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки приведены в таблице 14. 88 Таблица 14. Частота и выраженность поздних токсических реакций в II группе пациентов. Поздние генитоуринарные токсические реакции II группа 1-й степени 2-й степени 27±4,7% 19,6±1,7% 3-й степени 6,8±2,6% (LDR-СЛТ) Гастроинтестинальные постлучевые изменения (n=54) (отсроченный постлучевой ректит) 1-й степени 2-й степени 19,7±4,9% 27,5±4,2% 4-й степени 3-й степени 1,9±1,4% 4-й степени 1,9±1,4% 0% Анализ данных таблицы показывает, что частота поздних лучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии составила 46,6%. Следует отметить, что достаточно частую встречаемость реакций средней степени тяжести (19,6%). Среди осложнений третьей степени подавляющее большинство составляли стриктуры мембранозного и простатического отделов уретры. Частота отсроченных постлучевых ректитов у пациентов группы II составила 47,2%, из них более половины (27,5%) – реакций средней степени тяжести. Также у одного пациента (1,9%) был отмечен отсроченный постлучевой ректит 3 степени. Резюмируя итоги главы, можно сделать вывод, что методика сочетанной лучевой терапии рака предстательной железы промежуточного и высокого риска прогрессирования с использованием на первом этапе 89 низкомощностной брахитерапии (СОД 110Гр) малоинвазивна, хорошо переносима, не требует длительного проведения анестезиологического пособия и продолжительного комплекса мер интенсивной терапии, дополнительных затрат на лекарственное сопровождение. Однако, учитывая перманентную имплантацию радиоактивных источников, существует ряд ограничений в ежедневной активности пациента, связанной с повышенной лучевой нагрузкой на окружающих. Также следует отметить достаточно высокую частоту встречаемости как ранних, так и отсроченных лучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки. 90 Глава 5. Сравнительный анализ эффективности лечения у пациентов после сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной и низкомощностной брахитерапии. Сравнительный анализ как общей, так и актуарильной безрецидивной выживаемостей в исследуемых группах достоверно показал равноэффективность исследуемых методик сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I, HDR-CЛТ) и низкомощностной брахитерапии (группа II, LDR-CЛТ). Сравнительные данные выживаемости представлены на диаграммах 8 и 9. Диаграмма 8. Сравнительный анализ общей выживаемости в исследуемых группах пациентов. Анализ данных диаграммы доказывает отсутствие достоверных различий общей выживаемости в исследуемых группах больных. Так, общая одно- и пятилетняя выживаемость составила 98,3% и 91,8% соответственно как в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной 91 брахитерапии (I группа), так и в группе с применением низкомощностной брахитерапии (II группа). Диаграмма 9. Сравнительный анализ актуариальной безрецидивной выживаемости в исследуемых группах пациентов. Однолетняя безрецидивная выживаемость составила 98,1% в сочетанной лучевой терапии с применением группе высокомощностной брахитерапии (I группа) и 97,6% в группе с применением низкомощностной брахитерапии (II группа) соответственно, актуариальная пятилетняя выживаемость составила 83,2% в первой и 83,6% во второй группе больных соответственно. Прогрессирование заболевания после проведенных видов лечения в разные сроки было зарегистрировано у 12 (11,2%) больных в обеих группах. Данные представлены в таблице 16. 92 Таблица 16. Виды прогрессирования после проведенного лечения в исследуемых группах пациентов. Вид прогрессирования I группа II группа (HDR-СЛТ) (LDR-СЛТ) Всего (n=53) (n=54) (n=107) 1 (1,9%) 2 (1,9%) 1 (1,9%) 2 (1,9%) 3 (5,6%) 7 (6,5%) 1 (1,9%) 1 (0,9%) 6 (11,1%) 12 (11,2%) Биохимический 1 (1,9%) рецидив Местный рецидив 1 (1,9%) M1b Метастазы в 4 (7,5%) кости M1c Метастазы в другие отдаленные органы 0 Всего 6 (11.3%) p>0, 05 Анализ данных таблицы свидетельствует о том, что наиболее частым видом прогрессирования является метастазирование в кости скелета. Достоверных отличий среди видов прогрессирования в группах отмечено не было. Анализ данных вышеуказанных таблиц и диаграмм свидетельствует об отсутствие достоверных различий как общей, актуариальной безрецидивной выживаемости, так и частоты и характера прогрессирования заболевания в исследуемых группах больных. 93 Материал, изложенный в данной главе, позволяет сделать следующие выводы: 1. При оценке общей выживаемости в исследуемых группах пациентов не было обнаружено достоверных отличий в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) и группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II, HDR-CЛТ). 2. При оценке исследуемых актуариальной группах безрецидивной пациентов также не выживаемости было в обнаружено достоверных отличий. 3. Наиболее частым видом прогрессирования заболевания в исследуемых группах пациентов являлось метастазирование в кости. Достоверных отличий среди видов прогрессирования заболевания в исследуемых группах больных отмечено не было. Глава 5.1. Сравнительный анализ частоты и выраженности постлучевых токсических реакций у пациентов после сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной и низкомощностной брахитерапии. Сравнительный анализ ранних постлучевых изменений со стороны нижних мочевых путей свидетельствует о снижении частоты и выраженности ранних постлучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I). Данные отражены на диаграмме 10. 94 Диаграмма 10. Сравнительный анализ ранних постлучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей. Так, в исследуемых группах не обнаружено достоверных отличий в частоте острых постлучевых изменений 1 степени: она составила 62,2% в первой и 57,6% во второй группах (p<0,05) соответственно. Однако при анализе частоты ранних генитоуринарных токсических реакций 2 степени преимущество наблюдалось в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I): 1,9% против 18,9% в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II). Частота острых постлучевых изменений третьей степени составила 5,7% в первой и 6,8% во второй группах соответственно и достоверно не отличалась. Сравнительный анализ поздних постлучевых изменений со стороны нижних мочевых путей свидетельствует о значительном снижении частоты и 95 выраженности ранних постлучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей в группе высокомощностной сочетанной лучевой терапии. Данные отражены на диаграмме 11. Диаграмма 11. Сравнительный анализ поздних постлучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей. При анализе данных диаграммы частота отдаленных постлучевых генитоуринарных изменений 1 степени составила 9.4±2,95% группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной лучевой терапии (группа I) по сравнению с 18,4% в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II). Изменений 2 степени в первой группе пациентов отмечено не было, тогда как во второй группе они составили 19,6%. Достоверных отличий в частоте токсических реакций третьей степени в исследуемых группах отмечено не было: она составила 5,7% в первой и 6,9% во второй группах соответственно. 96 Кроме того, отмечено одно постлучевое изменение 4-й степени в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II). При анализе частоты и встречаемости ранних постлучевых токсических реакций со стороны прямой кишки отмечено преобладание ректитов I степени в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) (77,4% по сравнению с 50% в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II)), однако отмечается значительное снижение частоты острых лучевых ректитов 2 cтепени в первой группе (5,7%) по сравнению со второй группой (36,1%). Ранних постлучевых ректитов выше 2 степени выраженности в обеих группах отмечено не было. Данные представлены на диаграмме 12. Диаграмма 12. Сравнительный анализ ранних постлучевых токсических реакций со стороны прямой кишки. Группа I (HDRСЛТ) Группа II (LDRСЛТ) 77,4% 80% 70% 60% 50,0% 50% 36,1% 40% 30% 20% 5,7% 10% 0,0% 0,0% 0% 1 ст. 2 ст. 3 и 4 ст. 97 При анализе частоты и выраженности поздних постлучевых токсических реакций со стороны прямой кишки в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) наблюдалось значительное преимущество. Частота и выраженность поздних лучевых изменений со стороны прямой кишки в исследуемых группах представлены на диаграмме 13. Диаграмма 13. Сравнительный анализ поздних постлучевых токсических реакций со стороны прямой кишки. При анализе данных диаграммы частота отсроченных постлучевых ректитов 1-й степени в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) составила 11.3±3,2%, ректитов 2 степени и выше отмечено не было. В группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II) частота поздних постлучевых ректитов 1 степени составила 19,7%, ректитов 2 степени 98 выраженности - 27,5%. Также отмечено возникновение позднего постлучевого ректита 3 степени у одного пациента (1,9%) в контрольной группе. Проведя сравнительный анализ ранних и поздних токсических реакций со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки в исследуемых группах пациентов, можно сделать следующие выводы: 1. При анализе частоты и выраженности ранних постлучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей преимущество наблюдалось в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I). 2. Имеется значительное уменьшение выраженности ранних постлучевых токсических реакций со стороны прямой кишки у пациентов группы сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) по сравнению с пациентами группы сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II). 3. Частота и выраженность поздних генитоуринарных лучевых изменений 1 и 2 степеней значительно меньше в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии. Достоверных отличий в частоте и встречаемости отдаленных токсических реакций 3 степени со стороны нижних мочевых путей в исследуемых группах получено не было. 4. Отмечено значительное уменьшение частоты и выраженности поздних постлучевых ректитов в группе сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии. 99 Заключение. Выбор метода лечения рака предстательной железы неблагоприятной и промежуточной прогностической групп, в особенности при наличии экстракапсулярной инвазии продолжает оставаться крайне актуальным и дискутабельным вопросом практической онкоурологии и в настоящее время. Радикальная простатэктомия «золотой - стандарт» лечения локализованных форм рака предстательной железы не всегда находит себе применение в силу возрастной категории пациентов, зачастую имеющих выраженную сопутствующую патологию, в силу сложности стадирования опухолевого процесса, а также впервые выявленных местно- распространенных форм заболевания. Это существенно ограничивает возможности радикальных хирургических методов лечения – различных вариантов радикальной простатэктомии. Немаловажную роль играет и то, что наилучшие результаты этот метод показывает в лечении больных локализованным раком предстательной железы группы низкого риска прогрессирования, т.е. с начальным уровнем ПСА < 10 нг/мл и индексом Глисон < 6. Для групп промежуточного и высокого риска прогрессирования, а так же для местно-распространенного рака предстательной железы альтернативным радикальным методом лечения является лучевая терапия и, в частности, различные ее варианты, дающие возможности эскалации дозы. Анатомические особенности расположения предстательной железы в непосредственной близости от органов высокого хирургического и радиологического риска, относительная радиорезистентность ткани опухолей предстательной железы требуют подведения к глубоко залегающей опухоли относительно высокого уровня локальных доз, что при использовании конвенциального дистанционного облучения неизбежно сопровождается повышением риска осложнений средней и тяжелой степени со стороны мочевого пузыря, прямой кишки, уретры. Поэтому поиск оптимальных для 100 старшей возрастной группы методик радикального лечения РПЖ – малоинвазивных, ограниченных анестезиологического пособия, позволяющих достичь по продолжительности удовлетворительно хороших онкологических переносимых, результатов без существенного ухудшения качества жизни – является актуальной задачей современной онкологии. Сочетанная лучевая терапия предстательной железы с использованием источников низкой (I-125) и высокой мощности дозы (Ir192) нашла активное применение в Российском Научном Центре Рентгенорадиологии 2006г. Накоплен опыт в лечении пациентов как с локализованным раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза, так и с местно-распространенным раком. По результатам проведенного в исследуемых группах больных анализа следует, что группы стандартны по количеству больных: 53 пациента в основной группе сочетанной высокомощностной лучевой терапии и 54 пациента в контрольной группе сочетанной низкомощностной лучевой терапии соответственно. Не было выявлено значимых различий в распределении пациентов в группах по стадиям рака предстательной железы, патоморфологической дифференцировке опухоли по Глисон, факторам прогноза, объему простаты. Из анализа равноэффективность безрецидивной методик лечения: выживаемости актуариальная следует безрецидивная пятилетняя выживаемость составила 83,2% в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) по сравнению с 83,6% группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II). 101 Учитывая равноэффективность методик, стало необходимым проанализировать частоту и выраженность как ранних, так и отсроченных постлучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей, прямой кишки с последующим сравнительным анализом. При анализе ранних и поздних постлучевых осложнений наблюдается значительное уменьшение частоты и выраженности как ранних, так и поздних лучевых реакций в группе высокомощностной сочетанной лучевой терапии (группа I). Частота ранних генитоуринарных осложнений составила 83,3% в группе (группа I) сочетанной лучевой высокомощностной брахитерапии терапии с использованием по сравнению с группой сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии (группа II) соответственно. Следует отметить, что ранние генитоуринарные осложнения 2 степени наблюдались в группе I значительно реже (1,9%) по сравнению с группой II (18,9%). Достоверных отличий в частоте ранних генитоуринарных осложнений 3 степени в исследуемых группах пациентов отмечено не было (5,7% в группе I и 6,9% в группе II соответственно). Частота и выраженность ранних лучевых ректитов 1 степени в группе сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии (группа I) составила 77,4% по сравнению с 50% группы сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии (группа II) соответственно. Однако частота встречаемости острых постлучевых ректитов 2 степени в группе I была значительно ниже по сравнению с группой II (5,7% в группе сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии против 36,1% в группе сочетанной лучевой брахитерапии). терапии с использованием низкомощностной 102 Отличия в частоте и выраженности поздних лучевых генитоуринарных изменений 1-2 степеней также были в пользу группы сочетанной лучевой терапии и использованием высокомощностной брахитерапии. Частота их в группе I составила 9,4% 1 степени, токсических реакций 2 степени отмечено не было. По сравнению с этими данными в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной терапии отмечено 27% поздних лучевых генитоуринарных изменений 1 степени и 19,6% 2 степени соответственно. Достоверных отличий по встречаемости поздних генитоуринарных изменений 3 степени в исследуемых группах отмечено не было (5,7% в группе I и 6,9% в группе II соответственно). Частота встречаемости поздних лучевых ректитов 1 степени в группе сочетанной лучевой терапии брахитерапии (группа I) с применением высокомощностной составила 11,3%, в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной терапии (группе II) – 19,7%; ректитов 2 степени в группe I встречаемости составила отмечено не было, в группе II частота их 27,5%. Кроме того в группе сочетанной низкомощностной лучевой терапии отмечен один поздний постлучевой ректит 3 степени (1,9%). Данными статистического анализа достоверно подтверждена прямая зависимость развития ранних генитоуринарных постлучевых изменений от объема предстательной железы. Для предотвращения возникновения ранних генитоуринарных постлучевых токсических реакций, при проведении высокомощностной брахитерапии у пациентов с объемом предстательной железы более 40 см3 при дозиметрическом планировании объем уретры, получающий предписанную дозу 100% (10 Гр), не должен превышать 1000 мм3. Превышение данного порогового показателя приводит к повышению риска развития острых генитоуринарных токсических реакций на 54,5%. 103 Также при анализе зависимости между возникновением острых постлучевых ректитов и критическим объемом прямой кишки достоверных корреляций как в процентном, так и в количественном соотношении получено не было. Учитывая незначительный объем прямой кишки при проведении высокомощностной предписанную и критические брахитерапии, дозы (от попадающий 118 до 2037 мм. под куб.), основополагающим фактором в развитии ранних острых постлучевых ректитов было проведение второго этапа комплексного лечения - неоадъювантной дистанционной лучевой терапии с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной – 44 Гр. Для впервые примененной малоинвазивной методики высокомощностной лучевой терапии произведена оценка хирургических осложнений после операции и методом их коррекции. Так, магрогематурия является самым частым осложнением высокомощностной брахитерапии (88,7% случаев). Связана она с инвазией интрастатов в шейку мочевого пузыря на несколько миллиметров с его перфорацией, что обеспечивает достаточную конформность и гомогенность облучения вследствие адекватной визуализации интрастата. Учитывая использование как минимум 12 интрастатов, шейка мочевого пузыря может быть серьезно травмирована. При выраженной макрогематурии необходимо отмывание мочевого пузыря в ближайшее время после операции р-ром NaCl 0.9% до «чистых вод», далее назначается инфузионная терапия с гемостатическими, антибактериальными, противовоспалительными, поддерживающими препаратами. Через 2-3часа делается УЗ-исследование мочевого пузыря с целью исключения гемотампонады. Наутро контролируются лабораторные анализы крови и мочи. При возникновении гемотампонады, проявляющейся резким вздутием живота в проекции мочевого пузыря, выраженным болевым синдромом, 104 отсуствием отхождения отделяемого по уретральному катетеру, применяется промывание мочевого пузыря катетером Нелатона (20-22 Ch), установка промывной системы и комплекс мер, описанных при коррекции макрогематурии. Рекомендовано наблюдение таких пациентов в условиях стационара в течение 2-3 суток с целью предотвращения рецидивов гемотампонад. При развитии острой задержки мочи применяется повторное дренирование нижних мочевых путей уретральным катетером Фоли, либо троакарная эпицистостомия сроком на 14 дней. Параллельно назначается курс, включающий в себя антибактериальные, противовоспалительные препараты, альфа-адреноблокаторы, антигипоксанты, антиоксиданты, ангиопротекторы, а также фитопрепараты, применяемые при нарушениях уродинамики. Произведена оценка поздних хирургических осложнений сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии, к которым можно отнести стриктуры мембранозного и простатического отделов уретры. Частота их распространенности в нашем исследовании составила 5,7%. Следует отметить прямую корреляцию между возникновением ранних хирургических осложнений, выражавшихся в острой задержке мочи гемотампонаде мочевого пузыря, и образованием стриктур уретры в последующем (p>0,05). Длительное (не менее 10 дней) дренирование мочевого пузыря уретральным катетером, лучевая нагрузка на простатический отдел уретры, посттравматический отек предстательной железы и, как следствие, ишемия эндотелия простатического отдела мочеиспускательного канала вероятнее всего привели к образованию стриктур уретры. 105 Для впервые примененного метода высокомощностной лучевой терапии произведено уточнение критериев включения в программу сочетанной лучевой терапии: это гистологически подтвержденный рак предстательной железы средней и неблагоприятной прогностической групп (стадии T1T3bN0M0) без отдаленного и регионарного метастазирования. Объем предстательной железы не должен превышать 50 см3. Максимальная скорость потока мочи не менее 10 мочеиспускания, выделенной объем мл/сек, симметричная мочи не менее 100 кривая мл при урофлоуметрии. Резюмируя все вышеперечисленное, в заключение следует отметить, что впервые исследованный метод лечения больных раком предстательной железы промежуточной и неблагоприятной прогностических групп, включающий на первом этапе высокомощностную крупнофракционную брахитерапию в программу сочетанной лучевой терапии, имеет преимущества перед стандартными методиками и перспективен для практического здравоохранения, как обеспечивающий стойкие онкологические результаты при приемлемой степени токсичности и снижении уровня использование материальных имеющихся многофункционального затрат (однократная производственных брахитерапевтического процедура, мощностей комплекса, – небольшие затраты на лекарственное сопровождение, использование экономичного способа планирования травматичность – и оптимизации небольшой лучевого койко-день, компонента, отсутствие малая длительного анестезиологического пособия и интенсивной терапии в последующем, возможность проведения всего лечения в рамках дневного стационара, отсутствие ограничений в ежедневной активности пациента, связанной с повышенной лучевой нагрузкой на окружающих). 106 Выводы: 1. Разработанная методика предстательной железы прогрессирования фракции сочетанной лучевой промежуточного и терапии рака высокого риска с использованием на первом этапе одной высокомощностной брахитерапии РОД 10 Гр. малотравматична, хорошо переносима, обеспечивает достижение в 87,6% случаев 5-летнюю общую и в 83.2% случаев 5-летнюю актуариальную безрецидивную выживаемость. 2. Применение сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии у больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза обеспечивает в 91,3% случаев общую 5-летнюю выживаемость, 83,6% случаев актуариальную 5-летнюю безрецидивную выживаемость. 3. При сравнительном анализе в группах сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии и низкоможностной брахитерапии доказана равноэффективность ближайших и отдаленных результатов лечения. 4. Доказано существенное снижение токсических реакций в основной группе пациентов при сравнительном анализе ранних и поздних постлучевых токсических реакций в основной и контрольной группах (уменьшение на 18.1% острых постлучевых изменений 2 степени и выше со стороны нижних мочевых путей, уменьшение поздних постлучевых изменений 2 степени и выше на 22,7%, уменьшение ранних постлучевых ректитов 2 степени и выше на 30,4%, уменьшение поздних постлучевых ректитов 2 степени и выше на 29,4% в группе высокомощностной низкомощностной брахитерапии соответственно). и группе 107 5. В основу разработки показаний и противопоказаний к проведению лечения легли клинические и антропометрические характеристики пациента, направленные на послеоперационных осложнений. минимизацию возможных 108 Практические рекомендации. 1. Многофакторный регрессионный анализ результатов проведения сочетанной высокомощностной лучевой терапии с применением источника высокой мощности дозы доказывает высокий уровень эффективности при приемлемом уровне как отдаленных, так и ранних показателей постлучевой токсичности. Учитывая отличные результаты пятилетней безрецидивной выживаемости при значительном снижении ранних и поздних генитоуринарных постлучевых токсических реакций и реакций со стороны прямой кишки в основной группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии по сравнению с контрольной группой сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии, метод сочетанной лучевой терапии с использованием источника высокой мощности дозы может быть рекомендован для применения в широкой клинической практике. 2. Показаниями к включению пациентов в программу сочетанной лучевой терапии с использованием источника высокой мощности дозы являются: a. Гистологически подтвержденный рак предстательной железы либо групп среднего и неблагоприятного прогноза (стадии T1T3bN0M0) без отдаленного и регионарного метастазирования. b. Объем предстательной железы до 50 см3. c. Максимальная скорость потока мочи не менее 10 мл/сек, симметричная кривая мочеиспускания, объем выделенной мочи не менее 100 мл при урофлоуметрии. 109 3. Абсолютными противопоказаниями к проведению сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии являются: наличие прямокишечного подтвержденного свища, диагноза, отсутствие гистологически невозможность проведения анестезиологического пособия. 4. Для предотвращения постлучевых токсических высокомощностной предстательной возникновения реакций, брахитерапии железы более ранних у 40 генитоуринарных при пациентов см3 при проведении с объемом дозиметрическом планировании объем уретры, получающий предписанную дозу 100% (10 Гр), не должен превышать 1000 мм3. 110 Список литературы. 1. Аксель Е.М., Матвеев Б.П. Состояние онкоурологических заболеваний в России. - М. 1999. 2. Аляев Ю.Г., Терновой С.К., Синицын В.Е. и др. Диагностические возможности эндоректальной магнитно-резонансной томографии в стадировании рака предстательной железы. // Онкоурология. – 2007 №3 – С.52—7. 3. Аляев Ю. Г., Синицын В. Е., Григорьев Н. А. Магнитно-резонансная томография в урологии: Учеб. пособие. Издательство «Практическая Медицина» 2005г. 4. Безруков Е.А. Выбор метода лечения при локализованном и местнораспространенном раке простаты: Автореф. … дисс. док. мед.наук.- М., 2008 5. Бухаркин Б.В., Подрегульский К.Э. Рак предстательной железы / /Клин. онкол. - 1999. - т.1, - №1. - С. 10-13. 6. Велиев Е.И. Петров В.Б. Рак предстательной железы: диагностика и результаты хирургического лечения локализованных и местнораспространенных форм.// Русский медицинский журнал./ 2001. - т.9., №13-14. - С.564-568 7. Вышковский Г. Л., Давыдов М. И. Энциклопедия клинической онкологии. 2004 г., Изд.: РЛС-2000. 8. Гориловский Л.М., Доброхотов М. А. Рак предстательной железы и трансуретральная резекция простаты // Материалы Пленума Правления российского общества урологов,- М.-1999.- С.219-220. 9. Гранов А. М. Возможности современных методов лучевой диагностики и лечения рака предстательной железы / А. М. Гранов, Г. Г. Матякин, А. В. Зубарев и др. // Кремлевский медицинский клинический вестник. - 2004. - №1.- С. 9-12. 111 10.Гранов А.М., Винокуров В.Л.// Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии, - Москва, 2002г. 178-250. 11.Громов, А. И. Ультразвуковое исследование в комплексной лучевой диагностике заболеваний предстательной железы: Дис. ..д-ра мед. наук / А.И. Громов. - М., 1997. 12.Громов, А.И. Анализ ошибок ультразвуковой диагностики заболеваний предстательной железы / АИ. Громов // Материалы Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. М., 1999.- С.116. 13.Дадашев Э.О., Фурашов Д.В., Селюжицкий И.В./ Зоновая продукция ПСА и опенка ее роли в диагностике локализованного рака предстательной железы // Материалы 3-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний". - М. - 1999. - С.70-71. 14.Дубицкий Д.Л. Возможности высокопольной магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике рака предстательной железы. Дисс. канд. мед. наук. Санкт-Петербург 2011г. 15.Заридзе Д.Г. Эпидемиология рака простаты // В материалах Европейской гистомы онкологов. Рак простаты. – Москва, 1997. 16.Зубарев, А.В. Диагностический ультразвук / А.В. Зубарев, В.Е. Гажонова. Уронефрология. - М., 2002 17.Имянитов Е.Н. Эпидемиология и биология рака простаты// Практическая онкология.- 2008.- Т. 9.,№2. 18.Канаев С.В. Радикальная лучевая терапия локализованного рака предстательной железы // Практическая онкология.– 2001.– №2(6).– С. 32-37 19.Каприн А.Д., Паньшин Г.А., Альбицкий И.А., Миленин К.Н., Хмелевский Е.В. Роль брахитерапии в радикальном лечении рака 112 предстательной железы. Журнал «Вопросы онкологии» том 52, № 5, 2006-С 600-604 20.Каприн А.Д., Хмелевский Е.В., Семин А.В. Сочетанная лучевая терапия, как альтернатива хирургическому лечению при местнораспространенном раке предстательной железы. // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи - 2008 - №6. С. 22. 21.Карман А.В., Красный С.А., Суконко О.Г., Ролевич А.И. Эффективность различных схем систематической трансректальной биопсии предстательной железы под ультразвуковым контролем в диагностике рака предстательной железы. // Материалы 3 конгресса Российского общества онкоурологов – Москва 2008. С.46. 22.Кислякова М.В., И.В. Платицын, В.Е. Гажонова и др. Возможности ТРУЗИ с ультразвуковой ангиографией в оценке местного распространения рака предстательной железы // Медицинский журнал "SonoAce-International". - 2006. - №14. 23.Китаев С.В., Павленко К.А., Волков Т.В., Кочин А.В., Жданов А.С.. Диагностические возможности магнитно-резонансной томографии с использованием катушки для тела в определении стадии рака предстательной железы. // Онкоурология - 2008г.- №4. С. 25-29. 24.Лоран, О. Б. Простатспецифический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы / О.Б. Лоран, Д.Ю.Пушкарь, Г.А. Франк. - М., 1999. 25.Любимова Н.В., Кушлинский Н.Е., Стогова Э.В. и др. Клиническое значение общего и свободного простатического специфического антигена при раке предстательной железы // Клин. лаб. диагностика. – 1998. – №2. – С. 7–9. 113 26.Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы.- М.-1999.- 153с. 27.Паньшин Г.А., Каприн А.Д., Миленин К.Н., Альбицкий И.А., Хмелевский Е.В. Роль брахитерапии в радикальном лечении рака предстательной железы. //Вопросы онкологии, 2006.-N 5.-С.600-604. 28.Переверзев А.С. Этюды клинической онкоурологии / Под ред. А.С. Переверзева: Материалы к XIV межрегиональной с международным участием конференции урологов. - Харьков, 2006. 29.Петров С. Б., В.П. Харченко. Диагностика локализованного рака предстательной железы // Урология. - 2005. - № 1. - С. 19-22. 30.Платицын, И.В. Магнитно-резонансная томография и ультразвуковая ангиография в диагностике и мониторинге лечения рака предстательной железы: Автореф... дис. канд. мед. наук / И.В. Платицын. - М., 2005.- 22 с. 31.Портной, А.С. Рак и аденома предстательной железы / А.С. Портной, Ф.Л. Гродзовская. - Л.: Медицина, 1984. 32.Портной, А.С. Хирургическое лечение аденомы и рака предстательной железы / А.С. Портной. - Л.: Медицина, 1989. 33.Пушкарь, Д. Ю. Алгоритм ранней диагностики рака предстательной железы / Д. Ю Пушкарь, А. В. Бормотин, А.В. Говоров // РМЖ. - 2003. Т. 11. - №8.- С. 11-17. 34.Семин А.В. Сочетанная лучевая терапия в лечении локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы. Дисс. …. канд.мед.наук. Москва. 2010 35.Харченко В.П., Паньшин Г.А., Каприн А.Д., Альбицкий И.А., Цибульский А.Д., Миленин К.Н. Брахитерапия - современный метод радикального лечения локализованного рака предстательной железы. //Радиология-практика, 2008.-N 6.-С.35-39. 114 36.Хмара, Т.Г. Возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике рака предстательной железы Дисс. …. канд.мед.наук. Саратов. 2010. 37.Хмелевский Е.В., Харченко В.П., и соавт. «метод протонно-фотонной лучевой терапии локализованного рака предстательной железы». РОЖ, №6, 2006, стр. 13-16. 38.Цыбульский А.Д. Осложнения комплексного лечения местнораспространенного рака предстательной железы. Дисс. …. канд.мед.наук. Москва. 2008 39.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2011. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году. Табл. 12-13. 40.Akimoto T, Katoh H, Noda SE, Ito K, Yamamoto T, Kashiwagi B, Nakano T. Acute genitourinary toxicity after high dose rate (HDR) brachytherapy combined with hypofractionated external-beam radiation therapy for localized prostate cancer: Second analysis to determine the correlation between the urethral dose in HDR brachytherapy and the severity of acute genitourinary toxicity. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Oct 1;63(2):472-8. 41.Aluwini S, van Rooij PH, Kirkels WJ, Jansen PP, Praag JO, Bangma CH, Kolkman-Deurloo IK. High-Dose-Rate Brachytherapy and External-Beam Radiotherapy for Hormone-Naïve Low- and Intermediate-Risk Prostate Cancer: A 7-Year Experience. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jan 26. 42.American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2006. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2006. Also available online. 4 Last accessed January 15, 2007 43.Aus G., Abbou C.C., Bolla M., Heidenreich A., van Poppel H., Schmid HP., Wolff J.M., Zattoni F. Guidelines on Prostate Cancer. In: European Association of Urology Guidelines, 2006 edition. – 106 p. 115 44.Bachand F, Martin AG, Beaulieu L, et al. An eight-year experience of HDR brachytherapy boost for localized prostate cancer: Biopsy and PSA outcome // Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73:679-684. 45.Bauman G, Rumble RB, Chen J, Loblaw A, Warde P. Intensity-modulated radiotherapy in the treatment of prostate cancer. // Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012 Sep;24(7):461-73. Epub 2012 Jun 4. 46.Beyer D.C., Priestley J.B. Jr. Biochemical disease-free survival following 125I prostate implantation.//Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1997 Feb.-1.37(3).-559-63. 47.Bolla M., Collette L., Blank L. et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. // Lancet 2002;360(9327):103-6. 48.Bottke D, Bartkowiak D, Schrader M, Wiegel T. Radiotherapy after radical prostatectomy: immediate or early delayed? // Strahlenther Onkol. 2012 Dec;188(12):1096-1101. Epub 2012 Nov 7. 49.Boyle P., Zaridze D.G. Risk factors for prostate and testicular cancer. // Eur. J. Cancer, 29A, 7, 1048-1055 (1993). 50.Brassell S.A., Krueger W.R., Choi J.H. et al. Correlation of endorectal coil magnetic resonance imaging of the prostate with pathologic stage. // World J Urol 2004;22(4):289—92. 51.Brawer M.K. The Diagnosis of Prostatic Carcinoma // Cancer (Philad.). – 1993. – Vol. 71. – №3. – P. 899–905 52.Cancer Statistics, 2010, CA CANCER J CLIN 2010;60:277–300 53.Cancer statistics, 2011 CA Cancer J Clin, Volume 61, Issue 4, pages 212– 236, July/August 2011 54.Carter H.B., Hamper U.M., Sheth S. et al. Evaluation of transrectal ultrasound in the early detection of prostate cancer. // J. Urol.— 1989.— Vol. 142.— P. 1008—1010. 116 55.Cortés-González JR, Castellanos E, Sandberg K, Eriksson MH, Wiklund P, Carlsson S, Cohn-Cedermark G, Harmenberg U, Gustafsson O, Levitt SH, Lennernäs B, Brandberg Y, Márquez M, Kälkner KM, Nilsson S. Early salvage radiation therapy combined with short-term hormonal therapy in recurrent prostate cancer after radical prostatectomy: Single-institution 4year data on outcome, toxicity, health-related quality of life and comorbidities from 184 consecutive patients treated with 70 Gy. // Int J Oncol. 2013 Jan;42(1):109-17. doi: 10.3892/ijo.2012.1694. Epub 2012 Nov 13. 56.Cox JD et al. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Mar 30;31(5):13416. 57.Curtiland Deville, Stefan Both, Viet Bui, Wei-Ting Hwang, Kay-See Tan, Mattia Schaer, Zelig Tochner, Neha Vapiwala. Acute gastrointestinal and genitourinary toxicity of image-guided intensity modulated radiation therapy for prostate cancer using a daily water-filled endorectal balloon. //Radiat Oncol. 2012; 7: 76. 58.Cury FL, Duclos M, Aprikian A, Patrocinio H, Kassouf W, Shenouda G, Faria S, David M, Souhami L. Single-fraction high-dose-rate brachytherapy and hypofractionated external beam radiation therapy in the treatment of intermediate-risk prostate cancer - long term results. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Mar 15;82(4):1417-23. Epub 2011 Jul 23 59.D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Combination of the preoperative PSA level, biopsy gleason score, percentage of positive biopsies, and MRI T-stage to predict early PSA failure in men with clinically localized prostate cancer. // Urology 2000;55(4):572-7) 60.Demanes DJ, Brandt D, Schour L, et al. Excellent results from high dose rate brachytherapy and external beam for prostate cancer are not improved by androgen deprivation // Am J Clin Oncol 2009;32: 342-347 117 61.Denning CL, Carcinoma of the prostate seminal vesicles treated with radium. Surgery Gynaecology Obstetrics. 1922;34:99 62.Dipetrillo TA. Three-dimensional conformal radiotherapy for early stage prostatic cancer: techniques, outcomes, and possible pitfalls. //Surg Oncol Clin N Am. 2000 Jul;9(3):435-53. 63.Epstein. J. Critical issues in grading of adenocarcinomas of the prostate. // The Canadian journal of urology June 1997, Supplement 2, 28-33 64.F.Young. Regions of prostate specific antigen (PSA) promoter confer androgen -independent expression of PSA in prostate cancer cell / F.Young, X. Li, J. Ellet et al. // J. Biol. Chem. - 2000. - Dec 29. - V. 275(52). - Р. 5561. 65.Fang FM, Wang YM, Wang CJ, Huang HY, Chiang PH. Comparison of the outcome and morbidity for localized or locally advanced prostate cancer treated by high-dose-rate brachytherapy plus external beam radiotherapy (EBRT) versus EBRT alone. //Jpn J Clin Oncol. 2008 Jul;38(7):474-9. Epub 2008 Jul 11. 66.Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer. 2010 Mar;46(4):765-81. Epub 2010 Jan 29. 67.Flocks RH, Kerr HD, Elkins HB & Culp DA, The treatment of carcinoma of the prostate by interstitial radiation with radioactive gold: a follow-up report. // J. Urology. 1959; 71: 628. 68.Galalae RM, Martinez A, Mate T, et al. Long-term outcome by risk factors using conformal high-doserate brachytherapy (HDR-BT) boost with or without neoadjuvant androgen suppression for localized prostate cancer// Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:1048-1055. 69.Ghilezan M. Role of high dose rate brachytherapy in the treatment of prostate cancer. // Cancer Radiother. 2012 Sep;16(5-6):418-22. 118 70.Granfors Т., Modig H., Damber J.E. et al. Combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic prostate cancer with or without pelvic lymph node involvement: a prospective randomized study. // J Urol 1998;159(6):2030—4. 71.Guckenberger M, Ok S, Polat B, Sweeney RA, Flentje M. Toxicity after intensity-modulated, image-guided radiotherapy for prostate cancer. //Strahlenther Onkol. 2010 Oct;186(10):535-43. Epub 2010 Sep 30. 72.Hanks GE, Martz KL, Diamond JJ. The effect of dose on local control of prostate cancer. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988 Dec;15(6):1299-305. 73.Henry AM, Al-Qaisieh B, Gould K, Bownes P, Smith J, Carey B, Bottomley D, Ash D. Outcomes following iodine-125 monotherapy for localized prostate cancer: the results of leeds 10-year single-center brachytherapy experience. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jan 1;76(1):50-6. 74.Hill P., Wynder L, Garnes H. and Walker A.R.p. Environmental factors, hormones status and prostatic cancer. Prev. Med., 9, 657-666, 1980. 75.Hodge K.K., McNeal J.E., Terris M.K., et al. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. // J. Urol.— 1989.— Vol. 142.— P. 71—75. 76.Jager C.J., Ruijter E.T., van de Kaa C.A. et al. Local staging of prostate cancer with endorectal MR imaging: correlation with histopathology. // Am J Roentgenol 1996;166(4):845—52. 77.Karakiewicz P.I., Bazinet M., Aprikian A.G. et al. Outcome of sextant biopsy according to gland volume // Urol. – 1997. – Vol. 49. – P. 55–59. 78.Lee F. Transrectal ultrasound: Diagnosis and staging of prostatic carcinoma. // Urology.— 1989.— Vol. 33.— P. 5—10. 79.Lesperance RN, Kjorstadt RJ, Halligan JB, Steele SR. Colorectal complications of external beam radiation versus brachytherapy for prostate 119 cancer. // Am J Surg. 2008 May;195(5):616-20; discussion 620. Epub 2008 Apr 2. 80.Littrup, P.J. Prostate cancer: the role of transrectal ultrasound and its impact on cancer detection and management / P.J Littrup, S.E. Bailey // The radioligic clinics of North America. - 2000. Jan. - P. 87-114. 81.Long Term Treatment Sequelae Following External Beam Irradiation ± Hormonal Manipulation for Adenocarcinoma of the Prostate: Analysis of RTOG Studies 85-31, 86-10, and 92-02. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 February 1; 70(2): 437–441. 82.Martínez-Monge R, Moreno M, Ciérvide R, Cambeiro M, Pérez-Gracia JL, Gil-Bazo I, Gaztañaga M, Arbea L, Pascual I, Aristu J. External-beam radiation therapy and high-dose rate brachytherapy combined with long-term androgen deprivation therapy in high and very high prostate cancer: preliminary data on clinical outcome. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Mar 1;82(3):e469-76. 83.Mateusz Dabkowski.; Real-Time HDR Prostate User Meeting, Athens, Greece, 24-26 January 2008. 84.Matlaga B.R., Eskew L.A., McCullough D.L. Prostate biopsy: indications and technique // J. Urol. – 2003. – Vol. 169. – P. 12–19. 85.Matsunobu A, Shioyama Y, Uehara S, Ohga S, Atsumi K, Matsumura T, Sakamoto N, Yoshikawa M, Iguchi A, Honda H. High-dose-rate brachytherapy with external beam radiotherapy for localized or locally advanced prostate cancer. //Fukuoka Igaku Zasshi. 2010 Apr;101(4):75-83. 86.McElveen T.L., Waterman F.M. Factors predicting for urinary incontinence after prostate brachytherapy// Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2004 Aug.-1.59(5).-1395-404 87.Merrick G.S., Butler W.M., Lief J.H. et al. Biochemical outcome for hormone-naive intermediate-risk prostate cancer managed with permanent 120 interstitial brachytherapy and supplemental external beam radiation.// Brachytherapy.- 2002.-1(2).-95-101, 88.Merrick GS, Butler WM, Wallner KE: The importance of radiation doses to the penile bulb vs. crura in the development of postbrachytherapy erectile dysfunction. // Int J Radiation Oncology Biol Phys 54:1055-1062, 2002 89.Michalski J, Winter K, Roach M, Markoe A, Sandler HM, Ryu J, Parliament M, Purdy JA, Valicenti RK, Cox JD. Clinical outcome of patients treated with 3D conformal radiation therapy (3D-CRT) for prostate cancer on RTOG 9406. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul 1;83(3):e363-70. 90.Morton GC, Sankreacha R, Halina P, Loblaw A.A.; Comparison of anatomy-based inverse planning with simulated annealing and graphical optimization for high-dose-rate prostate brachytherapy. // «Brachytherapy» 2008. Jan-Mar. 7(1). Р. 12-6. Epub. 2007. Nov. 26. 91.Panos G. Koutrouvelis., Three-dimensional stereotactic posterior ishiorectal spase computerized tomography guided brachytherapy of prostate cancer: A preliminary report., // The Journal of Urology, vol. 159, 142-145, Jonuary 1998. 92.Pasteau O, Traitement du cancer de la prostate par le radium. Review du Maladies et Nutrition. 1911; 363-367 93.Pellizzon AC, Salvajoli J, Novaes P, Maia M, Fogaroli R, Gides D, Horriot R.; The relationship between the biochemical control outcomes and the quality of planning of high-dose rate brachytherapy as a boost to external beam radiotherapy for locally and locally advanced prostate cancer using the RTOG-ASTRO Phoenix definition. // «Int. J. Med. Sci.». 2008. Jun. 4. 5(3). Р. 113-20. 94.Perez C. A. Prostate In: Principles and practice of radiation oncology, third edition Perez C. A., Brady L. W. (eds.), Lippincott, Philadelphia, 1998, 1583-1694. 121 95.Pilepich M.V., Winter K., Lawton C.A. et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma-long-term results of phase III RTOG 85-31. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(5): 1285—90. 96.Polascik T.J., Oesterling J.E., Partin A.W. Prostate specific antigen: A decade of discovery –what we have learned and where we are going // J. Urol. – 1999. – Vol. 162, №2. – P. 293–306 97.Prada PJ, Juan G, González-Suárez H, Fernández J, Jimenez I, Amón J, Cepeda M. Prostate-specific antigen relapse-free survival and side-effects in 734 patients with up to 10 years of follow-up with localized prostate cancer treated by permanent iodine implants. // BJU Int. 2010 Jul;106(1):32-6. Epub 2010 Jan 8. 98.Presti J.C. Systematic biopsy of the prostate: 6 just isn`t enough // Contemp. Urol. – 1999. – Dec. – P. 11–18. 99.Puech P, Betrouni N, Makni N, Dewalle AS, Villers A, Lemaitre L. Computer-assisted diagnosis of prostate cancer using DCE-MRI data: design, implementation and preliminary results. //Int J Comput Assist Radiol Surg. 2009 Jan;4(1):1-10. Epub 2008 Oct 21. 100. Rifkin M.D., Zerhouni E.A., Gatsonic C.A. Comparison of magnetic resonance imaging and ultrasonography in staging early prostate cancer: results of multiinstitutional cooperative trial. // N Engl J Med 1990;323(4):621—6. 101. Rogers CL, Alder SC, Rogers RL, Hopkins SA, Platt ML, Childs LC, Crouch RH, Hansen RS, Hayes JK. High dose brachytherapy as monotherapy for intermediate risk prostate cancer. // J Urol. 2012 Jan;187(1):109-16. Epub 2011 Nov 16. 102. Russo A., Autelitano M., Bisanti L. 30-day mortality and major complications after radical prostatectomy: influence comorbidity.// J Natl Cancer Inst.-2006 Mar.-15.-98(6).-421, of age and 122 103. Sala E., Akin O., Moskowitz C.S. et al. Endorectal MR imaging in the evaluation of seminal vesicle invasion: diagnostic accuracy and multivariate feature analysis. // Radiology 2006;238(3):929—37. 104. Sean S Park, Di Yan, Samuel McGrath, Joshua T Dilworth, Jian Liang, Hong Ye, Daniel J Krauss, Alvaro A Martinez, Larry L Kestin. Adaptive Image-guided Radiotherapy (IGRT) Eliminates the Risk of Biochemical Failure Caused by the Bias of Rectal Distension in Prostate Cancer Treatment Planning: Clinical Evidence. // International journal of radiation oncology, biology, physics 12/2011; DOI: 10.1016/j.ijrobp.2011.08.025 105. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012 Jan;62(1):10-29. doi: 10.3322/caac.20138. Epub 2012 Jan 4. 106. Slater J.D., Yonemoto L.T., Rossi C.J. Jr et al. Conformal proton therapy for prostate carcinoma// Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1998 Sep.-1.42(2)-299-304. 107. Stamley TA, Kabalin JN, McNeal JE, et al. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of prostate. II. Radical prostatectomy treats patients.// J Urol 1989;141:1076-83. 108. Stock RG, Kao J, Stone NN: Penile erectile function after permanent radioactive seed implantation for treatment of prostate cancer. // J Urol 165:436-439, 2001 109. Stokes S.H. Comparison of biochemical disease-free survival of patients with localized carcinoma of the prostate undergoing radical prostatectomy, transperineal ultrasound-guided radioactive seed implantation, or definitive external beam irradiation.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 2000 Apr.-1.-47(1).-129-36. 110. Sylvester J, Grimm PD, Blasko JC, Millar J, Orio RF, Skoglund S, et al. 15-Year Biochemical Relapse Free Survival in Clinical Stage T1-T3 Prostate Cancer following Combined External Beam Radiotherapy and 123 Brachytherapy; Seattle Experience. // Int J Radiation Oncology Biol Phys.2007; 67(1):57-64. 111. Terris MK et al. Extended field prostate biopsies: too much of a good thing? //Urology 2000. Vol. 55. P 457-460. 112. Vesprini D, Catton C, Jacks L, Lockwood G, Rosewall T, Bayley A, Chung P, Gospodarowicz M, Ménard C, Milosevic M, Nichol A, Skala M, Warde P, Bristow RG. Inverse Relationship Between Biochemical Outcome and Acute Toxicity After Image-guided Radiotherapy for Prostate Cancer. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Nov 16. 113. Whaley JT, Levy LB, Swanson DA, Pugh TJ, Kudchadker RJ, Bruno TL, Frank SJ. Sexual function and the use of medical devices or drugs to optimize potency after prostate brachytherapy. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Apr 1;82(5):e765-71. Epub 2012 Jan 31. 114. WHO Classification of Tumors.// Tumors of Urinary System and Male Genital Organs. Pathology and Genetics. – IAR Press.– 2004. – P. 159_216. 115. Wong WW, Vora SA, Schild SE, Ezzell GA, Andrews PE, Ferrigni RG, Swanson SK. Radiation dose escalation for localized prostate cancer: intensity-modulated radiotherapy versus permanent transperineal brachytherapy. //Cancer. 2009 Dec 1;115(23):5596-606. 116. Xia P., Ling C.C. Three-Dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy // Textbook of radiation oncology, 2004. 117. Yamada Y, Rogers L, Demanes DJ, Morton G, Prestidge BR, Pouliot J, Cohen GN, Zaider M, Ghilezan M, Hsu IC; American Brachytherapy Society consensus guidelines for high-dose-rate prostate brachytherapy // Brachytherapy. 2012 Jan-Feb;11(1):20-32. 118. Yen-Chuan Ou, Jung-Ta Chen, Chen-Li Cheng, et al. Radical prostatectomy for prostate cancer patients with prostate-specific antigen >20 ng/ml. //Jpn J Clin Oncol 2003;33(11):574-579. 124 119. Yen-Chuan Ou, Jung-Ta Chen, Chi-Rei Yang, Chen-Li Cheng, Hao- Chung Ho, Yu-Lin Kao, Jiunn-Liang Ko., Yih-Shou Hsieh. Preoperative Prediction of Extracapsular Tumor Extension at Radical Retropubic Prostatectomy in Taiwanese Patients with T1c Prostate Cancer.//Jpn J Clin Oncol 2003; 32:172-176 120. Yonemoto L.T., Slater J.D., Rossi C.J. Jr et al. Combined proton and photon conformal radiation therapy for locally advanced carcinoma of the prostate: preliminary results of a phase I/II study.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1997 Jan.-1.-37(1).-21-9. 121. Zagars G.K., Johnson D.E., von Eschenbach A.C. et al. Adjuvant estrogen following radiation therapy for stage С adenocarcinoma of the prostate: long-term results of a prospective randomized study. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;14(6):1085-91. 122. Zamboglou N, Tselis N, Baltas D, Buhleier T, Martin T, Milickovic N, Papaioannou S, Ackermann H, Tunn UW. High-Dose-Rate Interstitial Brachytherapy as Monotherapy for Clinically Localized Prostate Cancer: Treatment Evolution and Mature Results. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Aug 25. 123. Zelefsky MJ, Fuks Z, Wolfe T et al. Locally advanced prostatic cancer: long-term toxicity outcome after three-dimensional conformal radiation therapy: a dose-escalation study. // Radiology. 1998 Oct;209(1):169-74. 124. Zietman A.L., DeSilvio M.L., Slater J.D. et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. // JAMA.-2005 Sep.-14.-294(10).-127.-4-6. 125 Приложение 1. Классификация рака предстательной железы по системе TNM. Т – первичная опухоль. ТХ – недостаточно данных для оценки первичной опухоли. Т0 – первичная опухоль не определяется. Т1 – опухоль клинически не проявляется, не пальпируется и не визуализируется специальными методами. Т1а – опухоль случайно обнаруживается при гистологическом исследовании и составляет менее 5% резецированной ткани. Т1b – опухоль случайно обнаруживается при гистологическом исследовании и составляет более 5% резецированной ткани. Т1с – опухоль диагностируется с помощью игольной биопсии (производимой в связи с высоким уровнем простатспецифического антигена). Т2 – опухоль ограничена предстательной железой или распространяется в капсулу. Т2а – опухоль поражает половину одной доли или меньше. Т2b – опухоль поражает более половины одной доли, но не обе доли. T2c – опухоль поражает обе доли предстательной железы. Т3 – опухоль распространяется за пределы капсулы предстательной железы. Т3а – опухоль распространяется за пределы капсулы (одно- или двустороннее). Т3b – опухоль распространяется на семенной пузырек(-ки). 126 Т4 – несмещаемая опухоль или опухоль, распространяющаяся на соседние структуры (но не на семенные пузырьки): шейку мочевого пузыря, наружный сфинктер мочевого пузыря, прямую кишку, мышцу, поднимающую задний проход, и/или стенки таза. Примечания: опухоль, диагностированная с помощью игольной биопсии в одной или обеих долях, но непальпируемая и невизуализируемая, классифицируется как Т1с; распространение опухоли на верхушку предстательной железы или в капсулу (но не за ее пределы) предстательной железы классифицируется как Т2, а не Т3. N – регионарные лимфатические узлы. Регионарными лимфатическими узлами для предстательной железы являются лимфатические узлы малого таза, расположенные ниже бифуркации общих подвздошных артерий. Категория N не зависит от стороны локализации регионарных метастазов. NX – недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов. N0 – метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствуют. N1 – имеются метастазы в регионарных лимфатических узлах. Примечание: метастазы не больше чем 0,2 см должны обозначаться как pN1mi. М – отдаленные метастазы. МX – определить наличие отдаленных метастазов не представляется возможным. М0 – признаки отдаленных метастазов отсутствуют. М1 – отдаленные метастазы. 127 M1a – поражение нерегионарных лимфоузлов. M1b – поражение костей. M1c – другие локализации отдаленных метастазов. Источник: American Joint Committee on Cancer (AJCC) (применяется только для аденокарциномы) от 1997 г. 128 Приложение 2. Патогистологическая классификация Глисон: По классификации Глисон, степень дифференцировки опухоли разделяется на пять градаций: 1 – опухоль состоит из небольших однородных желез с минимальными изменениями ядер, 2 – опухоль состоит из скоплений желез, всё ещё разделённых стромой, но расположенных ближе друг к другу, 3 – опухоль состоит из желез различного размера и строения и, как правило, инфильтрирует строму и окружающие ткани, 4 – опухоль состоит из явно атипичных клеток и инфильтрирует окружающие ткани, 5 – опухоль представляет собой слои недифференцированных атипичных клеток, Рак предстательной железы имеет неоднородную структуру. Поэтому, показатель Глисона получают суммированием двух наиболее часто встречающихся градаций. Суммарный показатель (сумма Глисон, Gleason score) оценивается по шкале от 2 до 10 и считается важным прогностическим признаком. Приблизительное соответствие между показателем суммы Глисон и степенью дифференцировки аденокарциномы [26]: индекс Глисон 2-4 – высокая степень дифференцировки (G1); индекс Глисон 5-6 – умеренная степень дифференцировки (G2); индекс Глисон 7-10 – низкая степень дифференцировки (G3-4). Источник: Epstein. J. Critical issues in grading of adenocarcinomas of the prostate. // The Canadian journal of urology June 1997, Supplement 2, 28-33 129 Приложение 3. Классификация лучевых токсических реакций. Лучевые токсические реакции оцениваются согласно шкале RTOG (The Radiation Therapy Oncology Group)/EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) по следующим критериям: для ранних лучевых токсических реакций со стороны мочевых путей. 0 – нет изменений 1 – никтурия (частота мочеиспускания) увеличилась не более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем или дизурия, не потребовавшая медикаментозной коррекции 2 – частота мочеиспускания не чаще чем каждый час или дизурия, потребовавшая назначения местного анальгетика 3 – частота мочеиспускания ежечасно или макрогематурия или боль, потребовавшая назначения наркотического анальгетика 4 – гематурия, потребовавшая переливания крови или тампонада мочевого пузыря или изъязвление/некроз/ острая задержка мочи. Для поздних постлучевых изменений со стороны нижних мочевых путей. 0 – нет изменений 1 – микрогематурия или незначительные петехии слизистой мочевого пузыря 2 – умеренная дизурия или периодическая макрогематурия или генерализованные телеангиоэктазии 130 3 – выраженная дизурия или петехии слизистой мочевого пузыря или частая макрогематурия или уменьшение объема мочевого пузыря менее 150 мл. 4 – некроз стенки мочевого пузыря или микроцистис Ранние изменения со стороны прямой кишки оценивались по следующим параметрам: 0 – нет изменений 1 – увеличение частоты позывов к дефекации, не требующее медикаментозной коррекции или боль в прямой кишке, не требующая назначения анальгетиков 2 – диарея, потребовавшая медикаментозной коррекции или болевой синдром, потребовавший назначения анальгетиков 3 – диарея, потребовавшая парентерального лечения или частое выделение слизи или кровянистые выделения 4 – острая / подострая непроходимость или свищ/ перфорация кишки или кишечное кровотечение, потребовавшее гемотрансфузии Критерии оценки поздних лучевых изменений со стороны прямой кишки: 0 – нет изменений 1 – позывы к дефекации до 5 раз в день или незначительные боли при дефекации или эпизодические кровянистые выделения 2 – позывы более 5 раз в день или значительное выделение слизи или периодические кровотечения из прямой кишки 3 – непроходимость или кровотечение, потребовавшее хирургического лечения. 4 – некроз стенки кишки или перфорация или образование свища 131 Источник: Cox JD et al. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Mar 30;31(5):1341-6.
