Генотипирование чувствительности к варфарину: от научных
advertisement
Генотипирование чувствительности к варфарину: от научных предпосылок к клинической практике к.м.н.Кропачѐва Е.С. от коллектива авторов исследования ВАРФАГЕН Институт кардиологии им А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК МЗ РФ, Москва 2013 ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ НЕОБХОДИМО • При применении ЛС с узким терапевтическим диапазоном • • • • При применении ЛС со значимыми побочными действиями При применении у пациентов из групп риска развития НЛР При длительном применении ЛС При отсутствии или ограниченности альтернативного лечения* ТРЕБОВАНИЯ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ • Наличие выраженной связи между выявляемым аллелем и развитием нежелательных лекарственных реакций • Выявляемый аллель должен встречаться в популяции не < 1%. • Должен быть разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста • Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом* * Кукес В.Г., 2000 , Felix W. Frueh, 2006 (в модификации) Проведение генотипирования чувствительности к варфарину всем пациентам перед началом терапии не рекомендовано. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений. Генотипирование чувствительности к варфарину является инструментом, доступным врачу в реальной клинической практике. НЕДОСТАТКИ И ДОСТОИНСТВА ВАРФАРИНА • Широкая вариабельность дозы • Возможность подобрать истинно терапевтическую дозу варфарина • Необходимость подбора индивидуальной дозы и возможная коррекция дозы на протяжении лечения • • Потребность в регулярном лабораторном контроле • Снижение дозы до достижения пороговых значений у больных с кровотечениями или сопутствующей патологией. Врачебный патронаж • Заблаговременная отмена перед • хирургическими вмешательствами/ Требуется и при терапии «новыми» антикоагулянтами • Межлекарственные взаимодействия Имеются и «новых» антикоагулянтов • НЕДОСТАТКИ И ДОСТОИНСТВА ВАРФАРИНА • Широкая вариабельность дозы • Возможность подобрать истинно терапевтическую дозу варфарина • Необходимость подбора индивидуальной дозы и возможная коррекция дозы на протяжении лечения • • Потребность в регулярном лабораторном контроле • Снижение дозы до достижения пороговых значений у больных с кровотечениями или сопутствующей патологией. Врачебный патронаж • Заблаговременная отмена перед • хирургическими вмешательствами/ Требуется и при терапии «новыми» антикоагулянтами • Межлекарственные взаимодействия Имеются и «новых» антикоагулянтов Риск развития чрезмерной гипокоагуляции, обусловленной передозировкой варфарина, при подборе индивидуальной дозы • Подбор варфарина на основании генотипирования повышает позволяет повысить безопасность терапии ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ДОЗЫ ВАРФАРИНА 175 больных, нуждающихся в терапии АВК жен 37л, 23мг % больных жен 68л, 0,45мг < 2,5мг > 7,5мг • Возраст • Пол Генетические особенности пациента «ОТВЕТ» на антагонисты витамина К Обширные подкожные гематомы у больного при МНО =5,0 • Заболевания печени, ХПН, ХСН, гипопротеинемия, гипер/гипотиреоз, ранний послеоперационный период • Заболевания и состояния, нарушающие всасывание витамина К1 в тонком кишечнике • Лекарственные взаимодействия • Пища (продукты, содерж. витамин К1) Генотип CYP2C9 и VKORC1 и скорость биотрансформации варфарина ВАРФАРИН генотип CYP2C9*1/*1 Биотрансформация не нарушена CYP2C9 VKORC1 «медленные» аллельные варианты CYP2C9*1/*2 CYP2C9*2/*2 CYP2C9*1/*3 CYP2C9*3/*3 CYP2C9*2/*3 Биотрансформация замедлена/ значительно замедлена генотин GG «нормальная» чувствительность аллельные варианты генотин GA генотин AA Высокая/ очень высокая чувствительность БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ ВАРФАРИНОМ У НОСИТЕЛЕЙ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ CYP2C9 И VKORC1 Михеева Ю.В., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Панченко Е.П. 2008 - частота кровотечений за 1-ый месяц терапии (%) % больных 7,9±2,2 5,0 ±1,9 2,7 ±1,8 Доза варфарина, мг - эпизоды чрезмерной гипокоагуляции МНО >4,0 (%) У больных - носителей сочетания полиморфизмов VKORC1 и CYP2C9*3 отмечалась наименьшая доза варфарина (2,7±1,8 мг/д), в 100% случаев регистрировались эпизоды чрезмерной гипокоагуляции и достоверно чаще (в 67%) геморрагические осложнения за 1-й месяц терапии варфарином. ЧАСТОТА АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ CYP2C9 и VKORC1 В РАЗЛИЧНЫХ ЭТНИЧЕСКИХ ГРУППАХ Scott S. A et al Combined CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2 frequencies among racial and ethnic groups, 2010 Bradford LD. CYP2D6 frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants, 2002 Scott SA et al Warfarin pharmacogenetics: CYP2C9 and VKORC1 genotypes predict different sensitivity and resistance frequencies in the Ashkenazi and Sephardi Jewish populations. 2008 Сопоставление частот генотипов по CYP2C9 в этнических группах Карачаево-Черкесской республики Карачаевцы % Черкесы Русские χ2=11,37 р=0,003 75% 75% 52% 48% 25%25% Генотип CYP2C9*1/*1 Носители аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 Игнатьев И.В., Казаков Р.С., Сычев Д.А и соавт. 2008 Усовершенствованный алгоритм Gage (декабрь 2009) Какой алгоритм дозирования варфарина на основе фармакогенетического тестирования оптимален? Gage et.al., 2005 Sconce et al., 2006 Wong et al., 2006 Takagashi et al., 2005 Gage B. F. et al Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2008 Доступный сайт www.warfarindosing.org (алгоритм Gage) генотип GG генотип АА генотип 1*1 аллельный вариант CYP2C9*3 *3 поддерживающая доза 6,2мг насыщающая доза 3,2мг, поддерживающая доза 1,4мг Предпосылками российского проспективного исследования по изучения фармакогенетического подхода к терапии варфарином являются - полученные в последние годы данные о том, что доза варфарина предопределена генетически - выявленная связь между развитием кровотечений и генетически обусловленным изменением метаболизма варфарина - возможность проведения генетического анализа на чувствительность к варфарину из обычного анализа крови - Возможность расчета дозы варфарина для каждого конкретного пациента на основании генетического анализа - данные зарубежных исследований, полученные у населения США, указывают, что генотипирование позволит уменьшить риск осложнений у больных, начинающих лечение варфарином - однако, полностью переносить полученные результаты на население Российской Федерации невозможно, так как в каждой стране имеются определенные расовые отличия ВАРФАГЕН Рандомизированное проспективное исследование по сравнению фармакогенетического и стандартного подходов к подбору дозы варфарина c целью оптимизации периода достижения терапевтических значений, стабильности МНО и частоты кровотечений в российской популяции пациентов, нуждающихся в терапии АВК Цель исследования: сравнить фармакогенетический и стандартный подходы к подбору дозы варфарина в отношении быстроты достижения терапевтических значений МНО, стабильности его значений и частоты кровотечений в российской популяции. Дизайн исследования: исследование запланировано мультицентровое проспективное рандомизированное. Продолжительность исследования Длительность периода включения больных составит 6 месяцев. Длительность периода наблюдения – 6 месяцев. Отбор пациентов В исследование планируется включать пациентов, нуждающихся в длительной антикоагулянтной терапии, ранее не принимавших варфарин или принимавших его без достижения целевых значений МНО. как Протокол исследования Фармакогенетическая группа Больные, соответств ующие критериям включения Расчет насыщающей и поддерживающей доз варфарина на основании генотипирования (VKORC1, CYP2C9, CYP4F2) по формуле Gage Визит рандомизация Стандартная группа Начальная доза варфарина для всех пациентов 5 мг в сутки Генотипирование (VKORC1, CYP2C9, CYP4F2) было проведено ретроспективно 6 месяцев Осмотр врача, контроль МНО, при необходимости коррекция дозы варфарина, оценка конечных точек и сопутствующей терапии Общая характеристика больных • Исследование было многоцентровым: Архангельск, Вятка, Москва, Нижний Новгород, Новосибирск, СанктПетербург, Челябинск • Всего включено 227 больных • Средний возраст (M ± SD) 62,0 ± 12,4 лет • Муж/жен (%) 52,9 / 47,1 • Показания к назначению варфарина: - фибрилляция предсердий 68,3% - ТГВ/ТЭЛА 19,7% - искусственный клапан сердца 8,8% - тромбоз левого желудочка 2,2% • % МНО в целевом диапазоне (M ± SD) 72,1±19,1% Количество больных, закончивших исследование Варфаген Номер центра Город Количество больных, закончивших наблюдение в следовании Варфаген 01 Архангельск n=22 02 Вятка 04 Москва 05 Москва 11 06 Нижний Новгород 4 07 Новосибирск 34 10 Санкт-Петербург 7 11 Челябинск 23 Всего n=21 n=52 (пилотное исследование) n=53 227 Показатели нахождение МНО в целевом диапазоне Центр % МНО в целевом диапазоне за 6 м [ДИ] 72,119,2 33,0─92,3 Центр 01 Архангельск 43,1% 10,0─83,3 Центр 02 Вятка 73,7% 61,1─91,6 Центр 04 Москва Кардиоцентр 73,7% 43,3─90,0 Центр 05 Москва УДП 82,7% 66,6─90,0 Центр 06 Нижний Новгород 46,3% 40,0─60,0 Центр 07 Новосибирск 62,6% 37,5─83,3 Центр 10 Санкт-Петербург 76,7% 70,0─77,7 Центр 11 Челябинск 85,1% 75,0─92,3 Все больные, включенные в исследование СУТОЧНАЯ ДОЗА ВАРФАРИНА минимальная доза 0,83 мг, максимальная доза 15 мг Средняя доза варфарина 1 месяц терапии 5,42 2,37 Мин доза 1 мес 1,13 Макс доза 1 мес 13,75 Средняя доза варфарина 6 месяц терапии 5,72 2,59 Мин доза 6 мес 0,83 Макс доза 6 мес 15 % больных MSD Доза варфарина,мг/сутки ЧАСТОТА ГЕНОТИПОВ VKORC1 И CYP2C9 CYP2C9 VKORC1 Total *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3 VKORC1 G/G 26,9 7,93 2,62 0,44 0,88 0 39,1 A/G 29,9 5,2 8,8 0,44 2,2 0 46,5 A/A 11,4 0,44 1,7 0 0,44 0,44 14,4 Total 68,1 13,8 13,3 0,88 3,52 0,44 100 CYP2C9 ЧАСТОТА ГЕНОТИПОВ VKORC1 И CYP2C9 32,4% являлись носителями гомозиготного полиморфизма CYP2C9 или VKORC1 или сочетания гетерозиготных полиморфизмов данных генов CYP2C9 VKORC1 Total *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3 VKORC1 G/G 26,9 7,93 2,62 0,44 0,88 0 38,8 A/G 29,9 5,2 8,8 0,44 2,2 0 46,5 A/A 11,4 0,44 1,7 0 0,44 0,44 14,4 Total 68,2 13,6 13,2 0,88 3,52 0,44 100 CYP2C9 ЧАСТОТА ГЕНОТИПОВ VKORC1 И CYP2C9 18,4% являлись носителями «неблагоприятного» генотипа, обуславливающего развитие передозировки варфарина при стандартной схеме подбора дозы. CYP2C9 VKORC1 Total *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3 VKORC1 G/G 26,9 7,93 2,62 0,44 0,88 0 39,1 A/G 29,9 5,2 8,8 0,44 2,2 0 46,5 A/A 11,4 0,44 1,7 0 0,44 0,44 14,4 Total 68,1 13,8 13,3 0,88 3,52 0,44 100 CYP2C9 Генотип CYP4F2 (V 433M) CYP4F2 : C>T (V 433M) Характеристика исследуемых групп Показатель Фармакоге- Стандарт- р нетическая ная группа группа Возраст, лет (MSD) 61,1 ± 12,5 62,9±12,3 НД Мужчин/женщины (%) 50/40 55,5/44,5 НД Мерцательная аритмия (%) 68,2 68,4 НД ТГВ/ТЭЛА (%) 17,3 22,2 НД Средняя доза варфарина 1 мес, (MSD) 4,9 2,23 5,8 2,45 НД Средняя доза варфарина 6 мес, (MSD) 5,1 2,45 6,2 2,60 НД Монотерапия варфарином (%) 84,6 85,5 НД TTR во время 6 месяцев наблюдения 74,1 18,3 70,2 19,9 НД Достижение терапевтических значений МНО Показатель Фармакогенетическая группа Стандарт р ная группа Кол-во дней, потребовавшихся до подбора терапевтической дозы варфарина, сутки (MSD) 12,44,75 19,88,14 0,047 Кол-во больных, у которых целевое МНО было достигнуто к 14 дню, % 68,5 29,6 0,0048 Больные, имевшие ≥ 60% значений МНО в целевом диапазоне за 1 месяц (%) 68,6 35 0,0059 Безопасность терапии варфарином Показатель Фармакогенетическая группа Стандарт р ная группа Всего кровотечений за 6 месяцев терапии (%) 18,2 23,1 НД Всего больших кровотечений за 6 месяцев терапии (%) 0 5,1 0,030 Частота повышения МНО > 4,0 при подборе дозы варфарина за 1-й месяц терапии (%) 9,1 29,9 0,0016 Все кровотечения за 1 месяц при МНО > 4,0 (%) 2,7 10,3 0,035 У кого можно ожидать преимущество при фармакогенетическом подходе? Уменьшение времени, требуемого на достижение адекватной антикоагуляции и повышение безопасности Сопоставимость обоих подходов У кого можно ожидать преимущество при фармакогенетическом подходе? Носители сочетания полиморфизмов в обоих генах или генотипа АА гена VKORC1 или аллельных вариантов *2*2, *2*3 или *3*3 гена CYP2C9 Носители «дикого генотипа» генов VKORC1 и CYP2C9 Стандартная Группа Фармакогенетическая группа р=0,017 р=0,03 р=0,07 р=0,017 «ЛОЖКА ДЕГТЯ» • Генотипирование не исключает необходимость титрования дозы • Генотипирование не исключает значимость клинических факторов (амиодарон, печеночная или почечная недостаточность) • Рассчитанная на основании генотипирования доза должна быть изменена, если изменяются клинические факторы • Существуют пациенты, реальная доза у которых значимо отличается от рассчитанной на основании генотипирования Предикторы отличия реальной дозы варфарина от рассчитанной по алгоритму Gage Показатель Прием амиодарона в течение 30 дней до назначения варфарина Генотип AA VKORC1 Fremove 7,78 p 0,005 3,8 0,043 75,9% имели сочетание «дикого» генотипа VKORC1 и CYP2C9 Показатель Отсутствие ХСН Употребление алкоголя Fp remove 5,24 0,02 3,98 0,047 ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ВЫВОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВАРФАГЕН 1. Подбор дозы варфарина на основании генотипирования по сравнению со стандартным алгоритмом способствует уменьшению количества дней, требующихся для подбора индивидуальной дозы. 2. Подбор дозы варфарина на основании генотипирования по сравнению со стандартным алгоритмом способствует уменьшению эпизодов чрезмерной гипокоагуляции (повышения МНО > 4,0) и связанных с ней кровотечений за 1 месяц терапии 3. Наибольшее преимущество в отношении безопасности терапии при использовании фармакогенетического подхода наблюдается у пациентов, имеющих сочетания полиморфизмов в обоих генах или генотипа АА гена VKORC1 или аллельных вариантов *3 гена CYP2C9. ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ 1. Частота носительства сочетаний полиморфизмов или гомозиготных полиморфизмов VKORC1 и CYP2C9 составляет 18,9%. Именно у этих больных стандартный алгоритм приводит к развитию передозировки варфарина и кровотечению. Использование индивидуальной схемы подбора дозы на основании генотипирования позволяет повысить безопасность терапии, в первую очередь, именно у этих пациентов. 2. У 57,6% больных, включенных в исследование ВАРФАГЕН реально подобранная доза варфарина совпала с рассчитанной по алгоритму Gage. 3. Генотипирование не исключает титрования дозы варфарина. Есть вероятность, что реально подобранная доза варфарина будет выше расчетной. Среди этих больных 75,9% имели сочетание генотипа GG VKORC1 и аллельного варианта 1*1 CYP2C9. Риск кровотечений, связанных с передозировкой препарата у этих больных крайне низок и увеличение дозы является безопасным.
