Ключевые вопросы терапии Варфарином. Предварительные
advertisement
Ключевые вопросы терапии варфарином. Предварительные результаты исследования WARFAGEN. к.м.н. Кропачёва Е.С. Лаборатория клинических проблем атеротромбоза Институт кардиологии им А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и СР, Москва 2012 «АНТИТРОМБИНЫ» ВАРФАРИН (Антагонист вит К ) VII,IX,X,II ф Ривораксабан апиксабан эдоксабан тромбин Дабигатран Качества идеального антикоагулянта Качество Польза (преимущество) Прием внутрь, один раз в день Просто дозировать Быстрое начало действия Отсутствие необходимости прикрытия другим антикоагулянтом Минимальные пищевые и лекарственные взаимодействия Простой подбор дозы Предсказуемый антикоагулянтный эффект Отсутствие мониторинга антикоагулянтного действия Преимущественное выведение не почками Безопасное использование у больных с почечной недостаточностью Быстрое прекращение антикоагулянтного действия Отработанный простой алгоритм в случае развития кровотечения и проведения оперативных вмешательств Наличие антидота Для непредвиденных (чрезвычайных) случаев Качества идеального антикоагулянта Качество Польза (преимущество) Прием внутрь, один раз в день Просто дозировать Быстрое начало действия Отсутствие необходимости прикрытия другим антикоагулянтом Минимальные пищевые и лекарственные взаимодействия Простой подбор дозы Предсказуемый антикоагулянтный Нет возможности оценить Отсутствие мониторинга антикоагулянтный эффект эффект антикоагулянтного действия Преимущественное выведение не почками Безопасное использование у больных с почечной недостаточностью Быстрое прекращение антикоагулянтного действия Отработанный простой алгоритм в случае развития кровотечения и проведения оперативных вмешательств Наличие антидота Для непредвиденных (чрезвычайных) случаев ИДЕАЛЬНОГО АНТИТРОМБОТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА НЕТ • В рутинной клинической практике безопасность лечения варфарином и «новыми» антитромботичекими препаратами, вероятнее всего, будет сопоставима. В первую очередь из-за большого числа сопутствующей патологии. • Значимость существующей у пациента почечной функции и ее изменений за время лечения дабигатраном (пожизненное в большинстве случаев) в реальной клинической практике требует уточнения. • Отмена «новых» антитромботических препаратов перед инвазивным вмешательством должна быть как минимум за сутки, а в ряде случаев и более, что также делает сопоставимыми эту группу препаратов с варфарином. • В рутинной клинической практике безопасность лечения варфарином и «новыми» антитромботичекими Перспективами развития новых препаратами, вероятнее всего, будет сопоставима. В первую очередь из-за большого числа сопутствующей антитромботических препаратов является патологии у пациента, приходящего на прием к врачу. • Значимость существующей у пациента почечной не вытеснение одного препарата другими, а функции и ее изменений за время лечения (пожизненное в большинстве в реальной наличие у врача выбораслучаев) и инструментов, клинической практике требует уточнения. • Отмена «новых» антитромботических препаратов позволяющих повысить безопасность перед инвазивным вмешательством должна быть как минимум за сутки, а втерапии ряде случаев и более, что также делает сопоставимыми эту группу препаратов с варфарином. ОСНОВНЫЕ НЕДОСТАТКИ ВАРФАРИНА • Широкая вариабельность дозы • Необходимость подбора индивидуальной дозы, что требует частого лабораторного контроля и удлиняет время до достижения адекватной антикоагуляции • Риск развития чрезмерной гипокоагуляции, обусловленной передозировкой варфарина, при подборе индивидуальной дозы • Повышенный риск кровотечений, обусловленный передозировкой варфарина , при подборе индивидуальной дозы • Возраст • Пол Генетические особенности пациента «ОТВЕТ» на антагонисты витамина К мин 0,45 мг/д, макс 23,1мг/д • Заболевания печени, ХПН, ХСН, гипопротеинемия, гипер/гипотиреоз, ранний послеоперационный период • Заболевания и состояния, нарушающие всасывание витамина К1 в тонком кишечнике • Лекарственные взаимодействия • Пища (продукты, содерж. витамин К1) Генотип CYP2C9 и VKORC1 и скорость биотрансформации варфарина ВАРФАРИН генотип CYP2C9*1/*1 Биотрансформация не нарушена CYP2C9 VKORC1 «медленные» аллельные варианты CYP2C9*1/*2 CYP2C9*2/*2 CYP2C9*1/*3 CYP2C9*3/*3 CYP2C9*2/*3 Биотрансформация замедлена/ значительно замедлена генотин GG «нормальная» чувствительность аллельные варианты генотин GA генотин AA Высокая/ очень высокая чувствительность Доза варфарина и полиморфизм генов CYP2C9 и VKORC1 р=0,0245 % больных р=0,015 1,7-3,19 7,1-23 суточная доза варфарина, мг Риск кровотечения обусловлено повышением МНО и состоянием потенциальных источников, а не дозой варфарина ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ И СУТОЧНАЯ ДОЗА ВАРФАРИНА 56 100 48 54,8 % 45,2 % % больных 40 32 24 16 суточная доза варфарина, мг 8 17,2 % 5,2 % 0 1,25-5,625 5,625-10 больные МА, получающие терапию варфарином % больных с ГО БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ ВАРФАРИНОМ У НОСИТЕЛЕЙ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ CYP2C9 И VKORC1 Михеева Ю.В., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Панченко Е.П. 2008 - частота кровотечений за 1-ый месяц терапии (%) % больных 7,9±2,2 5,0 ±1,9 2,7 ±1,8 Доза варфарина, мг - эпизоды чрезмерной гипокоагуляции МНО >4,0 (%) У больных - носителей сочетания полиморфизмов VKORC1 и CYP2C9*3 отмечалась наименьшая доза варфарина (2,7±1,8 мг/д), в 100% случаев регистрировались эпизоды чрезмерной гипокоагуляции и достоверно чаще (в 67%) геморрагические осложнения за 1-й месяц терапии варфарином. ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ НЕОБХОДИМО • При применении ЛС с узким терапевтическим диапазоном • • • • При применении ЛС со значимыми побочными действиями При применении у пациентов из групп риска развития НЛР При длительном применении ЛС При отсутствии или ограниченности альтернативного лечения* ТРЕБОВАНИЯ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ • Наличие выраженной связи между выявляемым аллелем и развитием нежелательных лекарственных реакций • Выявляемый аллель должен встречаться в популяции не < 1%. • Должен быть разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста • Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом* * Кукес В.Г., 2000 , Felix W. Frueh, 2006 (в модификации) Усовершенствованный алгоритм Gage (декабрь 2009) Какой алгоритм дозирования варфарина на основе фармакогенетического тестирования оптимален? Gage et.al., 2005 Sconce et al., 2006 Wong et al., 2006 Takagashi et al., 2005 Gage B. F. et al Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2008 Доступный сайт www.warfarindosing.org (алгоритм Gage) генотип GG генотип АА генотип 1*1 аллельный вариант CYP2C9*3 *3 поддерживающая доза 6,2мг насыщающая доза 3,2мг, поддерживающая доза 1,4мг Проведение генотипирования чувствительности к варфарину всем пациентам перед началом терапии не рекомендовано. Однако, до проведения генетического исследования предположить повышенную индивидуальную чувствительность к варфарину невозможно Генотипирование является инструментом, доступным врачу в реальной клинической практике. Результаты исследования клиники MAYO показали снижение частоты госпитализации в связи с тромбоэмболическими и геморрагическими осложнениями при назначении варфарина на основании генотипирования Epstein R.S., Moyer T.P.,. Aubert R.E. et al «Warfarin Genotyping Reduces Hospitalization the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness Study)» J Am Coll Cardiol. 2010 Предпосылками российского проспективного исследования по изучения фармакогенетического подхода к терапии варфарином являются - полученные в последние годы данные о том, что доза варфарина предопределена генетически - выявленная связь между развитием кровотечений и генетически обусловленным изменением метаболизма варфарина - возможность проведения генетического анализа на чувствительность к варфарину из обычного анализа крови - Возможность расчета дозы варфарина для каждого конкретного пациента на основании генетического анализа - данные зарубежных исследований, полученные у населения США, указывают, что генотипирование позволит уменьшить риск осложнений у больных, начинающих лечение варфарином - однако, полностью переносить полученные результаты на население Российской Федерации невозможно, так как в каждой стране имеются определенные расовые отличия ВАРФАГЕН Рандомизированное проспективное исследование по сравнению фармакогенетического и стандартного подходов к подбору дозы варфарина c целью оптимизации периода достижения терапевтических значений, стабильности МНО и частоты кровотечений в российской популяции пациентов, нуждающихся в терапии АВК Цель исследования: сравнить фармакогенетический и стандартный подходы к подбору дозы варфарина в отношении быстроты достижения терапевтических значений МНО, стабильности его значений и частоты кровотечений в российской популяции. Дизайн исследования: исследование запланировано мультицентровое проспективное рандомизированное. Продолжительность исследования Длительность периода включения больных составит 6 месяцев. Длительность периода наблюдения – 6 месяцев. Отбор пациентов В исследование планируется включать пациентов, нуждающихся в длительной антикоагулянтной терапии, ранее не принимавших варфарин или принимавших его без достижения целевых значений МНО. как Протокол исследования Фармакогенетическая группа Больные, соответств ующие критериям включения Расчет насыщающей и поддерживающей доз варфарина на основании генотипирования (VKORC1, CYP2C9, CYP4F2) по формуле Gage Визит рандомизация Стандартная группа Начальная доза варфарина для всех пациентов 5 мг в сутки Генотипирование (VKORC1, CYP2C9, CYP4F2) было проведено ретроспективно 6 месяцев Осмотр врача, контроль МНО, при необходимости коррекция дозы варфарина, оценка конечных точек и сопутствующей терапии Количество больных, закончивших исследование Варфаген Номер центра Город Количество больных, закончивших наблюдение в следовании Варфаген 01 Архангельск n=62 02 Вятка 04 Москва 05 Москва 11 06 Нижний Новгород 4 07 Новосибирск 28 10 Санкт-Петербург 7 11 Челябинск 15 Всего n=15 n=58 (пилотное исследование) n=32 232 Общая характеристика больных • • Средний возраст (M ± SD) 63,5 ± 11,7 лет Муж/жен (%) 52,6 / 47,4 • Показания к назначению варфарина: - фибрилляция предсердий 71,7% - ТГВ/ТЭЛА 20,7% - искусственный клапан сердца 4,6% - тромбоз левого желудочка 3% • % МНО в целевом диапазоне (M ± SD) 69,1±16,6% • Среднее значение МНО (M ± SD) 2,23 0,39 Показатели нахождение МНО в целевом диапазоне Центр % МНО в целевом диапазоне за 6 м [ДИ] 69,116,6 33─92,3 Центр 01 Архангельск 43,1% 10─83,3 Центр 02 Вятка 77,5% 61,1─91,6 Центр 04 Москва Кардиоцентр 75,3% 33,3─90 Центр 05 Москва УДП 82,7% 66,6─87,5 Центр 06 Нижний Новгород 51,4% 40─60 Центр 07 Новосибирск 68,2% 33,7─90 Центр 10 Санкт-Петербург 79,2% 75─80 Центр 11 Челябинск 91,9% 81,8─100 Все больные, включенные в исследование СУТОЧНАЯ ДОЗА ВАРФАРИНА минимальная доза 0,83 мг, максимальная доза 15 мг Средняя доза варфарина 1 месяц терапии 5,17 2,25 Мин доза 1 мес 1,13 Макс доза 1 мес 13,75 Средняя доза варфарина 6 месяц терапии 5,52 2,58 Мин доза 6 мес 0,83 Макс доза 6 мес 15 % больных MSD Доза варфарина,мг/сутки ЧАСТОТА ГЕНОТИПОВ VKORC1 И CYP2C9 CYP2C9:430 C>T (Arg 144Cys) CYP2C9: 1075 A>C (Ile359Leu) Генотип CYP4F2 (V 433M) CYP4F2 : C>T (V 433M) ЧАСТОТА ГЕНОТИПОВ CYP2C9 и VKORC1 На основании исследования московской популяции 2005-2008гг 14 % Генотип CYP2C9 имели сочетание полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1 Генотип VKORC1 ЧАСТОТА ГЕНОТИПОВ VKORC1 И CYP2C9 21,1% пациентов имели сочетание полиморфизмов 12,8% имели сочетание генотипа АА гена VKORC1 с аллельным вариантом *3 или *2*2 CYP2C9 Характеристика исследуемых групп Показатель Фармакоге- Стандарт- р нетическая ная группа группа Возраст 63,6 ± 11,47 62,2±12,1 НД Мужчин/женщины (%) 52,3/47,7 54/46 НД Мерцательная аритмия 71,8 71,6 НД ТГВ/ТЭЛА 20,5 22,7 НД Искусственный клапан сердца 5,1 2,3 НД Тромбоз левого желудочка 2,6 3,4 НД Средняя доза варфарина 1 мес, 4,56 1,86 (MSD) 5,65 2,44 НД 4,80 2,19 6,21 2,71 НД Средняя доза варфарина 6 мес, (MSD) «Сравнение фармакогенетического и стандартного эмпирического подходов к подбору дозы варфарина у больных, нуждающихся в длительной терапии антагонистами витамина К» Период подбора дозы варфарина (14 дней) у 83 пациентов, средний возраст 65,7лет, нуждающиеся в АВК в связи с МА или ТГВ/ТЭЛА , рандомизированных 1:1 в группы фармакогенетического и стандартного подбора дозы варфарина Стандартный подбор (стартовая доза варфарина 5 мг/д) Значение МНО Значение МНО Фармакогенетический подбор ( расчет на основании формулы Gage) 1 3 5 7 9 11 дни терапии 14 1 3 5 7 9 11 14 дни терапии Достижение терапевтических значений МНО Показатель Фармакогенетическая группа Стандарт р ная группа Кол-во дней, 12,43,73 потребовавшихся до подбора терапевтической дозы варфарина, сутки (MSD) 20,88,51 0,047 Кол-во больных, у которых целевое МНО было достигнуто к 14 дню, % 71,0 21,1 0,0001 Кол-во больных, которым для 29,0 достижения целевого МНО потребовалось > 14 дней, % 78,9 0,0001 Достижение терапевтических значений МНО Показатель Фармакогенетическая группа Стандарт р ная группа % значений МНО в целевом диапазоне за 1 месяц 65,9 19,8 50,2 24,1 НД Больные, имевшие ≥ 60% значений МНО в целевом диапазоне за 1 месяц (%) 63,2 36,7 0,057 Больные, имевшие ≥ 50% значений МНО в целевом диапазоне за 1 месяц (%) 81,6 36,7 0,0006 ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ У ВСЕХ БОЛЬНЫХ % Большие кровотечения за 6 месяцев терапии 3,0 - Большие кровотечения при МНО > 3,0 2,4 - Большие кровотечения при МНО в целевом 0,6 диапазоне Из 5 больших кровотечений 4 произошли в первый месяц терапии Малые кровотечения за 6 месяцев терапии 18,1 - Малые кровотечения при МНО > 3,0 13,9 -Малые кровотечения при целевом диапазоне 4,2 МНО Частота всех кровотечений, произошедшие в 1 68,6% месяц терапии, по отношению в общей частоте кровотечений Безопасность терапии в группах исследования Показатель Фармако Станда генетиртная ческая группа группа р Все кровотечения за 6 месяцев 17,1 23,3 НД Большие кровотечения 0 5,6% 0,06 Большие кровотечения при МНО > 3,0 0 4,5% НД Большие кровотечения при целевых значениях МНО 0 1,13% НД Малые кровотечения 18,4 17,7 НД Малые кровотечения при МНО > 3,0 11,8 14,4% НД Малые кровотечения при целевых значения МНО 6,6 3,3% НД Безопасность терапии в группах исследования Показатель Фармакоге Стандарт р нетическая ная группа группа Эпизоды чрезмерной гипокоагуляции МНО > 3.0 при подборе дозы варфарина за 1 месяц терапии 19,4% 61,1% 0,0004 Эпизоды чрезмерной гипокоагуляции МНО > 4.0 при подборе дозы варфарина за 1 месяц терапии 3,95% 33,3% 0,0001 Комбинация неблагоприятных событий за 1 месяц (все кровотечения + повышение МНО > 4,0) 15,8 41,1 0,0082 Наибольшее преимущество подбора варфарина на основании генотипирования выявлено у тех пациентов, доза варфарина у которых, была в диапазоне 0,83-3,7 мг/д 0,04 0,006 0,04 Доза была обусловлена носительством полиморфизмов: - 81,4% имели сочетание полиморфизмов генов (VKORC1 и CYP2C9) или носителями гомозиготного полиморфизма генов VKORC1 или CYP2C9 - Ни один пациент не имел сочетания “дикого генотипа” в обоих генах Перспективы внедрения генетического тестирования чувствительности к варфарину Уменьшение времени, требуемого на достижение адекватной антикоагуляции Назначение меньшей стартовой дозы позволит избежать развития чрезмерной антикоагуляции и кровотечений У кого можно ожидать преимущество при фармакогенетическом подходе? Ср.доза 5,431,75 [3,1-8,1] Уменьшение времени, Ср.доза требуемого на 6,972,16 достижение [4,35-10] адекватной антикоагуляции Ср.доза 3,671,79 [1,88-6,9] У кого можно ожидать преимущество при фармакогенетическом подходе? Носители сочетания полиморфизмов в обоих генах или генотипа АА гена VKORC1 или аллельным вариантом *3 гена CYP2C9 Носители «дикого генотипа» генов VKORC1 и CYP2C9 Стандартная Группа Фармакогенетическая группа р=0,047 р=0,006 при подборе дозы Варф р=0,002 р=0,012 для подбора дозы Варф при подборе дозы Варф для подбора дозы Варф «ЛОЖКА ДЕГТЯ» • Генотипирование не исключает необходимость титрования дозы • Генотипирование не исключает значимость клинических факторов (амиодарон, печеночная или почечная недостаточность) • Рассчитанная на основании генотипирования доза должна быть изменена, если изменяются клинические факторы • Существуют пациенты, реальная доза у которых значимо отличается от рассчитанной на основании генотипирования Возможные причины отличия реальной дозы варфарина от рассчитанной по алгоритму Gаge ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ: -Амиодарон и другие лек-ва, метаболиирующиеся CYP2C9 -Генотип АА VKORC1 -Алелльный вариант *3 CYP2C9 Связи между генотипом и отличием реальной от рассчитанной по алгоритму дозы выявлено не было Чаще встречались: -генотип АА VKORC1 (40,9% vs 2,4%, р=0,0014) -амиодарон (22,7% vs 2,4%, р=0,030) Разница между рассчитанной по алгоритму Gage и реальной подобранной дозами варфарина была наибольшая в подгруппе соответствующей 4 квартилю распределения Средняя доза мг/д, MSD ? ДИ Рассчитанная доза 5,77 1,24 Является ли это [3,9─7,4] варфарина по проявлением алгоритму Gage «резистентности» 8,21 1,39 [6,9─11,3] Реальная доза варфарина 1 месяц терапии ? В группе, соответствующей 4 Возможным квартилю распределения поиском является доз, реальная подобранная доза у 83,3% секвенирование пациентов была выше рассчитанной гена VKORC1 по алгоритму ВЫВОДЫ 1. Генотипирование с целью определения чувствительности к варфарину является доступным для рутинной практики «инструментом». 2. Подбор дозы варфарина на основании генотипирования по сравнению со стандартным алгоритмом способствует уменьшению количества дней, требующихся для подбора индивидуальной дозы варфарина 3. Подбор дозы варфарина на основании генотипирования по сравнению со стандартным алгоритмом способствует уменьшению числа неблагоприятных событий (комбинации всех кровотечений и эпизодов повышения МНО > 4,0) за первый месяц терапии 4. Наибольшее преимущество в отношении безопасности терапии при использовании фармакогенетического подхода наблюдается у пациентов, имеющих сочетания полиморфизмов в обоих генах или генотипа АА гена VKORC1 или аллельных вариантов *3 гена CYP2C9.
