КлИНИчЕСКИй СлУчАй ОПЕРАТИВНОгО лЕчЕНИя ОПУХОлИ

Аграрный вестник Урала № 12-2 (92), 2011 г.
Ветеринария
вводили в полости дефектов (поражений) с помощью
шприца с катетером или покрывали тонким слоем всю
площадь поражения с окружающей и также фиксировали ватно-марлевой повязкой. Обработку проводили
один раз в 3 дня.
Результаты исследований.
После проведения 1-2 процедур общее состояние
животных в 1-й, 2-й группах оставалась неизменным.
Коровы больше лежали, в положении стоя пораженную
конечность держали в полусогнутом состоянии, опираясь на зацеп. Окружающие ткани копытца были отечны,
при пальпации болезненны. Воспалительный процесс
имел явный экссудативный характер, с обильным отделением гноя.
При проведении 3–4-й обработки во 2-й группе выделение гнойного экссудата из пораженных участков прекратилось. Дефекты были покрыты темно-бурым струпоподобным наложением. Припухлость в области подошвы и хромота средней степени сохранялись. У животных 1-ой группы наблюдалась припухлость в области
подошвы, болезненность, выделение гнойного экссудата, при проводке хромота средней степени.
При 5–6-й обработке животные 2-й группы в покое
осторожно опирались на конечность, в очагах поражения просматривалась грануляционная ткань, регенерация дефектов вторичным натяжением. В 1-й группе прекращалось выделение гнойного экссудата.
При 9–11-й обработке у коров 2-й опытной
группы общее состояние было удовлетворительное.
Поверхность патологического очага сухая, размеры
дефекта значительно уменьшились. Хромота после проводки отсутствовала. У животных 1-й группы дефекты
были покрыты темно-бурым струпоподобным наложением, отмечалась хромота средней степени.
Прекращали применение препаратов после завершения процесса первичной тканевой организации (первичной репарации), нормализации естественной постановки конечностей, отсутствия хромоты.
Клиническая апробация композиции на основе
«Силативита» показала, что выделение экссудата прекращалось в среднем на 6 дней раньше, уменьшение
размера дефекта происходило за счет восстановления роговой капсулы и в среднем на 6 дней быстрее,
чем при использовании Порошка Кузнецовой (рис. 1).
Курс лечения в 1-й группе составил от 15 до 16,
в среднем 15 процедур (45 дней), во 2-й — от 9
до 15, в среднем 12 процедур (39 дней) (табл. 1).
Из 1-й группы выбраковано одно животное в связи с
неэффективностью проведенного лечения.
В 1-й группе стоимостные затраты на курс лечения, при
стоимости препарата 8000 руб./кг, составили 302,28 руб.,
на одну процедуру — 20,15 руб. Во 2-й группе, при стоимости препарата 2500 руб./кг, — 156,36 руб., на одну
процедуру — 13,03 руб. (рис. 2).
Выводы. Рекомендации.
Использование фармацевтической композиции (пефлоксацин 1 %, метронидазол 1 %, хлоргексидин биглюконат 0,05 %, кремний органический глицерогидрогель,
«Силативит» — остальное) при лечении гнойнонекротических поражений копытец у коров дало положительные результаты. Применение данного препарата
позволило сократить курс лечения в среднем на 6–7
дней, снизить затраты на приобретение препаратов на
145,92 руб., относительно порошка Кузнецовой, и может
быть рекомендовано для применения.
По результатам исследований подана заявка на
патент РФ № 201153526/15 (0777440 от 27.12.10), по
которой получено положительное решение.
Литература
1.Бояковская Т. Г., Хонина Т. Г., Ларионова Л. П., Филиппова Е. В., Шадрина Е. В. Кремнийорганический глицерогидрогель как новая основа лекарственных и косметических средств // Новые материалы для медицины,
2006. С. 108–135.
2.Гимранов В. В., Утеев Р. А., Гилязов А. Ф. Этиология, характер распространенности и особенности патологий
в области пальцев у коров голштино-фризкой породы // Аграрный вестник Урала, 2010. № 3 (69). С. 77–79.
3.Иванов В. М., Бондарев В. Н. Характеристика копытцевого рога коров // Зоотехния, 1989. № 6. С. 62–65.
Клинический случай оперативного лечения
опухоли головного мозга
Н. А. Козлов,
кандидат ветеринарных наук, доцент,
С. Е. Крышкина,
Московская ГАВМиБ им. К. И. Скрябина
109472, г. Москва, ул. Академика Скрябина, д. 23;
тел. 8(495) 377-69-86;
е-mail: nikvet@mail.ru
Ключевые слова: нейрохирургия у животных, опухоли головного мозга у животных, менингиома, гистологическая классификация менингиом.
Keywords: animals neurosurgery, brain tumors in animals, meningioma, the histological classification of meningiomas.
Менингиома — это медленно растущая, экстраак- опухолями центральной нервной системы у собак и
сиальная опухоль, возникающая из арахноидотелиаль- кошек [1].
ной части твердой мозговой оболочки [3]. Менингиомы
У собак внутричерепные менингиомы составляют от
являются наиболее распространенными первичными 33 % до 49 % всех случаев первичных опухолей головного
18
www.m-avu.narod.ru
Аграрный вестник Урала № 12-2 (92), 2011 г.
Ветеринария
мозга и являются наиболее распространенными опухолями центральной нервной системы у этого вида [1].
Внутричерепные менингиомы могут развиваться у
собак от 16 мес. до 14 лет (средний возраст 9 лет);
95 % случаев возникновения данной опухоли приходится на собак старше 7 лет [1, 3]. У долихоцефальных
пород, особенно у немецких овчарок и колли, менингиома встречается чаще, чем у брахицефалов [1].
У самок менингиома встречается чаще, чем у самцов,
так же, как и у человека [2]. У собак большинство внутричерепных менингиом расположены над корой больших полушарий и ниже ствола головного мозга [1].
У кошек внутричерепные менингиомы также являются наиболее распространенными первичными внутричерепными опухолями, и на них приходится 56 %
всех новообразований центральной нервной системы.
Эти опухоли развиваются преимущественно у пожилых
пациентов (т. е. старше 10 лет). Развитие менингиомы у
молодых кошек (т. е. в возрасте до 3 лет) были связаны
с мукополисахаридозом типа 1 [1, 3]. Породной предрасположенности не существует, однако часто менингиомы можно увидеть у сиамских кошек, у кошек персидской породы и мейнкунов [1]. По частоте встречаемости менингиомы существует небольшое преобладание самцов над самками. Внутричерепные менингиомы у кошек расположены в основном в ростральной ямке, в частности, на поперечной борозде [1].
Множественные менингиомы встречаются у
14–17 % от всех заболевших кошек [1].
При менингиоме описывали редкие случаи метастазирования в легкие и поджелудочную железу [4].
Гистологическая классификация.
Гистологическая классификация менингиом по ВОЗ [2]
Степень I/Доброкачественные:
— редкие случаи митоза клеток;
— наиболее распространенные;
— индекс Ki-67 < 4–5%.
Степень II/Атипичные:
— по меньшей мере 4 случая митоза клеток
на 10 % поля или встреча трех из следующих критериев:
* плотноклеточность;
* наличие мелких клеток с высоким
ядерно-цитоплазматическим коэффициентом;
* наличие ядрышек;
* потеря типичной структуры;
* наличие маленьких очагов некроза;
* индекс Ki-67: 5–10 %.
Степень III/Анапластическая (злокачественная):
— наличие 20 и более случаев митоза клеток
на 10 % поля;
www.m-avu.narod.ru
— инвазия в мозг;
— имеет ясную злокачественную цитологию
(напоминает карциному или саркому);
— индекс Ki-67: > 15 %.
У собак и кошек менингиомы классифицируются как
менинготелиальные, фибробластические, переходные,
псаммоматозные, ангиобластические, папиллярные, с
гранулированными клетками, миксоидные, или анапластические [1, 4].
Мягкий
ядерный
плеоморфизм,
редкие
митозы
между
клетками,
отсутствие
опухолевой инфильтрации в нейропаренхиму, а также
обширных кровоизлияний и некроза являются гистологическими особенностями доброкачественной менингиомы. В противоположность этому, при злокачественной менингиоме, у большего числа клеток наблюдают
митоз, некроз и, реже, метастазы. Менингиомы у собак
и кошек, как правило, гистологически доброкачественные, но их биологическое поведение может быть злокачественным [1]. Общий термин «доброкачественная
опухоль» должен использоваться осторожно при обсуждении менингиомы у собак. От 18 % до 27 % менингиом
собак являются злокачественными [2]. Менингиомы у
кошек обычно фиброзные, инкапсулированные и не
проникают в ткани головного мозга, в противоположность этому у собак менингиомы часто неинкапсулированы и инвазируют в ткани головного мозга почти в
30 % случаях [1, 2, 4]. Поэтому у собак опухоль трудно
отличить от отечных тканей мозга и часто невозможно
полное хирургическое удаление, как у кошек [1, 2].
Темпы роста менингиом у кошек ниже, чем у собак [5].
По данным иммуногистохимического исследования,
используемого для оценки гормональных рецепторов,
менингиомы у собак и кошек имеют большое количество клеток, которые экспрессируют рецепторы прогестерона и маленькое количество клеток, которые экспрессируют рецепторы эстрогена. Высокая экспрессия рецепторов прогестерона является более распространенным при доброкачественной менингиоме, в то
время как снижение или отсутствие экспрессии рецепторов прогестерона больше характерно для злокачественных менингиом [1].
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)
установила категории менингиом человека [2]. Ki-67 —
ядерный белок, содержащийся только в пролиферативной фазе клеточного цикла, считается самым
надежным пролиферативным маркером для опухоли
головного мозга человека, а его присутствие легко продемонстрировать иммуногистохимическим окрашиванием. Индекс Ki-67 полезен для определения прогноза
и вероятности рецидива [2].
Клинические симптомы.
Неврологические признаки возникают при сдавливании мозга опухолью. В связи с этим они не являются
специфическими для самой опухоли и нельзя исключать другие заболевания, которые могут вызвать такие
же признаки. Неврологические симптомы, главным
образом, зависят от локализации, размера и скорости
роста опухоли [5].
19
Аграрный вестник Урала № 12-2 (92), 2011 г.
Ветеринария
Клинические признаки в зависимости
от локализации опухоли.
Кора
больших
полушарий
Круговые (манежные)
движения
(как правило,
в сторону
повреждения),
изменение поведения,
депрессия, опускание
головы, снижение
или увеличение
аппетита и жажды,
дизориентация,
судороги, изменение
постуральных
реакций
контрлатерально
(с противоположной
стороны).
Гипоталамус
Изменение
ментального
статуса, поражение
зрительного нерва
(II пара).
Передний мозг
Вестибулярный
аппарат
Наклон головы,
атаксия, манежное
движение, потеря
аппетита и рвота,
косоглазие, нистагм.
Мозжечок
Наклон головы;
гиперметрия
(дисметрия);
атаксия; тремор,
усиливающийся при
каких-то движениях,
и уменьшающийся
при покое животного;
неестественная
поза (с широко
расставленными
конечностями).
Ствол мозга
Паралич (геми-,
тетрапарез), слабость
на одной стороне,
атаксия, нарушение
дыхательной и
сердечно-сосудистой
систем, дефицит
черепных нервов
(V, VI, VII, IX, X), кома.
Менингиомы у кошек и собак обычно имеют скрытое
проявление клинических признаков из-за их медленного
роста. Судороги являются на сегодняшний день наиболее распространенным клиническим признаком внутричерепной менингиомы у собак. Приступы могут возникать и у кошек, но встречаются гораздо реже, чем у
собак. У кошек чаще проявляется изменение в поведении, потеря зрения и нарушение походки [2].
Диагностика.
Первым шагом ветеринара должно быть полное
физическое и неврологическое обследование, по которому можно определить диагноз и примерное расположение опухоли. Еще раз обращу внимание на то, что
данные клинические признаки не являются специфичными для неоплазии. Такие же симптомы вызывают
врожденные расстройства, инфекции, иммунологические и метаболические расстройства, травмы, сосудистые расстройства и другие заболевания. Поэтому
важно исключить данные болезни, прежде чем ставить
окончательный диагноз. Для этого используют такие
методы диагностики как:
1. Гематологическое и биохимическое исследования.
Они проводятся для исключения заболеваний, не относящихся к головному мозгу, и оценки анестезиологического риска.
20
2. Рентгенография. Обзорная рентгенография грудной и брюшной областей позволяет исключить первичную опухоль в других частях тела и метастазирование в
легкие. Рентгенография черепа дает скудные данные,
однако с ее помощью можно обнаружить опухоль черепа
или носовой полости, лизис или гиперостоз черепа.
3. УЗИ брюшной полости проводится также для
исключения экстракраниальных причин признаков мозговой дисфункции.
4. Анализ СМЖ рекомендуется в качестве помощи
в диагностике опухоли головного мозга. Изменения
в ликворе определяются не при всех видах опухолей.
Используют для исключения воспалительных причин
дисфункций мозга. Нельзя проводить при повышенном
внутричерепном давлении.
5. КТ и МРТ — основные методы диагностики.
Позволяют определить наличие, размер, локализацию опухоли. Считается, что МРТ предпочтительнее
КТ. КТ позволяет обнаружить изменение костей (переломы черепа). При помощи МРТ достигается более четкая визуализация мягких тканей и обнаружение оттека
мозга, кист, кровоизлияния и некроза. Изображение
ствола мозга или мозжечка, полученное с помощью МРТ,
превосходит по качеству изображения, полученные благодаря КТ.
6. Биопсия — это единственный метод окончательной диагностики опухоли головного мозга. Она позволяет выявить тип опухоли и ее злокачественность [4].
Наиболее известные методы биопсии — биопсия под
контролем УЗИ и биопсия под контролем КТ. Менингиома
является опухолью, хорошо подходящей для внутричерепной биопсии [Simon R. Platt, Natasha J. Olby, 2004].
Лечение.
В настоящее время существует большое количество методов лечения: паллиативное лечение симптомов, хирургическое удаление, лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия, генная терапия, гормонотерапия и проч.
1. Паллиативное лечение симптомов направлено
на снижение внутричерепного давления, оттека и на
замедление роста опухоли. При такой терапии применяют глюкокортикостероиды. Также включает противоэпилептическую терапию, при которой назначают фенобарбитал. Также показана осмотерапия для снижения
внутричерепного давления. Препаратами выбора являются маннитол и фуросемид [4].
2. Хирургическое удаление. Цель — вылечить
болезнь полным удалением опухоли (довольно редко
это возможно сделать), либо уменьшить симптомы, снизив давление на ткани мозга. Данный метод лечения не
всегда возможен. Для того чтобы провести оперативное лечение, нужно знать точную локализацию, размер
и степень инвазии опухоли. Также возможность проведения операции зависит от общего состояния пациента
и доступности опухоли. У собак часто тяжело найти границы опухоли вследствие инфильтрации ее в мозг [2]. У
кошек опухоль удаляется довольно легко, т. к. она инкапсулирована и легко различима от тканей мозга [1].
3. Лучевая терапия наиболее распространенный
метод лечения. Цель — уничтожение опухоли при
минимизации вреда окружающим, здоровым тканям.
Облучение можно использовать самостоятельно либо
www.m-avu.narod.ru
Аграрный вестник Урала № 12-2 (92), 2011 г.
Ветеринария
в сочетании с другими методами. При подборе дозы
облучения нужно обратить внимание на тип опухоли, ее
локализацию и на терпимость окружающих, здоровых
тканей. Лучевую терапию назначают также для снижения рецидивов после операции.
4. Химиотерапия. Играет незначительную роль [5] в
лечении опухоли. Факторы, ограничивающие использование этого метода:
• Гематоэнцефалический барьер не пропускает многие химические препараты.
• Неоднородность опухолевых клеток. Вследствие
этого только определенные опухолевые клетки чувствительны к препарату.
• Опухоль может быть чувствительна только к высоким дозам, которые могут быть токсичны для нормальной ткани мозга и для других органов.
5. Иммунотерапия. Метод, который активирует клеточный иммунитет против опухоли головного мозга
путем культивирования и стимуляции лимфоцитов, был
опробован на собаках. У пяти собак с глиомой головного
мозга было обнаружено уменьшение размеров опухоли
и клиническое улучшение. На данный момент иммунотерапия исследуется [5].
6. Генная терапия — это метод лечения, при котором
ДНК или РНК передается клеткам-мишеням, с целью
изменения их генотипа для терапевтических целей. Хотя
генная терапия была задумана как средство для лечения генетических заболеваний, его возможность применения в лечении опухоли была быстро замечена. Этот
метод на данный момент исследуется [5].
7. Гормонотерапия. Выраженная экспрессия рецепторов прогестерона у человеческих, собачьих, кошачьих менингиом хорошо известна. Результаты в пробирке и в естественных исследованиях показывают,
что эти рецепторы могут быть функциональными и
рост менингиомы может быть приостановлен антипрогестероновыми препаратами. Небольшие успехи
в лечении менингиомы антипрогестероновой терапией были зарегестрированы у людей. Эффективность
данной терапии у собак и кошек исследуется.
Гормонотерапия может использоваться либо
самостоятельно, либо в качестве адъювантной
терапии для лечения неоперабельной или частично операбельной менингиомы, либо часто рецидивирующей [1].
Прогноз.
Прогноз при менингиоме, как правило, более благоприятный у кошек, чем у собак из-за гистологических
признаков (у кошек опухоль фиброзная и не инвазирует
в мозг) и относительной простоты хирургического удаления. Собаки имеют более осторожный прогноз, потому
что их менингиомы, как правило, трудно удалить. Также
у собак менингиомы даже после полного хирургического
удаления и адъювантной лучевой терапии, как правило,
рецидивируют [1].
В целом, при паллиативном лечении, прогноз для
опухолей головного мозга у собак и кошек оставляет
желать лучшего. Собаки, которые получают только
глюкокортикоиды или противосудорожные препараты
имеют среднюю продолжительность жизни от 2 до 4 мес.
Продолжительность жизни у собак и кошек после операции составляет от 2 до 7 мес. Средняя выживаемость у
собак, получавших лучевую терапию, варьируется от 4,9
www.m-avu.narod.ru
до 14,4 мес. Продолжительность жизни в 16 мес. сообщалась у собак с внутричерепной менингиомой, которые
получали сочетание резекции опухоли и радиационной
терапии. Медиана выживаемости для кошек с неоперабельной менингиомой меньше 1 мес., по сравнению с 27
мес. для кошек, у которых проводили хирургическое удаление опухоли [4].
Клинический случай.
В начале июня 2011 г. на кафедру ветеринарной хирургии при Московской государственной академии ветеринарной медицины и биотехнологии
им. К. И. Скрябина поступил ротвейлер Тёма, возраст
6,5 лет, самец. До прибытия к нам на лечение ротвейлера в течение 3 мес. лечили от «инсульта». Владельцы
жаловались на плохую опороспособность животного. Из
клинических признаков наблюдалась атаксия и левосторонний наклон головы (один из составляющих вестибулярного синдрома). У животного отмечалось нарушение опороспособности с правой стороны. В ходе диагностики выявили проприоцептивную недостаточность
тазовых конечностей. Все черепно-мозговые рефлексы были в норме. С учетом наклона головы и проприоцептивной атаксии вероятно наличие проблемы в
головном мозге. Для выявления причин атаксии животное направили на снятие МРТ головы. По заключению
магнитно-резонансной томографии определили опухоль
головного мозга в области продолговатого мозга с инвазией в мозжечок. Владельцам рекомендовали оперативное лечение животного.
Рисунок 1
Магнитно-резонансные томограммы. Опухоль в области
продолговатого мозга
21
Аграрный вестник Урала № 12-2 (92), 2011 г.
Ветеринария
Этапы оперативного вмешательства.
В премедикации использовали атропин 0,04 мг/кг в/м,
цефазолин 5–10 мг/кг в/м, дицинон 10 мг/кг в/м, капельно
метилпреднизолон в/в 20 мг/кг, затем маннитол 2 г/кг.
В ходе оперативного вмешательства выполняли
тотальную внутривенную анестезию препаратами пропофол 4–6 мг/кг/час, ксилазин 4 мг/кг и золетил 2 мг/кг.
Также проводили инфузию раствором Рингера 8 мл/кг/
час, физиологическим раствором 4–8 мл/кг/час, плазмозаменителями (волювен).
Перед операцией животному был установлен мочевой катетер и произведена интубация трахеи.
На основании данных МРТ выбрали субокципитальный доступ (рис. 2). После обработки операционного
поля сделали разрез кожи от внешнего затылочного
бугра до каудальной границы гребня эпистрофея (рис. 3).
Рассекли затылочные и шейные мышцы до обнажения
затылочного гребня и дорсальной части гребня эпистрофея. Далее острой препаровкой скелетировали кости
черепа. Определили и отметили участок кости, который
будет удален. Участок для трепанации ограничивается
анатомическими структурами: дорсально — затылочной
веной, латерально — поперечным синусом, вентрально —
вентральным затылочным синусом (рис. 2). Для удаления выбранного участка кости использовали высокоскоростную пневматическую дрель с 3 мм карбидным
бором, просверлили желоба по отмеченным линиям.
(рис. 4). Далее выкусывали кусачками Керрисона. Таким
образом, из костной ткани удаляли треугольник.
Производили коагуляцию затылочной вены на
выходе ее из черепа биполярным коагулятором.
Первоначально разрез твердой мозговой оболочки осуществляли, приподнимая оболочку пинцетом Адсона и
остроконечным скальпелем, в дальнейшем под твердую оболочку подводили стоматологический скрепер и
делали надрез скальпелем № 11 до размеров краниотомии. Контролировали кровоизлияния паутинной и мягкой
оболочек, паренхимы биполярным прижиганием и гомеостатической губкой. Опухоль была инфильтрирована
в паренхиму мозга и не имела четких границ. (рис. 5).
В связи с этим была удалена только часть опухоли.
Резекцию опухоли проводили под контролем УЗИ, проводимого интраоперационно. Для предотвращения формирования гематомы устанавливали дренаж. Зашивали
каждый слой тканей не рассасывающимся швом
Рисунок 2
Схема субокципитального доступа
Рисунок 4
Просверливание желобапневматической дрелью
Рисунок 3
Макрофото. Рассечение кожи
Рисунок 5
Макрофото. Обозначена паренхима мозга
с инфильтрованной в нее опухолью
22
www.m-avu.narod.ru
Аграрный вестник Урала № 12-2 (92), 2011 г.
Ветеринария
Рисунок 6
Микрофото. Гистологический срез опухоли.
Окраска гематоксилин-эозином
мононити (Prolene 4-0). Отдельно ушивалась твердая
мозговая оболочка, на которую сверху была уложена
гемостатическая губка.
Сразу после операции ввели квамател 2 мг внутривенно (далее в/в), гордокс 2000 ед. в/в, фуросемид в
дозе 4 мг в/в и метилпреднизолон в/в 20 мг/кг.
Гистологическое исследование патматериала.
Удаленный участок опухоли отправили на гистологию.
Диагноз — папиллярная менингиома. Гистологическая
картина: наблюдается несколько очевидно опухолевых
структур, представленных папиллярными и псевдоацинарными образованиями, выстланными клетками призматической и кубической формы. Анизоцитоз и анизокариоз умеренный, встречаются редкие митозы (рис. 6).
Вывод.
После операции наблюдалась положительная тенденция восстановления. Через день после операции
у животного исчезла атаксия. В период реабилитации
после операции не было отмечено проявления неврологических синдромов. Проводился клинический и неврологический осмотр животного — через неделю после
операции (рис.7), через две недели, через месяц (рис. 8),
через 2 месяца. В сентябре 2011 г. снова начали
Рисунок 7
Макрофото. Животное через неделю после операции
Рисунок 8
Макрофото. Животное через месяц после операции
проявляться неврологические отклонения. На данный
момент животное получает паллиативное лечение, т. к.
владельцы отказались от химиотерапии. Животное на
таком лечении чувствует себя хорошо, неврологические
отклонения не наблюдаются.
Литература
1. Filippo Adamo P., Forrest L., Dubielzig R. Canine and Feline Meningiomas: Diagnosis, Treatment and Prognosis //
Compedium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian. 2004. December. P. 951–966.
2. Sessums K., Mariani C. Intracranial Meningioma in Dogs and Cats: A Comparative Review // Compedium on Continuing
Education for the Practicing Veterinarian. 2009. July. P. 330–339.
3. Vite C. H., Braund K. G. Braund's Clinical Neurology in Small Animals: Localization, Diagnosis and Treatment // IVIS.
2003.
4. Carolyn J. Henry, Higginbotham M. L. Cancer management in small animal practice // Saunders Elsevier, 2010. P. 405.
5. Withrow S. J., MacEwen E. G. Small animal clinical oncology // Saunders Elsevier, 2007. P. 846.
www.m-avu.narod.ru
23