Сравнение агонистов и антагонистов ЛГРГ АГОНИСТЫ

Сравнение агонистов и
антагонистов ЛГРГ
АГОНИСТЫ
Боярский К.Ю.
Кафедра акушерства и
гинекологии СГПМА,
Санкт-Петербург
Механизмы действия аналогов
ЛГ-РГ
Агонисты
 Антагонисты

Механизм действия агонистов ГтРГ
LH level [U/L]
10
8
6
4
2
0
Days
Физиологическое действие
аналогов ЛГРГ
Агонисты
Антагонисты
Клетки гипофиза
Десенситизация к ЛГРГ
Предотвращение
десенситизации
Клетки гранулезы
Стимуляция ароматазы,
экспрессии АМГ,
митотической активности
Подавление
ароматазы, экспрессии
АМГ, митотической
активности
Эндометрий
Повышение
рецептивности,
увеличение потенциала к
имплантации
Снижение рецептивности,
уменьшение потенциала к
имплантации (?)
Banga FR, Huirne JA, Korsen T, Homburg R, Hompes PG, Lambalk CB. Pituitary sensitizing effect of GnRH antagonists:
a mechanism explaining LH escape during IVF? Hum Reprod. 2010 Jun;25(6):1513-9, Winkler N, Bukulmez O, Hardy
DB, Carr BR. Gonadotropin releasing hormone antagonists suppress aromatase and anti-Müllerian hormone expression
in human granulosa cells. Fertil Steril. 2010 in press, Rackow BW, Kliman HJ, Taylor HS. GnRH antagonists may affect
endometrial receptivity. Fertil Steril. 2008 May;89(5):1234-9.

Показания для применения
агонистов в репродуктивной
медицине
Блокирование преждевременного пика ЛГ в протоколах
овариальной стимуляции, многократные инъекций
(длинный и короткий протокол)(Daya S. Gonadotropin releasing
hormone agonist protocols for pituitary desensitization in in vitro fertilization and
gamete intrafallopian transfer cycles. Cochrane Database Syst Rev.
2000;(2):CD001299)

«Искусственная менопауза» - длительное назначение
при миоме и эндометриозе (Broekmans FJ. GnRH agonists and uterine
leiomyomas. Hum Reprod. 1996 Nov;11 Suppl 3:3-25, Agarwal SK. Comparative effects of GnRH
agonist therapy. Review of clinical studies and their implications. J Reprod Med. 1998 Mar;43(3
Suppl):293-8)

.
Индукция пика ЛГ – одиночная инъекция
(триджеринг)(Humaidan P, Papanikolaou EG, Tarlatzis BC. GnRHa to trigger
final oocyte maturation: a time to reconsider. Hum Reprod. 2009 Oct;24(10):238994)

Поддержка лютеиновой фазы цикла инъекции агониста 2
раза в неделю (Pabuccu R, Akar ME. Luteal phase support in assisted
reproductive technology. Curr Opin Obstet Gynecol. 2005 Jun;17(3):277-81)

Увеличение вероятности имплантации, одиночная
инъекция (Isik AZ, Caglar GS, Sozen E, Akarsu C, Tuncay G, Ozbicer T, Vicdan
K. Single-dose GnRH agonist administration in the luteal phase of GnRH antagonist
cycles: a prospective randomized study.Reprod Biomed Online. 2009 Oct;19(4):4727)
Схемы стимуляции с
применением аналогов ЛГ-РГ
Агонисты
 Антагонисты

агонист ЛГРГ (Диферелин 0,1 мг)
Короткий протокол
или flare-up
ФСГ
агонист ЛГРГ (Диферелин
0,1 или 3,75 мг)
Длинный протокол
с десенситизацией
в начале цикла
ФСГ
Длинный протокол
с десенситизацией
в конце цикла
агонист ЛГРГ (Диферелин 0,1 или 3,75 мг)
ФСГ
агонис
т
ФСГ
Ультракороткий
протокол
21
1
ХГЧ
День цикла
Перенос
эмбрионов
Пункция
фолликулов
Схема короткого протокола с Диферелином 0,1 мг
•
В 1 д.ц. (индуцированного) - начало введения
Диферелина 0.1 мг п/к ежедневно) со 2-3 д.ц.
(индуцированного) - начало введения гонадотропинов
•
12-13 д.ц.(индуцированного) - введение овуляторной
дозы ХГ (имитация «физиологического» пика ЛГ) при
достижении лидирующим фолликулом диаметра 18-20
мм
Длинный протокол с Диферелином 0,1
мг
ЧХГ
Гонадотропины
Диферелин 0,1 мг
21 22 23 24 25 26 27 28 1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14
• Диферелин 0,1 мг, ежедневно п/к с 21 дня
менструального
цикла, предшествующего лечебному до момента
введения
ЧХГ;
• Гонадотропины с 3 дня лечебного менструального
цикла;
Длинный протокол с Диферелином
3,75 мг
Диферелин
3,75 мг
21 22 23 24 25 26 27 28 1
ЧХГ
Гонадотропины
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14
• Диферелин 3,75 мг 1 инъекция п/к на 21 день
менструального цикла, предшествующего лечебному;
• Гонадотропины с 3 дня лечебного менструального
цикла;
• ЧХГ за 34-36 часов до момента предполагаемой
пункции фолликулов
Сравнение длинного и короткого
протоколов
Проведенный мета-анализ 22
рандомизированных контролируемых
исследований показал, что длинный
протокол имеет значительное
преимущество в плане наступления
клинической беременности по
сравнению с коротким протоколом,
ОШ = 1.27 (95% CI, 1.04 - 1.56).
Daya S. «Протоколы с применением агонистов ЛГРГ для десенситизации
гипофиза в циклах ЭКО и ГИФТ», Cochrane Database Syst Rev.
2000;(2):CD001299.
Группы сравнения:
аналоги ЛГ-РГ
Агонисты
 Антагонисты

В мета-анализе Al-Inany et al. (2006) сравнивался
длинный протокол и протокол с антагонистами
Применение антагонистов сокращает стимуляцию препаратами ФСГ на 1,1
день P < 0,001
В среднем уходит на 3 ампулы меньше препарата ФСГ (225 мЕд) при
антагонистах P < 0,001)
В среднем на 2,7 ооцита больше получено
в длинном протоколе, чем при использование антагонистов P < 0,00001
Больше получено эмбрионов и после переноса больше заморожено на
0,7 эмбриона в группе длинного протокола Р < 0,01
Частота наступления клинической беременности значительно ниже в группе
пациенток с использованием антагонистов OR=0,83 (95% CI 0,72-0,95 P=0,009).
Частота прогрессирующих беременностей и родов выше при
применении длинного протокола OR = 0,82 (95% CI 0,68-0,97), Р=0,02.
При использовании длинного протокола более часто возникал СГЯ, при
антагонистах в 2,4% случаев, при использовании длинного протокола 4,3%,
P= 0,01, (OR= 0,60 95% CI 0,40-0,88)
Выводы из мета-анализа Al-Inany H. et al. (The
Cochrane Library 2006, Issue 3)



Протокол м использованием
антагонистов ЛГРГ является более
коротким, требует меньше дней
стимуляции и препаратов и меньше
вызывает СГЯ
НО, также показано меньшее число
полученных ооцитов, эмбрионов и
меньшая частота наступления
беременности и родов
Заменять в клинической практике
длинный протокол протоколом с
антагонистами преждевременно
Сравнение протоколов с применением агонистов (длинный
протокол ? или короткий протокол?) и антагонистов. При каких
показаниях ? Где данные по продолжительности стимуляции,
числу ооцитов, эмбрионов, частоте СГЯ, частоте выкидышей?
Вывод – нет различий OR=0,86 (95% CI 0,72-1,02)
Частота родов при использовании короткого (flare-up) и протокола с
антагонистами совпадают. Однако, частота родов при сравнении
длинного протокола и антагонистов различаются с вероятностью близкой к
статистически достоверной P=0,07
Большая гетерогенность данных сложно провести мета-анализ
Выводы по мета-анализу Kolibianakis E. et al.
(Human Reproduction Update, v. 12, p. 651-70,
2006)
 Нет полных данных
 Невозможно сделать никаких выводах
при столь большой гетерогенности
данных
 Однако прослеживается тенденция
равности клинической эффективности
короткого протокола с агонистами и
протокола с антагонистами
 Статистические различия при
применении длинного протокола и
антагонистов близки к достоверным
 Использование протокола с
антагонистами показано при плохом
ответе на овариальную стимуляцию
Врачи голосуют ногами против широкого
применения схем с антагонистами
Reh A., Krey L., Noyes N. «Теряют ли агонисты ЛГРГ свою
популярность? Текущие тенденции в большом центре по лечению
бесплодия», Fertility and Sterility, т. 93, стр. 101-8, 2010
Преимущества применения
агонистов ЛГ-РГ(длинного
протокола)
Длинный протокол позволяет
планировать работу клиники, что
удобно для врача и пациента
 Позволяет получать ровную
группу растущих фолликулов и
однородную когорту ооцитов
 Отмечается более высокая частота
наступления беременности во всех
возрастных группах

Специальные показания для
аналогов ЛГ-РГ
Агонисты
 Антагонисты

Подход к контролируемой овариальной стимуляции в
вспомогательной репродукции, основанная на уровне АМГ
Nelson SM, Yates RW, Lyall H с соавт. Hum Reprod. т. 24, стр. 867-875, 2009
Уровень АМГ (нг/мл)
Схема стимуляции
<0,14
Модифицированный естественный
цикл
0,14-0,7
Антагонисты
Доза ФСГ – 300-375 мЕд
0,7 – 2,1
Агонисты
Доза ФСГ – 225 мЕд
> 2,1
Антагонисты / Агонисты
Доза ФСГ – 150 мЕд
СПКЯ как показание для
применения агонистов или
антагонистов

Длинный протокол дает
стабильные и высокие результаты
у пациенток с СПКЯ(Kurzawa R, Ciepiela P, Baczkowski T,
Safranow K, Brelik P. Comparison of embryological and clinical outcome in GnRH
antagonist vs. GnRH agonist protocols for in vitro fertilization in PCOS non-obese
patients. A prospective randomized study.J Assist Reprod Genet. 2008
Aug;25(8):365-74)

Антагонисты позволяют уменьшить
продолжительность протокола
стимуляции и уменьшить
вероятность СГЯ (Hosseini MA, Aleyasin A, Saeedi H,
Mahdavi A. Comparison of gonadotropin-releasing hormone agonists and
antagonists in assisted reproduction cycles of polycystic ovarian syndrome
patients. J Obstet Gynaecol Res. 2010 Jun;36(3):605-10)
Применение специфического
метода стимуляции при плохом
ответе
При проведении мета-анализа не
удалось выявить преимущества при
сравнении длинного, короткого
протокола, а также протокола с
антагонистами
Pandian Z, McTavish AR, Aucott L, Hamilton MP, Bhattacharya S.
Interventions for 'poor responders' to controlled ovarian hyper stimulation
(COH) in in-vitro fertilisation (IVF). Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan
20;(1):CD004379.
Выводы


В научной литературе нет доказательств
того, что протокол с антагонистами
может быть равен по эффективности
длинному протоколу
Длинный протокол удобен, позволяет
легко планировать работу клиники,
позволяет быстро получать высокие
результаты даже врачам с небольшим
опытом работы и остается «золотым
стандартом» овариальной стимуляции в
ВРТ