Мета-анализы против чистого ФСГ, MERIT и другие исследования

Мета-анализы против
чистого ФСГ…
Боярский К.Ю.
Центр репродукции «ГЕНЕЗИС»
Кафедра детской гинекологии и женской
репродуктологии ГОУ СПБГПМА
16 декабря 2012 г.
Новосибирск
Эволюция мета-анализов и систематических обзоров сравнивающих ФСГ и
ФСГ+ЛГ(ХГЧ)
Количество
Количество
РКИ
пациентов
Daya et al.
F.S.
8
527
Преимущество мФСГ перед ЧМГ по уровню клинических
беременностей 8,5% на начатый цикл ОШ: 1.71; 95% ДИ: 1.12–
2.62
2002
Daya et al. F.S
6
649
Преимущество рФСГ перед мФСГ по уровню клинических
беременностей
ОШ:1.21; 95%ДИ: 1.04 - 1.42
2003
Van Wely et
al. Cochrane
CD003973
4
1214
Различие в частоте родов между рФСГ и ЧМГ перестало быть
статистически достоверным
2007
Kolibianakis et
al. F.S.
7
701
Нет статистических различий в частоте родов живым плодом
между рФСГ и рФСГ + рЛГ в общей группе пациенток
ОШ: 0,92; 95% ДИ: 0,65-1,31
2011
Van Wely et
al. Cochrane
11
3197
Преимущество ВО-ЧМГ перед рФСГ по показателю – роды
живым плодом
Год
Ссылки
1995
Выводы
ОШ: 1.27; 95% ДИ: 0.98–1.64
ОШ: 0.84; 95% ДИ: 0.72–0.99
CD005354
2012
Checa et al.
F.S.
11
1068
Назначение ХГЧ в позднюю фолликулярную фазу ассоциировано
с большей частотой бер-ти ОШ: 1,32;95%: 1,06-1,64 и меньшим
расходом ФСГ -514 мЕд: ДИ 95%: -672 - -356 мЕд
2012
Hill et al.
F.S.
7
902
Частота клинической беременности выше при рФСГ+рЛГ по
сравнению с рФСГ у пациенток старше 35 лет
ОШ: 1.37; 95% CI: 1.03–1.83
Сравнение рФСГ vs. рФСГ+рЛГ по частоте родов живым плодом1
Коэффициент
вероятности (фикс.)
[95% CI]
Вес
(%)
Коэффициент
вероятности (фикс.)
[95% CI]
10/17
10.00
0.21 [0.04, 1.05]
0/16
1/14
2.32
0.27 [0.01, 7.25]
Humaidan 2004
39/116
31/115
31.00
1.37 [0.78, 2.41]
Fabregues 2006
24/60
25/60
22.50
0.93 [0.45, 1.93]
Tarlatzis 2006
6/55
10/59
12.90
0.60 [0.20, 1.78]
Подитог (95% CI)
72/26
77/265
78.72
0.94 [0.64, 1.39]
GnRH antagonists
Sauer 2004
9/25
10/24
9.80
0.79 [0.25, 2.49]
Griesinger 2005
8/62
9/65
11.48
0.92 [0.33, 2.56]
17/87
19/89
21.28
0.86 [0.40, 1.85]
89/347
96/354
100.00
0.92 [0.65, 1.31]
ФСГ + ЛГ
n/N
ФСГ
n/N
Sills 1999
3/13
Balasch 2001
GnRH agonists
Подитог (95% CI)
Итог (95% CI)
0.01
0.1
1
10
Преимущество рФСГ+рЛГ
1. Kolibianakis et al. Hum Reprod Update 2007; 13 (5): 445–452
100
Преимущество рФСГ
Только в 2 исследования из 7 доза ЛГ была 150 мЕд.
Исследования касающиеся выбора дозы
ЛГ были проведены недостаточно
тщательно.


В исследовании Eur. Rec. LH study group (JCEM, 1998),
были изучены дозы рЛГ 0, 25, 75 и 225 мЕд и было
признано, что 75 мЕд – есть «минимально эффективная
доза». Соотношение ФСГ:ЛГ - 2:1 было признано
адекватным и легло в основу схем стимуляции овуляции.
Доза150 мЕд – не изучалась!!!!
В то же время исследование на эту тему Burgues с соавт.
(Human Reprod., 2001), показало, что у части пациенток
соотношение 150 мЕд ФСГ и 75 мЕд ЛГ не является
адекватным для овариальной стимуляции и может
потребоваться большая доза ЛГ.
Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LHand FSH-deficient anovulatory women: a dose-finding study. The European Recombinant Human LH Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1998
May;83(5):1507-14.
Burgués S; Spanish Collaborative Group on Female Hypogonadotrophic Hypogonadism. The effectiveness and safety of recombinant human LH to
support follicular development induced by recombinant human FSH in WHO group I anovulation: evidence from a multicentre study in Spain. Hum
Reprod. 2001 Dec;16(12):2525-32.
Использование сочетания рФСГ vs. рФСГ+рЛГ у пациенток старше 35 лет:
систематический обзор и мета-анализ.
В 5 исследованиях из 7 доза рЛГ – 150 мЕд
Hill M. et al. The use of recombinant luteinizing hormone in patients undergoing assisted reproductive techniques with
advanced reproductive age: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2012 May;97(5):1108-14
Уменьшение концентраций андрогенов в сыворотки крови женщины – один из
главных маркеров старения репродуктивной системы, в том числе из-за
уменьшения функциональной активности клеток теки
Чувствительность клеток теки к действию
ЛГ/ХГЧ уменьшается с четвертой декады
жизни женщины, что выражается в
пониженной продукции андрогенов.
Назначение андрогенов (трансдермального
тестостерона и ДГЕА), а также препаратов с
ЛГ - активностью направлена на повышение
продукции андрогенов клетками теки, что
должно способствовать повышению
чувствительности к ФСГ клетками гранулезы.
Эта терапия показана у пациенток старшей
возрастной группы и с плохим ответом на
овариальную стимуляцию.
Spencer JB, Klein M, Kumar A, Azziz R.The age-associated decline of androgens in reproductive age and menopausal Black and White women. J Clin
Endocrinol Metab. 2007 Dec;92(12):4730-3.
Piltonen T, Koivunen R, Ruokonen A, Tapanainen JS. Ovarian age-related responsiveness to human chorionic gonadotropin. J Clin Endocrinol Metab.
2003 Jul;88(7):3327-32.
Hugues JN, Massart P, Cedrin-Durnerin I Assessment of theca cell function: a prerequisite to androgen or luteinizing hormone supplementation in poor
responders. Fertil Steril. 2012 Oct 9. doi:pii: S0015-0282(12)02260-1. 10.1016/j.fertnstert.2012.09.041.
Высокий уровень рождения живым плодом в систематическом Cochrane обзоре
рФСГ и ЧМГ(ВО)
Исследование
или подгруппа
рФСГ
n/N
Jansen 1998
12/54
Gordon 2001
4/19
Westergaard 2001 53/190
Ng 2001
4/20
EISG 2002
67/386
Kilani 2003
11/50
Balasch 2003
8/30
Rashidi 2005
3/30
Andersen 2006
82/368
Hompes 2008
71/317
Bosch 2008
44/140
Subtotal (95% CI) 1604
Total events
359
чМГ/ВО- чМГ
n/N
5/35
9/29
67/189
4/20
80/395
12/50
6/30
4/30
97/363
74/312
48/140
1593
406
Heterogeneity: Chi2=3.76, df =10 (p=0.96); I2=0%
Test for overall effect: z=2.04 (p=0.04)
OR:0.84 (95% CI: 0.72–0.99)
p=0.04
Коэффициент
вероятности
95% CI
Вес
(%)
Коэффициент
вероятности
95% CI
1.0
0.7
6.4
0.5
9.2
1.4
0.8
0.5
10.5
8.6
4.8
44.5
1.66 [0.57–4.87]
0.61 [0.17–2.21]
0.71 [0.46–1.09]
1.00 [0.22–4.62]
0.83 [0.58–1.18]
0.89 [0.35–2.26]
1.44 [0.44–4.73]
0.73 [0.15–3.47]
0.79 [0.56–1.10]
0.93 [0.64–1.35]
0.88 [0.53–1.45]
0.84 [0.72–0.99]
0.1
1.0
10
Преимущество Преимущество
чМГ/ВО-чМГ
рФСГ
1. van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; (2): CD005354
Содержание ЛГ и ХГч в препаратах с
заявленной ЛГ-активностью
Менопур
(75 мЕд ФСГ и 75
«ЛГ»)
Пергонал
(75 мЕд ФСГ и 75
«ЛГ»)
Хумегон
(75 мЕд ФСГ и 75
«ЛГ»)
Перговерис
(150 мЕд рФСГ и
75 рЛГ)
ЛГ (мЕд/амп.)
0.4
13.5
5.8
75
ХГч (мЕд/амп.)
9.9
3.4
6.9
-
Биологическая активность ХГЧ в 7 раз выше ЛГ, т.е. 1 ед. ХГЧ = 7 ед рЛГ
1. Wolfenson et al. Reprod BioMed Online 2005; 10 (4): 442–454
2. van de Weijer et al. Reprod BioMed Online 2003; 7 (5): 547–
557
Bosch E. et al. Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over
4000 cycles. Hum Reprod. 2010 Aug;25(8):2092-100.
Kolibianakis EM, Venetis CA, Bontis J, Tarlatzis BC. Significantly lower pregnancy rates in the presence of progesterone elevation in patients treated with
GnRH antagonists and gonadotrophins: a systematic review and meta-analysis. Curr Pharm Biotechnol. 2012 Mar;13(3):464-70.
Пороговый уровень прогестерона на день назначения
ХГЧ
ВО-чМГ
Прогестерон нмоль/л
рФСГ
≤4
>4
≤4
>4
305 (83)
41 (11)
268 (73)
85 (23)
Количество ооцитов, n
9.7
12.9
11.0
14.1
Уровень имплантации, %
24
19
23
11
Доля в выборке (%)
Количество ооцитов выше с рФСГ по сравнению с ВО-ЧМГ,
но уровень имплантации ниже
при концентрации прогестерона > 4 нмоль/л
Andersen et al. Hum Reprod 2006; 21 (12): 3217–3227
Fleming R., Jenkins J. «Происхождение и влияние подъема прогестерона в
течении фолликулярной фазы при ВРТ», Reproductive BioMedicine Online, т.
21, 446– 449, 2010
Filicori M. с соавт. «Стимуляция и рост антральных фолликулов при
назначении препаратов с ЛГ-активностью», JCEM, т. 87б стр. 1156-61, 2002
Baart E., Macklon N., Fauser B. «Овариальная стимуляция и качество
эмбрионов», RBM Online, т. 18, прил. 2, стр. 45-50, 2009
Определение показателя цена-эффективность препаратов, содержащих ЛГ/ХГЧ
Произведена оценка соотношения цена
качества α -фоллитропина и ЧМГ-ВО
при применении в длинном протоколе
в 53 клиниках Европы и Израиля.
Выяснилось, что стоимость родов
после ЭКО при применении ЧМГ-ВО
была на 253 £ дешевле и
дополнительные роды при инвестиции
составили +1 на 9,5 циклов.
Wechowski J, Connolly M, Schneider D, McEwan P, Kennedy R Costsaving treatment strategies in in vitro fertilization: a combined economic
evaluation of two large randomized clinical trials comparing highly
purified human menopausal gonadotropin and recombinant folliclestimulating hormone alpha. Fertil Steril. 2009 Apr;91(4):1067-76
.
Kosmas IP, Zikopoulos K, Georgiou I, Paraskevaidis E, Blockeel C,
Tournaye H, Van Der Elst J, Devroey P. Low-dose HCG may
improve pregnancy rates and lower OHSS in antagonist cycles: a
meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2009 Nov;19(5):619-30.
Выводы







Современные мета-анализы и систематические обзоры показывают, что установка на
применение схем овариальной стимуляции с использованием монотерапии ФСГ, как
наиболее эффективной стратегии является пережитком 90-х годов прошлого века.
Исследования показали. что препараты с добавлением ЛГ-активности (ЧМГ-ВО)
позволяют получать более высокую частоту родов, чем при применении только рФСГ.
Отсутствие различий в клинической эффективности между рФСГ и рФСГ+рЛГ можно
объяснить недостаточной дозой рЛГ (75 мЕд), являющейся «минимально
эффективной» и не отражающей реальной потребности в ЛГ при овариальной
стимуляции.
Применение «чистого» ФСГ может быть ассоциировано с подъемом прогестерона на
день ХГЧ и отрицательно влиять на частоту наступления беременности.
Также применение «чистого» ФСГ может быть ассоциировано с ростом фолликулов
разного размера, что повышает вероятность получения незрелых ооцитов с
повышенной вероятностью образования анеуплоидных эмбрионов.
Также применение препаратов с ЛГ-активностью может уменьшить необходимую дозу
ФСГ, уменьшить время и общую стоимость овариальной стимуляции.
Особый интерес представляют собой работы по применению препаратов с ЛГактивностью у пациенток старшей возрастной группы и/или с плохим ответом на
овариальную стимуляцию, у которых повышение продукции андрогенов клетками теки
может вызвать большую чувствительность клеток гранулезы к действию ФСГ и
улучшить результаты стимуляции.
Врач в своей ежедневной практике может
применять или не применять достижения
современной медицины, основанной на
доказательствах (мета-анализах и систематических
обзорах).
Однако при игнорировании достижений
доказательной медицины, доктор не должен быть
уверен, что применяемая им терапия является
наиболее эффективной и современной.
www.myivf.spb.ru
Уважаемый Константин Юрьевич, добрый вечер!!
Высылаю Вам обещанную презентацию по исследованию MEGASET
Пожелания для презентации:
1. Озвучить преимущества препарата Менопур ( все следует из
исследований MERiT и MEGASET):
- Менопур можно и нужно использовать у женщин всех возрастных групп
- Менопур – можно использовать в циклах с агонистами и антагонистами
- Менопур - Обеспечивает высокое качество эмбрионов и подготовку
эндометрия к имплантации, высокий уровень родов живых плодов.
2. Менопур – минимальный риск СГЯ
3. ЛГ – то, что Вы сегодня озвучивали
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
Рандомизированное, открытое, оценочное-слепое,
параллельное, мультицентровое, международное
исследование.

N=731 женщины , IVF, после агонистов GnRH в длинном
протоколе

Возрастная стратификация (< 35 и ≥ 35 лет)

Лечение МОНОПРОТОКОЛ с:
– Высокоочищенный менотропин (МЕНОПУР)
– Рекомбинантный ФСГ (ГОНАЛ-Ф)

Все пациенты получали идентичные дозы и тип агонистов
GnRH, ХГч и прогестерона

Перенос 1 или 2 эмбрионов определенного минимального
качества на 3 день

Первичные точки: показатель развивающейся беременности
(транс- вагинальное УЗИ: как минимум 1 внутриматочный
живой плод 10-11 недель после переноса эмбриона)
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
СХЕМА МОНОПРОТОКОЛА
MERIT
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
ПАРАМЕТРЫ ОЦЕНКИ ЭМБРИОНА
Деление:
•
0,1,2,3,4,5,6,7,8......
Степень фрагментации:
•
•
•
•
•
•

фрагментации нет
≤ 10% фрагментации
11-20% фрагментации
21-50% фрагментации
> 50% фрагментации
полная фрагментация
(бластомеров нет)
Локализация
фрагментов:
•
•
локально
рассредоточено
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
Единообразие бластомеров :
•
•
Одинаковый размер
Неодинаковый размер (>25%
разницы)
Наличие в цитоплазме:
•
•
Гомогенная цитоплазма
Темная, гранулированная,
вакуолизированная цитоплазма
(“негомогенная”)
Визуальные признаки
полинуклеации:
•
•
Отсутствие визуальных признаков
полинуклеациии
Наличие визуальных признаков
полинуклеациии
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
ПАРАМЕТРЫ ОЦЕНКИ ЭМБРИОНА
ОЦЕНКА
 Локальная
 Централизованная 1, 2, 3
ЦЕНТРАЛИЗОВАННАЯ ОЦЕНКА
 660 пациентов с ~20,000 фотографиями эмбриона
 Централизованная оценка: 27 дней
ПРЕЗЕНТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ
 Локальная
 Централизованная
 Комбинированная (алгоритм локальной и
централизованной оценки)
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ КАЧЕСТВА
ЭМБРИОНОВ
Удовлетворительны
е

≥ 4 клетки (день 3)

нет остановки
деления (деление
имело место в
течение
последних 24
часов)

Нормальное развитие

≥ 6 клеток (день 3)

≤ 20% фрагментация
(день 3)
≤ 20%
фрагментация
(день 3)
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
ВЫСОКОГО
КАЧЕСТВА

4 - 5 клеток (день 2)

≥ 7 клеток (день 3)

≤ 20%
фрагментация
(день 3)

Одинаковый размер
бластомеров (день
3)

Нет признаков
полинуклеациии
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
ЗАБОР ООЦИТОВ И ОПЛОДОТВОРЕНИЕ
HP-hMG
rFSH
N=363
N=368
Забор ооцитов
344 (95%)
347 (94%)
Забранные ооциты
10.0 ± 5.4
11.8 ± 5.7
<0.001
Оплодотворенные (2pn)
5.1 ± 4.0
6.0 ± 4.3
0.003
51.6%
52.5%
0.650
Степень оплодотворения
P
РАЗВИТИЕ ООЦИТОВ И ЭМБРИОНОВ
HP-hMG
rFSH
N=363
N=368
Забранные ооциты
10.0 ± 5.4
11.8 ± 5.7
<0.001
Оплодотворенные (2pn)
5.1 ± 4.0
6.0 ± 4.3
0.003
Частота оплодотвореия
51.6%
52.5%
NS
1.1 ± 1.6
1.1 ± 1.6
NS
11.3%
9.0%
<0.05
50%
47%
NS
Перенесенные эмбрионы
1.7 ± 0.5
1.7 ± 0.5
NS
1 эмбрион
94 (32%)
93 (31%)
2 эмбриона
203 (68%)
208 (69%)
3 эмбриона
1 (<1%)
2 (1%)
Эмбрионы Высокого Качества (ВКЭ)
% ВКЭ / забранным ооцитам
Пациенты w/ ВКЭ
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
P
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
КАЧЕСТВО ЭМБРИОНА
%
20
2 клетки за 28ч / забранные ооциты
17,3
15
16,7
14,9
14,3
10
5
0
Локальная оценка
МЕНОПУР
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
Централизованная оценка
ГОНАЛ-Ф
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
КАЧЕСТВО ЭМБРИОНА
44h (N=5642)
HPhMG
rFSH
68h (N=4738)
HPhMG
rFSH
Фрагментация
≤ 20%
83%
77% p<0.001
79%
73% p<0.001
> 20%
17%
23%
21%
27%
60%
61%
58%
55%
92%
92%
94%
94%
Однородность
бластомеров
Клетки одинаковых
размеров
Полинуклеация
Отсутствие признаков
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
КАЧЕСТВО ЭМБРИОНА
локально
HP-hMG
rFSH
центрально
HP-hMG
rFSH
Эмбрионы высокого качества (TQE)
среднее ± SD
% ооцитов
Показатель w/
ВКЭ
* p<0.05
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
1.1±1.6
11.3% *
50%
1.1±1.6
9.0%
0.9±1.3
9.5%
0.9±1.5
8.0%
47%
45%
41%
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
КАЧЕСТВО ЭМБРИОНА
%
12
11,3
Эмбрионы высокого качества /
забранные ооциты
10,2
10
9,5
9,0
8,6
8,0
8
6
4
2
0
Локально
* p<0.05
Централизовано
HP-hMG
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
Комбинировано
rFSH
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
ЭМБРИОНЫ НАИВЫСШЕГО КАЧЕСТВА (чХГ на 6 день – МЕНОПУР)
МЕНОПУР
Среднее к-во TQE
hCG на 6 день (IU/L)
0 – 1.5 (N=33)
1.5 – 2.0 (N=71)
2.0 – 2.5 (N=99)
2.5 – 3.0 (N=77)
> 3.0 (N=75)
0.67
0.62
0.77
1.14
1.24
p=0.009
КОРРЕЛЯТИВНАЯ ЗАВИСИМОСТЬ TQE и УРОВНЕМ чХГ (на 6 день МЕНОПУР)
МЕНОПУР
Показатель w/ ВКЭ
hCG на 6 день (IU/L)
0 – 1.5 (N=33)
1.5 – 2.0 (N=71)
2.0 – 2.5 (N=99)
2.5 – 3.0 (N=77)
> 3.0 (N=75)
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
39%
37%
43%
44%
60%
p=0.012
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
КОРРЕЛЯТИВНАЯ ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ ЧАСТОТОЙ
РАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ и УРОВНЕМ чХГ (на 6 день МЕНОПУР)
HP-hMG
развивающаяся беременность
hCG на 6 день (IU/L)
0 – 1.5 (N=33)
1.5 – 2.0 (N=71)
2.0 – 2.5 (N=99)
2.5 – 3.0 (N=77)
> 3.0 (N=75)
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
15%
20%
25% p=0.04
35%
32%
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
СОСТОЯНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ
HP-hMG
N=363
rFSH
N=368
P
10.7 ± 1.9
10.8 ± 2.0
0.780
Трехслойная структура
96%
97%
0.532
Эхогенный характер
гипоэхогенный
изоэхогенный
гиперэхогенный
42%
48%
10%
36%
49%
16%
Плотность эндометрия (мм)
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
р=0.02
3
MERIT ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
ЧАСТОТА БЕРЕМЕННОСТИ И ИМПЛАНТАЦИИ
%
50
40
Частота развивающейся
48
беременности
p<0.05
35
30
27
25
50
41
40
30
20
20
10
10
0
0
ВКЭ
Другие
МЕНОПУР
Nyboe Andersen A, et al. Hum Reprod 2006, 21, 3217
Частота имплантации
%
p<0.05
27
19
ВКЭ
ГОНАЛ-Ф
18
Другие
МЕНОПУР
отличие от рекомбинантов
Dr. Norbert Gleicher (США Нью Иорк) Иейльский университет
Р<0,01
ЛГ активность
МЕНОПУРА
положительно влияет
на плойдность в
протоколах
стимуляции и
повышает
вероятность
наступления
беременности при IVF
В группе пациенток с рекФСГ наблюдалось большее количество
анеуплоидных и аномальных эмбрионов (р<0,01)
European Sotiety of Human Reproduction and Embriology 2008
Дизайн исследования
Ход исследований
Антагонист ГнРг 0.25 мг
rhCG
250 μg
150 IМЕ x 5 дней
Оценка
ооцита/эмбриона/блас
тоциста
Коррекция мин.
дозой 75 МЕ в
течении не менее 4
дней
1
β-чХГ
Овариальный
перенос
6
Овариальный
перенос
Развивающаяся
беременность
Прогестерон 3 x 200 мг
Клиническая
беременность
Менопур или Пурегон
13-15 дней 5-6 нед.
после ЭТ после ЭТ
Key design features:
•Женщины 18-34 лет
•ИМТ 18-24.9 кг/м2
•Антагонист ГтРГ
•No programming
•150 МЕ стартовая доза
•ИКСИ
•Культура бластоцист
•Трансфер на 5 день
•Non-elective SET
•2 недели поддержка
лютеиновой фазы
•Витрификация
•Перенос замороженных
эмбрионов в естественный
цикл
•Frozen non-elective SET
10-11 нед.
после ЭТ
+5
3 фолликула ≥17мм
Исследования
(все пациенты)
•Уровень гормонов
•Развитие фолликулов
•Овариальный ответ
•Характеристика эндометрия
•Паказатели беременности
•Появление клеток кумулюса
•Созревание ооцитов, оплодотворение
•Качество эмбрионов
•Качество бластоцистов
эмбриотрансфер
1 бластоцисты
Дополнительные исследования
(подгруппы пациентов)
•Уровень гормонов в Early- mid фолликулярную
фазу
•Intrafollicular endocrine profile
•Сокращение матки
•Фолликулярное моделирование
•Моделирование эндометрия
•Генетические отклонения в клетках кумулюса
(механическое разделение и энзимная
денудация)
Последующие
наблюдения
Однолетние наблюдения
циклов с переносом
замороженных эмбрионов
Беременность
развивается
Беременность
не развивается
1 бластоциста
в натуральный
цикл
Беременность
развивается
Исход беременности и
последующее
неонатальное здоровье
Беременность
не развивается
Исход беременности и
последующее
неонатальное здоровье
Возражения после исследования MERIT
Использование метода
ИКСИ
225 МЕ - слишком высокая
стартовая доза
Мы не использовали длинный
протокол с агонистами ГтРг
Один перенос эмбриона
Результаты могут отличаться
при использовании других
рФСГ
It was not required to handle
the frozen cycles
consistently
Лучшие результаты при переносе на
стадии бластоцисты
Сравнение дизайна исследований MERIT и MEGASET
MERIT
Menotrophin vs. Recombinant FSH
in vitro fertilisation Trial
MEGASET
MENOPUR in GnRH Antagonist Cycle
with Single Embryo Transfer
Длинный протокол с агонистами ГтРГ
Протокол с антогонистами ГтРГ
Менопур 75 МЕ
Менопур1200
Gonal-F, Merck Serono
Puregon, MSD
Стартовая доза
225 IU
150 IU
Процедуры ВРТ
Только ЭКО
Только ИКСИ
Максимально 2 эмбриотрансфера
1 эмбриотрансфер
День 3 (стадия деления яйцеклетки)
День 5 (стадия бластоциста)
Особенности исследования
Протоколы лечения
Гонадотропин производства
компании FERRING
Активный конкурент
Количество эмбриотрансферов
Дни трансфера
Significantly Lower Ongoing Pregnancy Rate in rFSH Patients
With Higher Progesterone Levels at the End of Stimulation
p=0.95
30
29
30
p=<0.05
Progesterone ≤4nmol/L
29
Ongoing pregnancy
rate/cycle initiated (%)
Progesterone >4nmol/L
25
20
16
15
10
5
0
HP-hMG
rFSH