эффективная комбинация антигипертензивных препаратов в

№7 (63) 2009 р.
ЭФФЕКТИВНАЯ КОМБИНАЦИЯ
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ
В ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА
Н.К. Мурашко, к. мед. н., доцент
/Национальная медицинская академия последипломного образования
им. П.Л. Шупика, кафедра неврологии и рефлексотерапии, Киев/
C
ердечно-сосудистые
заболевания являются главной причиной
смертности во многих странах
мира, а инсульт занимает второе место
среди заболеваний, приводящих к смерти. В Украине распространенность цереброваскулярных заболеваний постоянно повышается, а за последние 15 лет
этот показатель вырос в 4 раза (Волошин П.В., 2008; Зозу ля Ю.А., 2008). В европейских странах ежегодно инсультом
заболевают от 100 до 200 человек на
100 тыс. населения, ежегодная смертность вследствие инсульта составляет
от 64 до 274 случаев на 100 тыс. человек.
По прогнозам Всемирной организации
здравоохранения в 2020 г. смертность
от цереброваскулярных заболеваний
в мире повысится до 7,7 млн человек в
год (Chapman N. и соавт., 2008). Несмотря на все виды современной терапии
инсульта и появление новых лечебных
подходов, лучшим способом снижения
экономических затрат и улучшения здоровья больных остается профилактика.
Поэтому пациентам с высоким риском
развития инсульта, в частности больным с артериальной гипертензией (АГ),
требуется активная терапевтическая помощь, контроль уровня артериального
давления (АД) и других факторов риска
(Сусли на З.А., Пирадов М.А., 2008).
По результатам эпидемиологических
исследований и экспериментальным данным АГ обусловливает развитие инсуль-
42
www.health-medix.com
та вследствие усугубления атеросклеротических процессов в восходящей аорте,
артериях шеи и магистральных артериях
мозга; атеросклероза и липогиалиноза
в мозговых артериях малого диаметра, а
также обусловливает развитие заболеваний сердца, которые сами по себе могут осложняться инсультом. У пациентов
с АГ около 75 – 80 % случаев инсульта
составляет ишемический инсульт, развивающийся в результате тромбоза или
эмболии мозговых артерий, 10 –15 % инсультов развивается вследствие внутрипаренхиматозных кровоизлияний, около
5 % – в результате субарахноидальных
кровоизлияний и от 5 до 15 % – по неизвестной причине (Кадыков А.С., Шахпаранова Н.В., 2007).
У больных с эссенциальной АГ инсульт
является более частой причиной сердечно-сосудистой смерти, чем инфаркт
миокарда. Повышенное АД – основной
фактор риска развития не только инсульта, но и сосудистой деменции. Большинство проспективных исследований
продемонстрировало, что систолическое АД (САД) является более значимым
фактором риска развития фатальных
и нефатальных инсультов, чем диастолическое АД (ДАД). Так, по данным исследования MRFIT уровень САД являлся
более сильным предиктором смертности
от инсульта по сравнению с ДАД. Отмечено, что при росте САД относительный
риск смерти от инсульта увеличивался
больше, чем при возрастании ДАД, и при
максимальных значениях АД (для САД –
более 150 мм рт. ст., для ДАД – более
98 мм рт. ст.) в 2 раза превышал риск,
обусловленный ростом ДАД. По данным
этого исследования пульсовое давление
(разница между уровнем САД и ДАД)
также является независимым фактором
риска смерти от инсульта. В 2001 г. был
опубликован мета-анализ 11 широко-
масштабных рандомизированных проспективных исследований, в которых на
протяжении 1991–2000 гг. участвовали
59 550 пациентов с повышенным уровнем САД и ДАД или с изолированной
систолической АГ (САГ) (Kjeldsen S.E.,
2001). По полученным данным суммарно
во всех исследованиях у лиц с АГ развилось 2233 инсульта и 1627 случаев инфаркта миокарда. Изолированная САГ
у лиц пожилого возраста ассоциировалась с 2– 4-кратным повышением частоты инсульта по сравнению с лицами того
же возраста с нормотензией.
В клинических исследованиях доказано, что риск развития мозговых осложнений при АГ зависит от степени снижения
АД и стабильности его контроля. Важность контроля АД при изолированной
САГ для предотвращения инсульта у лиц
пожилого возраста доказана в различных
исследованиях последних 10 –15 лет. Так,
в исследовании SYST-EUR (1997) участвовали 4695 пациентов с изолированной
САГ. Это исследование было прекращено, когда частота развития инсульта снизилась на 42 % в группе активного лечения (пациентам назначали нитрендипин,
который при необходимости комбинировали с эналаприлом или гидрохлортиазидом). По данным исследования
SYST-EUR антигипертензивная терапия
антагонистом кальция у 1000 пациентов
в течение 5 лет позволяет предотвратить
29 случаев инсульта и 53 случая других
цереброваскулярных осложнений. Эти
данные сходны с результатами, полученными в исследованиях SHEP (Systolic
Hypertension in the Elderly Program, 1991),
SYST-CНINA (Systolic hypertension in the
elderly: Chinese trial, 1996), LlFE (2002).
Так, в исследовании SHЕР (1991) риск
развития инсульта снижался на 36 % при
антигипертензивной терапии хлорталидоном или атенололом. В исследовании
Сучасні препарати та технології
SYST-CHJNA (1996) терапия нифедипином у 2394 пациентов в возрасте более
69 лет с САГ через 3 года предотвращала
39 инсультов на 1000 человек в течение
5 лет, а также 55 случаев смерти и 59 –
инфаркта миокарда. Таким образом,
при изолированной САГ у лиц пожилого
возраста антигипертензивное лечение
значительно снижает риск развития инсульта. Исследование STONE (Shanghai
Trial of Nifedipine in the Elderly, 1996) было
посвящено изучению эффективности
нифедипина 10 – 60 мг в сутки в течение
36 месяцев (при необходимости добавляли каптоприл или дигидрохлортиазид)
у пациентов в возрасте 60 –75 лет с АГ
(АД 160/96 мм рт. ст. и выше). Доказано достоверно большее снижение АД в
группе больных, получавших нифедипин, по сравнению с плацебо.
Какой же антигипертензивный препарат предпочтительнее применять для
предотвращения инсульта?
На этот вопрос пытались ответить многие исследователи. Так, в исследованиях
MRC Older (Исследования терапевтических эффектов при мягкой АГ, 1992) показано, что диуретики более эффективно
предотвращают риск развития инсульта, чем блокаторы β-адренорецепторов
(β-блокаторы). По данным исследования ALLНAT (Исследование влияния
антигипертензивной терапии и гиполипидемической терапии на развитие острой сердечно-сосудистой патологии,
2002) диуретик хлорталидон оказался более эффективным, чем блокатор
α1-адренорецепторов доксазозин и ингибитор АПФ (иАПФ) лизиноприл. В то
же время, на фоне терапии амлодипином
отмечали недостоверное снижение риска развития инсульта по сравнению с терапией хлорталидоном (относительный
риск (ОР) – 0,93; 95 % доверительный
интервал 0,82–1,06). Терапия как диуретиком, так и антагонистом кальция оказалась по данным этого исследования
более эффективной для профилактики
инсульта, чем лечение иАПФ. В других
исследованиях – INSIGHT (2003) и MІDAS
(1992) – установлено, что диуретики не
имеют преимуществ в профилактике инсульта у больных с АГ по сравнению с
антагонистами кальция. В исследовании
NORDIL (2002) антагонист кальция дилтиазем более эффективно снижал частоту
развития фатального и нефатального
инсульта у больных с АГ по сравнению с
β-блокатором и диуретиком (6,4 к 9 случаям на 1000 пациентов в год; р=0,04).
В исследовании STOP-Hypertension-2
(2004) изучали влияние терапии препаратами различных групп (β-блокатор или
диуретик; иАПФ или антагонист кальция)
на риск развития инсульта у лиц пожилого возраста с изолированной САГ. Оказалось, что на фоне терапии «новыми»
группами препаратов (иАПФ или антагонист кальция) суммарная частота развития инсульта (фатальных и нефатальных
случаев) на 25 % ниже (р=0,027).
По данным исследования ASCOTBPLA (2005) терапия на основе амлодипина (при необходимости в сочетании с
периндоприлом) оказалась более эффективной для предотвращения инсультов, чем терапия на основе атенолола
(при необходимости в сочетании с диуретиком) у пациентов с повышенным
уровнем АД среднего возраста (327
по сравнению с 422 случаями инсульта; ОР – 0,77; доверительный интервал
0,66 – 0,89; р=0,0003). Аналогичные данные получены в исследовании FEVER
(2005), по данным которого фелодипин
на 27 % (р=0,001) эффективнее снижал
риск развития инсульта, чем диуретик в
невысоких дозах.
При оценке сартанов в исследовании
MOSES (2005), включавшем 1500 пациентов с повышенным АД с перенесенным
инсультом или транзиторной ишемической атакой, использовали терапию на
основе эпросартана, которую сравнивали с лечением на основе нитрендипина. По данным этого исследования при
терапии эпросартаном суммарная конечная точка (включала суммарную частоту смерти, повторные транзиторные
ишемические атаки и инсульт, инфаркт
миокарда и случаи сердечной недостаточности) оказалась на 21 % меньше,
чем при лечении антагонистом кальция.
Значительно реже в группе эпросартана отмечали повторный фатальный и
нефатальный инсульт и транзиторные
ишемические атаки (на 25 % меньше
по сравнению с группой нитрендипина;
р=0,03). При этом различия во влиянии
на когнитивную функцию отсутствовали.
Исследование MOSES впервые продемонстрировало существенное преиму-
щество блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) ІІ эпросартана по сравнению
с дигидропиридиновым антагонистом
кальция нитрендипином, но в отношении
профилактики только повторных цереброваскулярных событий.
В исследовании JIКЕУ НЕАRТ(2007)
терапия валсартаном в течение более
3 лет существенно снижала риск развития инсульта по сравнению с терапией любым другим антигипертензивным
препаратом, но не БРА ІІ. Исследование
VALUE (2004) включило 15 тыс. пациентов с повышенным АД с высоким риском, которые получали в течение 5 лет
терапию валсартаном или амлодипином.
На фоне терапии амлодипином наблюдалось более выраженное снижение
частоты развития инфаркта миокарда и
тенденция к снижению частоты возникновения инсульта, хотя уровень достигнутого АД был выше, чем при терапии
валсартаном. В то же время, валсартан
снижал риск развития сердечной недостаточности.
Много вопросов вызвало исследование ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril
Global Endpoint Trial, 2008), которое проводилось на широкой выборке пациентов
с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющих высокий риск кардиоваскулярных осложнений. Было показано, что
БРА II телмисартан столь же эффективен,
как и рамиприл, в снижении риска сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, инсульта и госпитализации
по причине сердечной недостаточности,
а также обладает лучшей переносимостью. По итогам исследования сердечно-сосудистые осложнения развились
у 16,66 % пациентов, принимавших телмисартан, по сравнению с 16,46 % пациентов, которым назначался рамиприл.
Менее оптимистичными оказались данные исследования TRANSCEND (2008):
терапия телмисартаном по сравнению с
плацебо не влияла на первичную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть,
инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация в связи с развитием сердечной
недостаточности) через 56 мес лечения
и незначительно снижала риск развития
суммарной вторичной точки (сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда,
инсульт).
www.health-medix.com
43
№7 (63) 2009 р.
Исследования, посвященные эффективнос ти иАПФ для профилактики инсульта, также не всегда однозначны. По
данным исследования НОРЕ (2000) терапия рамиприлом существенно снижала
риск развития инсульта по сравнению
с плацебо (3,4 % по сравнению с 4,9 %
соответственно, ОР – 0,68; р<0,001).
В то же время, в данном исследовании
инсульт на фоне терапии каптоприлом
развивался чаще, чем при комбинированном лечении β-блокатором и диуретиком. Считается, что высокий риск
развития инсульта в группе пациентов,
получавшей каптоприл, был связан с
более высоким уровнем АД у пациентов.
Однако по данным исследования ALLНAТ
(Исследование влияния антигипертензивной и гиполипидемической терапии
на развитие острой сердечно-сосудистой патологии, 2002) у пациентов, принимающих лизиноприл, риск развития
инсульта был на 15 % выше (добавочный
риск – 1,15; р=0,02).
В 2003 г. J.A. Staessen и J. Wang опубликовали результаты мета-анализа, в
котором сравнивали влияние терапии
антигипертензивными препаратами различных фармакологических классов на
сердечно-сосудистую патологию. Анализ 9 рандомизированных исследований, включавших в общей сложности
67 435 пациентов, выявил, что антагонисты кальция более эффективно предо-
твращают развитие фатального и нефатальногo инсульта, чем более «старые»
гипотензивные препараты – диуретики
и β-блокаторы. При исключении из анализа данных исследования CONVINCE
(Контролируемое исследование влияния верапамила на конечные точки при
сердечно-сосудистой патологии, 2003)
соотношение добавочных рисков продемонстрировало достоверное преимущество антагонистов кальция по сравнению с более «старыми» гипотензивными
препаратами (добавочный риск – 0,90,
т.е. 10 %; р=0,02).
Еще один системный анализ влияния терапии антигипертензивными препаратами различных классов на риск
возникновения осложнений был проведен в 2003 г. и охватывал 29 рандомизированных исследований, включавших
162 341 пациента. По данным этого анализа антагонисты кальция снижают риск
развития инсульта на 38 % по сравнению с плацебо, на 7 % – по сравнению с
терапией диуретиком или β-блокатором,
на 12 % – по сравнению с иАПФ [9]. По
данным мета-анализа В.М. Psaty (2003)
терапия диуретиками эффективно предотвращает риск развития инсульта по
сравнению с плацебо. Отмечена тенденция к более значимому снижению риска
развития инсульта при терапии антагонистами кальция и БРА II по сравнению с
лечением диуретиками.
Тиазидные диуретики
Антагонисты
АТ1kрецепторов
βkадреноблокаторы
αkадреноблокаторы
Исследования
ACCOMPLISHT
ADVANCE
HYVET
ASCOT
ONTARGET
Новые данные, полученные в недавно закончившихся многоцентровых плацебо-контролируемых
исследованиях,
подтверждают значительную эффективность антагонистов кальция и ингибиторов АПФ для предотвращения инсульта у пациентов с АГ. Исследование
ACCOMPLISH (2008) сравнивало комбинацию иАПФ беназеприла с блокатором
кальциевых каналов амлодипином или с
диуретиком гидрохлортиазидом у 12 600
больных АГ с высоким риском (старше
60 лет, САД>160 мм рт. ст., поражение
органов-мишеней). Предполагалось, что
комбинация иАПФ с амлодипином окажется более эффективной, чем с диуретиком, вероятно за счет синергичного
действия на внутриклеточную продукцию оксида азота (NO) и как следствие –
более выраженного защитного эффекта
для сосудистого эндотелия. Это предположение полностью подтвердилось.
Комбинация иАПФ с амлодипином обеспечила снижение риска смерти, инфаркта или инсульта на 20 % по сравнению с
комбинацией иАПФ плюс диуретик. Это
важное исследование ставит под сомнение выводы часто критикуемого исследования ALLHAT, в котором комбинации
на основе диуретиков показали эффективность, сравнимую с более современными препаратами. При этом дизайн
ALLHAT предусматривал достаточно свободное добавление разных препаратов
Тиазидные диуретики
Антагонисты
АТ1kрецепторов
Антагонисты
кальция
Ингибиторы АПФ
Антагонисты
кальция
Ингибиторы АПФ
• Выраженный антигипертензивный эффект
• Защита СС системы
• Оптимальная переносимость
Рисунок. Рекомендации по ведению гипертензии ESC/ESH 2007: что нового?
«Наиболее» предпочтительные комбинации препаратов различных классов
44
www.health-medix.com
Сучасні препарати та технології
к изучаемым режимам, так что к окончанию исследования трудно было понять,
что с чем сравнивается. Известно также,
что диуретики способствуют развитию
сахарного диабета (СД). После опубликования результатов ACCOMPLISH отношение к антигипертензивной терапии на
основе диуретиков должно быть пересмотрено.
Еще в одном недавно завершенном
многоцентровом
рандомизированном
исследовании ADVANCE (2007) изучали
влияние терапии фиксированной комбинацией периндоприла (2 мг) и индапамида (0,625 мг) по сравнению с плацебо (при добавлении к стандартной
терапии) у больных СД II типа. Через 4,3
года лечения в группе комбиниpoвaннoй терапии было достигнуто снижение
уровня АД на 5,6/2,2 мм рт. ст. больше,
чем в группе плацебо. На этом фоне по
сравнению с контрольной группой ОР
развития основных макрососудистых и
микрососудистых осложнений снизился на 9 % (р=0,04), ОР смерти от сердечно-сосудистых заболеваний – на
18 % (р=0,03) и смерти от всех причин –
на 14 % (р=0,03).
По данным мета-анализов F. Gneyffier
и соавторов (1997) и J.A. Staessen и соавторов (2000), в среднем снижение АД под
влиянием антигипертензивной терапии
уменьшает риск развития первичного инсульта на 30 –34 %. Большинство исследований не выявили преимуществ одних
классов антигипертензивных препаратов
перед другими (Neal В., 2000; Staes sen J.A.,
2001; Psaty В.М., 2003). В нескольких исследованиях доказано преимущество
антагонистов рецепторов ангиотензина
II лосартана и кандесартана по сравнению с монотерапией β-блокатором,
а также с комбинированной антигипертензивной терапией (β-блокатор, диуретик, антагонист кальция) (LIFE, 2002;
SCOPE, 2003), а также эпросартана
по сравнению с антагонистом кальция
нитрендипином (MOSES, 2005). Хлорталидон был более эффективен по сравнению с лизиноприлом в исследовании
ALLНАТ (2002), а комбинированная терапия антагонистом кальция и ингибитором
АПФ по сравнению с комбинацией иАПФ
плюс диуретик по данным ACCOMPLISH
(2008). Согласно нашим исследованиям
(Мачерет Е.Л., Мурашко Н.К., 2007) по
изучению эффективности фиксированной комбинации лизиноприла 10 мг и
амлодипина 5 мг – препарата Экватор
(Гедеон-Рихтер, Венгрия), у больных с
гипертонической энцефалопатией І и
II стадий с «мягкой» и «умеренной» АГ
(средний возраст пациентов – 57,6 года,
длительность АГ – 10,5 лет) на фоне лечения Экватором через 24 недели уровень АД достоверно снизился: САД –
на 14,22 мм рт. ст. (9,67 %), ДАД – на
8,57 мм рт. ст. (9,88 %), пульсовое АД – на
5,47 мм рт. ст. (9,37 %). Снижение уровня АД происходило в равной степени как
днем, так и ночью. Важно отметить, что
целевой уровень АД (130/80 мм рт. ст.)
был достигнут у 80 % пациентов уже на
12-й неделе лечения и сохранялся в течение всего периода наблюдений (6 месяцев). По данным других мета-анализов
(Opie L.Н., 2002; Staessen J.A., Wang J.G.,
2003) антагонисты кальция считаются
более эффективными по сравнению с
диуретиками, β-блокаторами и ингибиторами АПФ для профилактики инсульта.
Следует учесть, что в совместных
рекомендациях Европейского общества гипертензии и Европейского кардиологического общества по ведению
артериальной гипертензии, 2007 г. (рисунок) указывается, что терапия антагонистами кальция имеет преимущества для предотвращения инсульта, в то
время как терапия ингибиторами АПФ
имеет преимущества в профилактике
развития сердечной недостаточности у
больных с повышенным АД. Однако на
ежегодном Конгрессе Европейского общества кардиологов (Euгopean Society
of Cardiology – ESC), который проходил
в августе 2009 г. в Барселоне (Испания),
отмечено, что именно комбинация иАПФ
и антагонистов кальция при проведении
антигипертензивной терапии признана
сегодня наиболее эффективной. Среди
отмеченных в рамках Конгресса мероприятий было проведено 25 научных сессий, посвященных различным аспектам
диагностики и профилактики сердечнососудистых заболеваний. Кроме того,
на Конгрессе предложена новая классификация синкопальных состояний со
стратификацией риска и возможными
методами диагностики и лечения. В рекомендациях также были представлены
диагностические стратегии в части потенциального использования различных
терапевтических нововведений в отношении развития факторов риска артериальной гипертензии.
В заключение хотелось бы подчеркнуть: решение проблемы определения
наиболее эффективной комбинации
антигипертензивных препаратов сегодня представляет собой одно из самых
сложных, но вместе с тем и перспективных направлений терапии первичной
профилактики инсульта.
Список литературы находится в редакции
www.health-medix.com
45