3. Развитие химиорезистентности и мишени

STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Развитие химиорезистентности
и мишени
противотуберкулёзных
препаратов
Тренинг «Использование методики Xpert MTB/RIF», г.Душанбе, 29 июля – 2 августа 2013 г.
Презентация подготовлена в рамках проекта USAID «Посилення контролю за туберкульозом в Україні».
Взгляды автором, изложенные в презентации, не обязательно отображают точку зрения Агентства США по
международному развитию или Правительства Соединенных Штатов
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Лекарственная устойчивость и борьба с
туберкулезом
Клинические аспекты
Эпидемиологические
аспекты
• Неблагоприятный
исход лечения
• Задержка с диагнозом
• Развитие хронической • Необходимость в
формы туберкулеза
изоляции
• Длительное и
• Передача
дорогостоящее
резистентных
лечение
штаммов с высокой
вирулентностью
• Побочные эффекты
лечения
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Механизмы лекарственной устойчивости
Встречаются
исключительно
редко:
R 10-8
H 10-6
S 10-6
E 10-6
H+R 10-14
•Неэффективные схемы
лечения
•Недостаточная
продолжительность
лечения
•Низкое качество
лекарственных
препаратов
•Прерывание лечения
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Развитие и усиление лекарственной устойчивости
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Предупреждение туберкулеза с лекарственной
устойчивостью
• В настоящее время стандартный курс лечения
туберкулеза в интенсивную фазу включает не
менее четырех препаратов: изониазид (I),
рифампицин (R), этамбутол (E) и пиразинамид
(Z) с целью «перекрытия» и предотвращения
амплификации устойчивости мутантных бактерий
• Для стандартной схемы выбраны препараты,
обладающие тремя основными преимуществами:
o высокая эффективность
o малая токсичность
o относительно невысокая стоимость
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Мишени противотуберкулезных препаратов І ряда.
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Изониазид (I)
Белок-мишень
Механизм действия
• Активация I происходит в
• Ингибирует биосинтез
присутствии ферментов
миколовых кислот в
каталазы - пероксидазы
клеточной мембране, в
(закодированных в гене
результате чего
katG).
микобактерии становятся
• Действие I также связано с
чувствительны к
ферментом InhA (белкомреактивным кислородным
носителем редуктазы),
радикалам
участвующим в синтезе
миколовой кислоты.
Устойчивость к рифампицину (RMP)
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Рифампицин (R)
Механизм действия
• Мишенью препарата является
микобактериальная РНКполимераза − комплекс
полимеров, состоящий из
четырех субъединиц: a, ß,
ß’and s, закодированных в
генах rpoA, rpoB, rpoC, and
rpoD
• R препятствует удлинению
полнометражных транскриптов
в ß-субъединице рибосом
Белок-мишень и
последствия мутаций в
кодирующих его генах
•Мутации в кодонах 531, 526 и 516,
кодирующих rpoB встречаются чаще
и приводят к высокому уровню
устойчивости и перекрестной
резистентности ко всем
рифамицинам.
•Мутации в кодонах 511, 516, 518 и
522, также кодирующих rpoB связаны
с более низким уровнем
резистентности к рифампицину и
рифапентину, но сохраненной
чувствительностью к рифабутину и
рифализилу
Этамбутол
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Этамбутол (Е)
Механизм действия
Белок-мишень и последствия
мутаций в кодирующих его генах
•Этамбутол взаимодействует с
•Ингибирует синтез
EmbCAB белком, кодируемых
арабиногалактана и
embC, embА,, и embB генами, что
препятствует
приводит к инактивации синтеза
образованию
арабиногалактана.
комплекса
миколиларабиногалак- •Мутация в локусе embB вызывает
изменения в EmbB, что может
тана, в результате
привести к изменению мишени для
чего увеличивается
E
проницаемость
•Гиперэкспрессия белков EmbCAB
клеточной стенки.
также может привести к
резистентности.
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Пиразинамид (Z)
Белок-мишень и последствия
мутаций в кодирующих его генах
Механизм действия
• Препарат является
• Большинство (72-97%)
пролекарством,
резистентных штаммов
которое требует
микобактерий
преобразования в
туберкулеза имеют
активную форму,
мутации в гене pncA,
пиразиновой кислоты,
при участии фермента
кодирующем структуру
пиразинамидазы/никоти
пиразинамидазы
намидазы.
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Мишени противотуберкулезных препаратов ІІ ряда.
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Белок-мишень и последствия
Фторхинолоны (Q)
мутаций в кодирующих его генах
Механизм действия
Описано два механизма
•Механизм связан с
резистентности к фторхинолонам:
блокадой ДНК-гиразы – •Мутации, приводящие к
фермента, образующего замещению двух аминокислот в
временные двунитчатые молекулы гиразы, нарушающие
структуру места прикрепления Q
разрывы в
•Мутации, приводящие к
релаксированной или
снижению проницаемости
суперскрученной
клеточной мембраны для Q или
кольцевой ДНК,
активацию помпы, выводящей
препараты, и снижению таким
подготавливая, таким
образом, транскрипцию. образом внутриклеточной
концентрации препаратов
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Аминогликозиды
Механизм действия
Белок-мишень и последствия
мутаций в кодирующих его генах
•Устойчивость к связана с двумя
•Угнетение биосинтеза
различными мутациями в том
белка в результате
числе точечными мутаций в
связывания с 30S
белках субъединицы S12,
субъединицей
кодируемых геном rpsL и rrs и
бактериальной
мутаций в опероне 16S рРНК.
рибосомы, что
приводит к
•Наиболее распространенной
неправильной
мутацией в rpsL является
трансляции мРНК.
замещение в аминокислоты в
кодоне 43 вызывающий высокий
уровень устойчивости.
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Устойчивость в виомицину и каприомицину
• Виомицин и капреомицин являются
бактериостатическими препаратами, которые
действуют путем связывания с 50S субъединицы
рибосомы и ингибируют реакции трансляции.
• Хотя перекрестная резистентность между
виомицином и капреомицином имеет место, точный
механизм приобретения устойчивости к
лекарственным препаратам не известен.
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Противотуберкулёзная терапия при РРТБ
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT
Мишени новых препаратов