КЛИНИЧЕСКАЯ ЛЕКЦИЯ О наследственном раке органов

КЛИНИЧЕСКАЯ ЛЕКЦИЯ
О наследственном раке органов
женской репродуктивной
системы
Акуленко Л. В.
(доктор медицинских наук, профессор,
заведующая кафедрой медицинской генетики
Московского государственного медикостоматологического университета)
Москва
2012 г.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЛЕКЦИЯ:
О НАСЛЕДСТВЕННОМ РАКЕ ОРГАНОВ
ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
Акуленко Л. В.
(доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой медицинской генетики Московского государственного медико-стоматологического университета)
Введение
в которых обусловливают наследственную пред-
В конце ХХ века рак органов женской репродук-
расположенность к этим видам рака. Генетический
тивной системы (РОЖРС), включая рак молочной
риск развития аналогичных заболеваний для бли-
железы (РМЖ), рак яичников (РЯ) и рак эндоме-
жайших родственников таких больных (сестер, до-
трия (РЭ), стал одним из главных факторов отрица-
черей) составляет 50%, что у большинства может
тельных демографических тенденций во всем мире.
достигать 100% вероятности его реализации. Это
В России за период с 1990 по 2000 годы прирост
обстоятельство требует незамедлительной органи-
стандартизованных показателей заболеваемости
зации специализированной медико-генетической
РМЖ составил 32,5%, РЭ — 28%, РЯ — 12%. Столь
помощи этому весьма значительному по числен-
печальные статистические тенденции определяют
ности контингенту женского населения, представ-
профилактику РОЖРС как приоритетное направле-
ляющей собой единство трех форм профилактики
ние в здравоохранении всех стран мира.
рака: первичной, вторичной и третичной.
По мнению экспертов ВОЗ имеющиеся сегод-
Для создания и эффективной работы специали-
ня знания позволяют предупредить, по меньшей
зированных генетических консультаций необходи-
мере, одну треть ежегодно регистрируемых случа-
ма тесная связь с практическими врачами, которые,
ев злокачественных новообразований. Это положе-
к сожалению, еще не осведомлены об особенностях
ние, касается, прежде всего, лиц с наследственным
этого вида медицинской помощи. В данном сообще-
онкориском.
нии представлены обобщенные данные мировой
Как известно, 10–18% больных РОЖРС страда-
литературы, включая собственные исследования,
ют семейными и наследственными формами этих
дающие в доступной форме любому врачу полное
новообразований. В конце ХХ века были откры-
представление о современных достижениях и пер-
ты и клонированы гены (BRCA1, BRCA2, CHEK2,
спективах в решении проблемы ранней диагности-
ТР53, MLH1 MSH2 и др.), герминальные мутации
ки и профилактики наследственного РМЖ, РЯ и РЭ.
2
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
Общие понятия о генетических
от доброкачественной гиперплазии тканей к ав-
механизмах канцерогенеза
тономному злокачественному росту.
Канцерогенез — многофакторный и многоста-
Стадия 4. Появление множественных злокачест-
дийный процесс, включающий в себя цепь гене-
венных клонов в результате дополнительных ген-
тических и эпигенетических повреждений клетки,
ных мутаций, обеспечивающих еще большую ав-
приводящих в конечном итоге к выключению ме-
тономию от контролирующего действия гормонов
ханизмов ответа клетки на нормальные ростовые
и ростовых факторов.
ограничения со стороны организма-хозяина. Вна-
Стадия 5. Появление сверхчувствительности зло-
чале клетка накапливает различные генетические
качественных клеток к дополнительным генным му-
изменения (мутации) вследствие хромосомных пе-
тациям, которые позволяют приобретать им свойст-
рестроек, амплификаций, точечных мутаций или
ва инвазии и автономного метастазирования.
вирусной интеграции. Эти события способствуют
Факторы, вызывающие генные мутации, кото-
превращению нормальных генов (протоонкогенов)
рые, в свою очередь, приводят к малигнизации клет-
в онкогены. Достаточно изменения (мутации) од-
ки, называют канцерогенами. Существует несколько
ного аллеля протоонкогена, чтобы он превратил-
классов канцерогенов:
ся в онкоген.
Ÿ наследственные генетические дефекты, об-
Протоонкогены в норме выполняют ключевые
условливающие различные наследственные
функции регуляции клеточной пролиферации, сти-
синдромы, ассоциированные с развитием зло-
мулируя эти процессы. Противоположную функ-
качественных новообразований;
цию выполняют гены-супрессоры, так называе-
Ÿ ксенобиотики: промышленные, професси-
мые «антионкогены». Именно эти семейства генов
ональные, бытовые вредности (асбестовые
подвержены различным генетическим поломкам,
волокна, бензолы, табак, алкоголь);
которые, в свою очередь, могут стать причиной
бесконтрольного размножения клетки. Онкогены
ведут себя как доминантные трансформирующие
гены, а гены-супрессоры, напротив, как рецессив-
Ÿ хроническое воспаление (неспецифический
язвенный колит и др.);
Ÿ ятрогенные факторы (цитостатики, облучение, эстрогены и др.);
ный признак, проявляясь только в гомозиготном
Ÿ ионизирующая радиация;
состоянии. К нарушению пролиферации и диффе-
Ÿ естественные пищевые загрязнители (токси-
ренцировки клетки может привести инактивация
ны плесеней, грибы и др.)
обоих аллелей гомологичных генов-супрессоров.
Процесс канцерогенеза проходит 5 стадий.
Общие понятия о наследственном
Стадия 1. Первичная мутация гена, которая ак-
и спорадическом раке
тивизирует ростовые факторы, стимулирующие де-
О возможном существовании наследственных
ление клетки и дающие ей метаболическое преиму-
форм рака впервые предположил А. Warthin еще
щество, а также инактивирует функции антионкоге-
в 1913 году. Он описал 4 семьи, в которых рак желуд-
нов и другие генетические структуры, отвечающие
ка наблюдался в пяти поколениях в соответствии
за контроль над клеткой со стороны других клеток.
с сегрегацией простого менделирующего признака.
Стадия 2. Селективный рост клона из одной клет-
Автор впервые ввел специальный термин в отноше-
ки, получившей в результате первичной мутации
ростовые преимущества и подверженность последующим мутациям.
нии таких случаев — «раковая семья».
В 40–50-х годах ХХ в. количество публикаций,
констатирующих факт семейной агрегации рака,
Стадия 3. Селекция клеток, получивших ро-
как одной и той же, так и разных анатомических
стовые преимущества, способствующая переходу
локализаций, заметно увеличилось. Некоторые
3
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
клиницисты интуитивно расценивали подобные
быть наследственными и ненаследственными (спо-
ситуации как показание для профилактической
радическими), поскольку первоначальная мутация,
операции у непораженных членов семьи. Напри-
необходимая для инициации канцерогенеза, может
мер, выполнялась мастэктомия или оофорэктомия
произойти, как в половой (герминальной), так и в со-
здоровым женщинам, достигшим возраста 35 лет
матической клетке. Герминальная мутация с боль-
и имевшим детей, чьи матери и/или сестры стра-
шой вероятностью может быть унаследована и при-
дали раком молочной железы или яичников. Такая
сутствовать во всех соматических клетках потомков.
процедура иногда действительно оправдывала себя,
Соматическая же мутация унаследованной быть
поскольку позволяла выявить начальные признаки
не может. Авторы предположили, что герминаль-
малигнизации в удаленных органах.
ная мутация обусловливает наследственное пред-
В эти же годы был установлен наследственный
расположение к возникновению злокачественной
характер редких синдромов, предрасполагающих
опухоли, однако, для малигнизации клетки единст-
к развитию злокачественных новообразований: Гар-
венного мутационного события не достаточно. Не-
днера, Коудена, Пейтца-Егерса, невоид-базально-
обходима как минимум еще одна мутация, которая
клеточной карциномы, нейрофиброматоза и др.
должна произойти в том же аллеле гомологичной
Анализируя накопленные сведения, лишь неко-
хромосомы, что и первоначальная, но уже на уровне
торые авторы отстаивали мнение о существовании
соматической клетки — зиготы или «постзиготы».
наследственного предрасположения к злокачест-
Спустя 11 лет гипотеза о необходимости двух мута-
венным новообразованиям. Большинство же ис-
ций для малигнизации клетки была подтверждена
следователей объясняли феномен «раковой семьи»
в эксперименте.
как статистический артефакт, связанный с избира-
К настоящему времени доказано, что опухоли
тельностью сообщений. С их точки зрения семей-
практически всех анатомических локализаций мо-
ная агрегация рака в некоторых семьях происходит
гут быть наследственными и ненаследственными
случайно из-за широкой распространенности зло-
(спорадическими). Наследственные формы рака со-
качественных новообразований в популяции или
ставляют 5–10% от всех случаев рака конкретных
влияния определенных внутрисемейных факторов
локализаций. В основе их происхождения лежат
и никак не связана с наследственностью.
герминальные генные мутации, которые могут пе-
Для выяснения вопроса об истинной роли наследственных факторов в происхождении злока-
редаваться из поколения в поколение как простой
менделирующий признак.
чественных новообразований требовались специ-
Наследственные опухоли проявляют тенденцию
альные генетические исследования, которые были
скапливаться в семьях — отсюда и термин «семей-
проведены в 60-х-90-х годах ХХ в. В результате ана-
ный рак». Около 18% здоровых лиц имеют 2 и более
лиза тысяч родословных было показано, что в се-
родственников, пораженных раком. Однако не во
мьях пробандов, страдающих раком определенных
всех таких семьях опухоли имеют наследственный
локализаций, аналогичные опухоли встречаются
характер. В некоторых семьях рак может «скапли-
в 3–4 раза чаще, чем в общей популяции или контр-
ваться» и случайно.
ольной группе.
К настоящему времени четко идентифициро-
В 1972 г. Knudson A. и Strong I. выдвинули гипо-
ван наследственный опухолевый фенотип, кото-
тезу о многоступенчатом мутационном процессе,
рый можно определить по следующим признакам:
лежащем в основе малигнизации клетки. На осно-
Ÿ молодой возраст пациентов ко времени кли-
ве анализа данных литературы о детских эмбриональных новообразованиях авторы пришли к выводу, что опухоли одной и той же локализации могут
4
нического проявления опухоли;
Ÿ первично-множественное поражение разных
органов;
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
Ÿ двустороннее поражение парных органов;
Молекулярно-генетические аспекты
Ÿ менделевский тип наследования.
наследственного РОЖРС
Следует отметить, что не все эти признаки могут
Одним из значительных достижений молеку-
встречаться одновременно. Возможны большие ва-
лярно-генетических исследований наследствен-
риации в их проявлении даже среди членов одной
ных форм рака яичников и молочной железы яви-
семьи. Тем не менее, без учета этих кардинальных
лось открытие генов BRCA1 (Breast Сancer Associated
признаков распознавание наследственных форм
gene) и BRCA2, герминальные мутации которых об-
рака не представляется возможным.
условливают наследственное предрасположение
к этим новообразованиям.
Классификация семейного
Ген BRCA1 был выделен в 1994 г. в области хро-
(наследственного) РОЖРС
мосомы 17q21. Спустя 2 года был клонирован второй
К настоящему времени идентифицировано,
ген — BRCA2 в области хромосомы 13q12. Первона-
по крайней мере, 8 наследственных синдромов,
чально потери нормальных (не мутированных) ал-
проявляющихся семейной предрасположенностью
лелей участков хромосом, содержащих гены BRCA1
к возникновению РОЖРС. Три из них проявляют-
и BRCA2, были выявлены в образцах тканей опу-
ся семейной предрасположенностью к раку одной
холей молочной железы и яичников, полученных
и той же локализации:
от больных членов семей с синдромами семейного
Ÿ
семейный РЯ;
рака молочной железы и семейного рака яичников
Ÿ
семейный РЭ;
и молочной железы. Эти находки позволили клас-
Ÿ
семейный РМЖ.
сифицировать эти гены, как гены-супрессоры опу-
Пять синдромов характеризуются системной
предрасположенностью к возникновению РМЖ,
РЯ, РЭ и рака других локализаций:
холи в соответствии с гипотезой Кнудсона.
К настоящему времени получена существенная
информация о структуре и функции генов BRCA1
синдром семейного РМЖ/РЯ;
и BRCA2. В частности установлено, что они участ-
Ÿ синдром семейного РМЖ/РЯ/РЭ;
вуют в контроле целостности генома. Потеря та-
Ÿ синдром семейного РМЖ / РЭ / РЯ / рака тол-
кой роли вследствие инактивации гена может быть
Ÿ
стой кишки (синдром Lynch2);
Ÿ синдром семейного РМЖ / РЭ / рака органов
желудочно-кишечного тракта / рака легких;
Ÿ
синдром семейного РЭ / рака органов желудочно-кишечного тракта.
ключевым событием, приводящим к хромосомной
нестабильности и злокачественной трансформации клетки.
В настоящее время идентифицировано более
800 мутаций, обнаруживаемых во всех участках
К наследственным формам также относится РО-
генов BRCA1 и BRCA 2. Выявлены популяционные
ЖРС у лиц с наследственными синдромами: Пейтца
особенности распространенности определенных
Егерса, Гарднера, Коудена (множественные гамарто-
мутаций. Большинство авторов пришли к заклю-
мы), базально-клеточного невуса, нейрофиброматоз.
чению, что герминальные мутации генов BRCA1
Все указанные варианты наследственного РО-
и BRCA2 обусловливают предрасположенность
ЖРС являются генетически гетерогенными с точ-
к раку молочной железы и яичников в 80–90% при
ки зрения конкретных генных дефектов, лежащих
двух синдромах — синдроме семейного рака молоч-
в основе их происхождения.
ной железы и синдроме семейного рака молочной
железы/яичников. Также установлено, что в семьях
с мутациями гена BRCA1 повышена вероятность
появления рака яичников, в то время как мутации
5
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
гена BRCA2 характерны для семей с заболеваниями только раком молочной железы.
Вместе с тем, действие генов предрасположенности к РОЖРС в значительной мере находится под
Вместе с тем, выяснилось, что герминальные му-
влиянием других генов — генов-модификаторов, по-
тации BRCA1 и BRCA2 не объясняют весь спектр на-
скольку канцерогенез является результатом взаимо-
следственных форм рака органов женской репро-
действия многих генов, в котором онкогенам и ге-
дуктивной системы. У 20%-55% больных с другими
нам-супрессорам отводится главная роль. Другие
семейными синдромами эти гены не выявляются.
гены, в том числе и гены детоксикации, играют роль
Кроме генов BRCA1 и BRCA2, по-видимому, сущест-
модификаторов функций главных генов.
вуют и другие гены, мутации в которых также участвуют в генезе этих новообразований.
Одним из наиболее распространенных синдро-
Клинические особенности
наследственного РОЖРС
мов наследственного рака органов женской репро-
В серии собственных исследований было уста-
дуктивной системы является синдром Lynch 2. Вы-
новлено, что семейные формы РОЖРС, в частности,
явлен ряд мутаций генов, связанных с этим син-
рак яичников (РЯ) и рак молочной железы (РМЖ)
дромом, которые в норме исправляют поломки
имеют клинические особенности, отличающие их
ДНК — hMLH1 и hMLH2.
от спорадических форм этих новообразований:
Определена группа мутаций гена-супрессора
Конституциональной особенностью женщин, на-
р53, расположенного в коротком плече хромосо-
следственно предрасположенных к развитию РЯ
мы 17, имеющих отношение к формированию пред-
и РМЖ, является более раннее половое созревание
расположенности к РОЖРС, в частности при пере-
(наступление менархе до 12 лет).
ходе аденомы в аденокарциному в тканях толстой
В анамнезе у больных наследственными форма-
кишки, молочной железы, яичников, легких. Это-
ми РОЖРС достоверно чаще регистрируются эндо-
му гену в настоящее время отводится важная роль
кринные расстройства (сахарный диабет, климакте-
в индукции и прогрессии опухолевого роста рака
рический синдром), воспалительные и диспластиче-
молочной железы. В норме ген-супрессор р53 уча-
ские процессы в органах репродуктивной системы
ствует в регуляции клеточного апоптоза. Мутация
(диффузные и узловые формы мастопатии, эндо-
гена р53 регистрируется практически во всех ви-
метриоз, воспалительные заболевания органов ма-
дах опухолей. Этот ген стал одним из первых генов,
лого таза).
утрата нормальной функции которого обнаружена
Семейные формы РЯ и РМЖ возникают в более
при наследственном онкосиндроме Ли-Фраумени.
раннем возрасте: РЯ — в среднем в 48,5 ±2.6 лет (спо-
Получены интересные данные о полиморфизме
радические в 58,3± 3.2 лет); РМЖ — в среднем в 45,0
гена, расположенного на коротком плече хромосо-
± 2,8 лет (спорадические в 50,9 ± 1,9 лет).
мы 10, кодирующего фермент цитохрома Р450с17a.
При семейном РЯ и РМЖ часто наблюдается би-
Этот фермент в норме потенциирует действие клю-
латеральный первично-множественный процесс
чевых катализаторов стероидогенеза, в частности,
и более ограниченная распространенность опухо-
17a-гидроксилазы и 17,20-лиазы. Он имеет два ал-
левого процесса при той же стадии.
леля, один из которых обусловливает повышенную
Общая выживаемость больных семейными
скорость процессов транскрипции. Гомозиготное
формами РЯ и РМЖ является достоверно лучшей
носительство данного аллеля связано с более ран-
по сравнению выживаемостью больных спорадиче-
ним наступлением менархе, усилением метаболиз-
скими формами этих новообразований независимо
ма стероидов и увеличением риска возникновения
от стадии и примененных методов лечения:
рака молочной железы.
6
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
Ÿ 5-летняя выживаемость при РЯ — 44% против
направленных на повышение естественной
16%, соответственно; при РМЖ-100% против
резистентности организма. Отказ от куре-
68,8% больных соответственно;
ния, соблюдение диеты, способствующей
Ÿ 10-летняя выживаемость при РМЖ составляет
уменьшению риска, добавки микроэлемен-
90,0% против 36,4% больных соответственно;
тов в пищу, коррекция гормонального дисба-
Ÿ 15-летняя выживаемость при РМЖ составляет
ланса, санация очагов воспаления, доброкаче-
83,3% против 21,8% больных соответственно.
ственных опухолей и предраковых заболева-
Нами установлено, что выживаемость больных
ний могут играть свою роль на любой стадии
семейными формами РЯ и РМЖ, менструировав-
канцерогенеза.
ших ко времени клинического проявления заболе-
Ÿ Третичная профилактика — комплекс меро-
вания, является значительно лучшей, по сравнению
приятий, направленных на стабилизацию
с таковой у больных, находившихся к этому време-
опухолевого процесса у радикально лечен-
ни в постменопаузе. При спорадическом РЯ отме-
ных больных.
чается обратная тенденция — выживаемость боль-
Следует отметить, что к настоящему времени все
ных, менструировавших ко времени клинического
еще не создана даже теоретическая модель общей
дебюта заболевания, значительно ниже по сравне-
системы ранней диагностики и профилактики он-
нию с теми, кто находился в постменопаузе. Веро-
кологических заболеваний, несмотря на все усилия
ятно, сохраненная менструальная функция играет
эпидемиологов, клиницистов и организаторов здра-
значимую роль в поддержании противоопухолево-
воохранения. В то же время, уже четко разработаны
го гомеостаза.
организационно-методические принципы системы
ранней диагностики и профилактики наследствен-
Современные принципы и возможности
ных форм рака, именно на примере семейного РО-
ранней диагностики и профилактики
ЖРС. Эта система должна строиться на проведении
семейного РОЖРС
поэтапных мероприятий, включая:
В онкологии понятие профилактика рассматривается в трех аспектах: первичная, вторичная
и третичная.
Ÿ Первичная профилактика — комплекс ме-
1. Выявление среди населения семей, отягощенных РОЖРС и их регистрацию.
2. Идентификацию среди них лиц с наследственным онкологическим риском.
роприятий, направленных на ликвидацию
3. Специализированный клинический монито-
факторов, способствующих развитию рака.
ринг за состоянием здоровья лиц с наслед-
В связи с тем, что многие экзогенные факторы,
ственной детерминацией онкологического
связанные с неблагополучной экологической
риска.
обстановкой, устранить практически невоз-
Первый этап включает комплекс организацион-
можно, говорить о возможностях первичной
ных мер, направленных на привлечение семей, от-
профилактики в настоящее время нецелесоо-
ягощенных РОЖРС, в генетическую консультацию.
бразно, хотя и в этом отношении существуют
В качестве показаний для генетического консуль-
некоторые перспективы.
тирования следует использовать известные кли-
Ÿ Вторичная профилактика — комплекс мероприятий, направленных на снижение ри-
нико-генеалогические признаки наследственного
РОЖРС, в частности:
ска и выявление рака в начальных стадиях.
Ÿ отягощенный семейный анамнез (наличие 2
Стратегия вторичной профилактики онко-
и более родственниц, пораженных рожрс лю-
логических заболеваний строится на приме-
бой локализации);
нении специфических оздоровительных мер,
7
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
Ÿ вертикальный вид передачи заболевания в семье (мать-дочь);
Ÿ наличие в семье больных с первично-множественными опухолями, включая двустороннее
поражение парных органов;
Ÿ наличие в семье лиц, заболевших в молодом
возрасте — до 40 лет:
2. 1 и 2-я степень родства с пораженными раком
членами семьи.
3. Носительство генов предрасположения к РОЖРС (абсолютное показание).
4. Возраст женщин (18–55 лет).
Специализированный клинический мониторинг
направлен на раннюю диагностику рака у лиц с ге-
Ÿ наличие в семье больных с необычно благо-
нетически детерминированным риском и его пре-
приятным течением заболевания, даже при
дупреждение. На этом этапе следует использовать
запущенных стадиях;
весь арсенал современных диагностических и ле-
Ÿ наличие в семье признаков наследственных
чебно-оздоровительных мероприятий, в частности:
синдромов Гарднера, Пейтца-Егерса, невоид
1. Наиболее достоверные методы выявления опу-
базальноклеточной карциномы, и др.
холевой и предопухолевой патологии жен-
Идентификация лиц с наследственной детерми-
ской репродуктивной системы: физикальное
нацией предрасположения к РОЖРС реально может
исследование органов малого таза и молоч-
осуществляться только на уровне специализиро-
ных желез; определение пухолевых маркеров;
ванного генетического консультирования. Именно
маммографию; компьютерную томографию;
на этом уровне может быть установлен правильный
ядерно-магнитный резонанс; позитронно-
генетический диагноз, определен достоверный гене-
эмиссионную томографию; трансабдоминаль-
тический прогноз, а также строго соблюдены этиче-
ную и трансвагинальную сонографию с доп-
ские и психологические нормы сообщения консуль-
плерометрией кровотока.
тируемым о наследственном риске развития рака.
Установление генетического диагноза основы-
2. Рекомендации по реализации репродуктивной функции.
вается на применении клинико-генеалогическо-
3. Соблюдение диеты, способствующей уменьше-
го и синдромологического методов. Уточнение
нию риска. Американским Раковым Общест-
генетического диагноза осуществляется с помо-
вом были предложены 6 основных принципов
щью молекулярно-генетических методов. С этой
питания, соблюдение которых дает реальный
целью оправданным подходом является выявле-
противораковый эффект: уменьшение потре-
ние мутаций 185delAG (BRCA-1), 5382insC (BRCA-1),
бления высококалорийной пищи; уменьше-
2080delA (BRCA-1), 4154delA (BRCA-1) и 6174delT
ние потребления жира; включение в ежед-
(BRCA-2), мутаций в генах hMLH1 и hMLH2, а так-
невный пищевой рацион различных овощей
же других известных генных мутаций, имеющих
и фруктов; потребление пищи, обогащенной
отношение к наследственному предрасположе-
клетчаткой (цельные зерна злаковых, овощи,
нию к РОЖРС.
фрукты); ограничение потребления алкоголь-
Генетический прогноз является основой для вы-
ных напитков; ограничение потребления коп-
бора индивидуальной тактики и алгоритма после-
ченой и нитрит-содержащей пищи.
дующего клинического мониторинга. Основными
4.Коррекцию гормонального профиля.
критериями отбора лиц для профилактического
Задачи, связанные с разработкой новых техно-
мониторинга являются:
8
логий ранней диагностики и профилактики РО-
1. Соответствие семейной ситуации проявле-
ЖРС, сегодня приобретают первостепенное значе-
ниям известных синдромов наследственного
ние во всем мире. В настоящее время определены
РОЖРС.
четыре главных стратегических аспекта:
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
1. Разработка скрининговых программ с исполь-
наследственного риска развития РЯ. Исследователи
зованием молекулярно-генетических методов.
еще не пришли к единому мнению по поводу того,
2. Разработка показаний к выполнению профи-
в каком возрасте необходимо выполнять профилак-
лактических хирургических вмешательств
тическую оофорэктомию, так как РЯ редко разви-
(оофорэктомия и мастэктомия).
вается в возрасте до 45 лет (11 на 100000 женщин
3. Разработка показаний для использования ле-
в группе риска), а риск развития осложнений, свя-
карственных препаратов, в частности, ораль-
занных с посткастрационным синдромом, может
ных контрацептивов, агонистов гонадных ре-
превышать риск развития рака.
лизинг-гормонов, антиоксидантов и др.
Длительная заместительная терапия гормональ-
4. Разработка методов генной терапии.
ными препаратами, по мнению некоторых авторов,
Что же касается нынешнего состояния пробле-
ведет к увеличению риска развития РМЖ, особенно
мы, то, к сожалению, приходится констатировать,
у носительниц патологического гена BRCA1. Другие
что с помощью клинического обследования органов
авторы считают что, наоборот, непрерывная тера-
женской репродуктивной системы РЯ, например,
пия эстрогенами и прогестинами резко снижает
удается выявить только в 15% случаев.
риск развития повторного рака молочной железы
Такие методы, как КТ, ЯМР, позитронно-эмисси-
у пациенток, уже имевших его в анамнезе.
онная томография позволяют с высокой точностью
В настоящее время наиболее ясной представля-
определить объем и распространенность опухоле-
ется система профилактики в отношении наслед-
вого процесса, оценить эффективность проводимой
ственно обусловленных опухолей яичников. Она
терапии и выявить рецидив опухоли, однако эти
включает в себя:
методы неприемлемы для проведения скрининга
1. Формирование групп риска.
из-за своей дороговизны.
2. Назначение таким пациенткам оральных кон-
Наиболее приемлемым методом является лишь
сонография, однако, и данный метод, являясь вы-
трацептивов по достижении ими полового созревания, вплоть до планируемого зачатия.
сокочувствительным и специфичным, позволяет
3. Полноценну ю лактацию, по оконча-
установить наличие рака яичников 1-й стадии толь-
нии которой вновь назначение оральных
ко в 1,5–2% всех наблюдений.
контрацептивов.
К сожалению, пока не найден идеальный опу-
4. По достижении возраста 35 лет и выполнении
холевый маркер для диагностики ни РЯ, ни РМЖ,
детородной функции профилактическая оо-
ни РЭ. Наиболее изученным является антиген гли-
форэктомия с последующим назначением за-
копротеиновой структуры Ca-125, локализованный
местительной гормональной терапии.
на поверхности эпителиальных новообразований
Система же профилактики РМЖ в отношении
яичников, однако, определение его уровня позво-
носительниц патологических генов включает в себя:
ляет диагностировать 1-ю стадию рака яичников
1. Профилактику в виде реализованной ре-
только в 50% случаев.
Хирургические методы профилактики РОЖРС
у носительниц патологических генов также не обес-
продуктивной функции и диеты с пониженным содержанием жиров животного
происхождения.
печивают надежной гарантии. Так, Tobacman J. K.
2. Скрининг: клиническое обследование молоч-
еще в 1982 г сообщил о развитии канцеромато-
ных желез; определение уровня опухолевых
за брюшины, не отличающегося по гистологиче-
маркеров; маммографию и другие, указанные
ской структуре от рака яичников, в среднем через
выше методы.
5 лет после выполненной профилактической оо-
3. Профилактическую мастэктомию.
форэктомии у 11% больных, отнесенных к группе
9
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
4. Коррекцию нарушений гормонального
гомеостаза.
к РОЖРС. Для этих целей уже разработаны, как относительно дешевые скрининговые методы ДНК-ди-
В настоящее время доказано, что носительство
агностики, так и более сложные и дорогостоящие ме-
генов наследственной предрасположенности к РО-
тоды уточняющей ДНК-диагностики (тест прямого
ЖРС не является фатальной неизбежностью разви-
секвенирования всех кодирующих последовательно-
тия опухоли. Определенные диагностические и ле-
стей генов в сочетании с методом детекции мутации
чебно-профилактические меры могут обеспечить,
по аномальному белковому продукту гена). Весьма
как выявление опухолей в ранних стадиях и успех
перспективным для этих целей представляется ис-
в лечении, так и предупреждение их развития.
пользование метода биочипов, позволяющего опера-
Молекулярно-генетические методы существенно увеличили шансы предиктивного тестирования
тивно, в течение нескольких минут провести тестирование всех известных мутаций этих генов.
на наличие наследственной предрасположенности
Лекарственные мишени для снижения риска развития
наследственного рака молочной железы
I3C
Индол-3карбинол
EGCG
DIM
Диэндолилметан
Снижение эстрогенной стимуляции
Ароматаза5
Поддержание стабильности генома
Стабилизирует
микросателлитарные
участки ДНК6
BRCA 1
Селективное
ингибирование роста
CSC2
HDAC
Фермент
гистондеацетилаза3
miRNA
микро-РНК4
Эпигаллокатехин-3галлат
Подавление пула CSC
(опухолевых стволовых клеток)
Восстановление баланса онкогенов
и генов онкосупрессоров
Потенциал
cамовозобновления
CSC7
DNMT8
Метилирование9
MGMT, hMLH и др.
1 Cancer Lett. 2008 Apr 18;262(2):153-63. Indole-3-carbinol as a chemopreventive and anti-cancer agent. Weng JR, Tsai CH, Kulp SK, Chen CS.
2 Biochem Biophys Res Commun. 2012 Jul 20;424(1):45-51. Diindolilmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells. Semov A, Iourtchenco L, Liu LF, Li
S, Xu Y, Su X, Muyjnek E, Kiselev V, Alakhov V.
3 Cancer Res. 2010 Jan 15;70(2):646-54. Chemopreventive agent 3,3’-diindolylmethane selectively induces proteasomal degradation of class I histone deacetylases. Li Y, Li X, Guo B.
4 Anticancer Drugs. 2010 Oct;21(9):814-22. 3,3’-Diindolylmethane negatively regulates Cdc25A and induces a G2/M arrest by modulation of microRNA 21 in
human breast cancer cells. Jin Y, Zou X, Feng X.
5 Food Chem Toxicol. 2002 Jul;40(7):925-33. Inhibition of aromatase activity by green tea extract catechins and their endocrinological effects of oral administration in rats. Satoh K, Sakamoto Y, Ogata A, Nagai F, Mikuriya H, Numazawa M, Yamada K, Aoki N.
6 FEMS Yeast Res. 2006 Aug;6(5):716-25. Yeast-based assay for the measurement of positive and negative influences on microsatellite stability. Marden A,
Walmsley RM, Schweizer LM, Schweizer M.
7 BMC Complement Altern Med. 2012 Oct 30;12(1):201. Epigallocathechin gallate, polyphenol present in green tea, inhibits stem-like characteristics and epithelial-mesenchymal transition in nasopharyngeal cancer cell lines. Lin CH, Shen YA, Hung PH, Yu YB, Chen YJ.
8 Curr Med Chem. 2010;17(20):2141-51. Impact on DNA methylation in cancer prevention and therapy by bioactive dietary components. Li Y, Tollefsbol TO.
9 Cancer Res. 2003 Nov 15;63(22):7563-70. Tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits DNA methyltransferase and reactivates methylation-silenced
genes in cancer cell lines. Fang MZ, Wang Y, Ai N, Hou Z, Sun Y, Lu H, Welsh W, Yang CS.
10
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
Сегодня появился метод фармакологической коррекции некоторых генных дефектов,
в еще большей степени подавляются процессы канцерогенеза.
предрасполагающих к развитию РОЖРС. Так,
Создание препарата ПРОМИСАН® откры-
отечественной фармацевтической компани-
ло новые возможности для первичной, вто-
ей «ИльмиксГрупп», создан негормональный
ричной и третичной профилактики наслед-
препарат ПРОМИСАН®, обладающий эффек-
ственного и спорадического РОЖРС.
тивностью лекарственного средства и без-
Задача первичной профилактики РОЖРС сегод-
опасностью биологически активной добав-
ня может решаться и в отношении будущих поко-
ки (БАД).
лений отягощенных семей. Членам таких семей,
Основными действующими компонента-
планирующим потомство, может быть предложено
ми препарата являются индол 3 карбинол
использование вспомогательных репродуктивных
(I3C) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG).
технологий с преимплантационной генетической
В экспериментальных, клинических и ши-
диагностикой носительства известных мутаций,
рокомасштабных эпидемиологических ис-
ответственных за наследственное предрасположе-
следованиях противоопухолевая актив-
ние к РОЖРС.
ность ПРОМИСАНа показана в отношении
Успешное же решение задач, связанных с ран-
опухолевых и предопухолевых заболеваний
ней диагностикой, эффективным лечением и про-
органов женской репродуктивной системы.
филактикой наследственных форм РОЖРС, станет
Под действием Промисана происходит уси-
возможным лишь при условии создания органи-
ление экспрессии второго (немутантного) ал-
зационной системы, способствующей выявлению
леля гена BRCA1, а значит, поддержанию об-
и регистрации среди населения семей, отягощенных
щей стабильности генома, восстановлению
этими новообразованиями, и оказании им высо-
процессов ДНК-репарации и стимуляции
ко квалифицированной комплексной медицинской
дифференцировки стволовых клеток в гор-
помощи с использованием всего арсенала диагно-
мон-зависимых тканях-мишенях, в результа-
стических и лечебно-профилактических методов,
те чего, не происходит пополнения пула опу-
которые предлагает нам бурно развивающаяся ме-
холевых стволовых клеток и, следовательно,
дицинская наука.
®
11
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
Аксель Е. М., Давыдов М. И. В сб. «Злокачест-
ва А. Н., Любченко Л. Н., Апанович П. В., Гарь-
СНГ в 2000 г.», Москва, РОНЦ им. Н. Н. Бло-
кавцева Р. Ф., Гинтер Е. К., Карпухин А. В.. Ис-
хина РАМН, 2002, с.85–106
следование перестроек генов: новая протя-
Акуленко Л. В., Жорданиа К. И., Козачен-
женная делеция в гене BRCA1 при семейной
ко В. П., Чимитдоржиева Т. Н.,, Вельшер Л. З.,
форме рака молочной железы/яичников// Ма-
Усипбекова Г., Шабалина Н. В. Клинические
тер. 7-й Международной конференции «Моле-
особенности семейного рака органов женской
кулярная генетика соматических клеток». —
репродуктивной системы. «Высокие техноло-
Звенигород, 2009. — С. 47–48.
стр. 440–442.
кавцева Р. Ф., Гинтер Е. К., Карпухин А. В. Ис-
Акуленко Л.В., Лильин Е. Т., Хохлова Н. А.,
следование наследуемых протяженных деле-
Манухин И. Б., Высоцкий М. М., Вельшер Л. З.
ций в гене BRCA1 при раке молочной железы/
В чьей компетенции решение проблемы ран-
яичников// Матер. VI съезда мед. генетиков. —
ней диагностики и профилактики семейного
Медицинская генетика. — 2010. — С.10.
12
9.
Гарькавцева Р.Ф., Любченко Л. Н., Поспехо-
мы? Онкологический скрининг, канцерогенез
ва Н. И., Брюзгин В. В., Хайленко В. А., Кар-
и ранние стадии рака в практике гинеколога.
пухин А. В. Возможности клинического
Сб. научных трудов Пленума межведомствен-
применения генодиагностики предраспо-
ного научного Совета по акушерству и гине-
ложенности к раку молочной железы и про-
кологии, г. Ижевск, 2000, стр.190–195.
филактического лечения носителя этого забо-
Акуленко Л.В., Седова Т. Н., Дудник В. С., Шу-
левания// Матер. I всероссийской научно-пра-
бина С. И., Якушкин О. Я. Принципы иденти-
ктической конференции с международным
фикации и генетического прогнозирования
участием, сборник статей «Актуальные вопро-
наследственных форм рака органов женской
сы маммологии». — Москва, 2001. — С.127–132
10.
Ильницкий А.П., Соловьев Ю. Н. Некоторые
онкологов стран СНГ, Москва, 1996 г.
теоретические и организационные вопросы
Акуленко Л.В., Шабалина Н. В., Ману-
первичной профилактики рака. Первичная
хин И. Б. Современные взгляды на этиопато-
профилактика рака. Москва, 1986 г., стр. 5–14.
генез и профилактику семейного рака органов
6.
Апанович Н.В., Поспехова Н. И., Логинова А. Н., Любченко Л. Н., Апанович П. В., Гарь-
репродуктивной системы. Материалы 1 съезда
5.
8.
ского съезда онкологов, г. Казань, 2000 г., т. 2,
рака органов женской репродуктивной систе-
4.
Апанович Н.В., Поспехова Н. И., Логино-
венные новообразования в России и странах
гии в онкологии». Материалы 5-го Всероссий-
3.
7.
11.
Карпухин А.В., Логинова А. Н., Хомич Е. А.,
женской репродуктивной системы (Обзор ли-
Поспехова Н. И. Наследственная предрасполо-
тературы). Проблемы репродукции, т. 6, № 1,
женность к раку молочной железы. Медицин-
2000 г. стр.14–19.
ская генетика. — 2002, т. 1, № 6, стр. 254–261.
Апанович Н.В., Поспехова Н. И., Логинова А. Н.,
12.
Карпухин А.В., Поспехова Н. И., Логино-
Любченко Л. Н., Апанович П. В., Гарькавце-
ва А. Н., Музаффарова Т. А., Смирнова Т. Ю.,
ва Р. Ф., Гинтер Е. К., Карпухин А. В. Опреде-
Цуканов А. С., Апанович Н. В., Коротаева А. А.,
ление протяженных делеций в гене BRCA1
Любченко Л. Н., Гинтер Е. К. Молекулярные
при семейной форме рака молочной железы/
особенности генов-супрессоров наследствен-
яичников среди российских больных// Меди-
ных форм ряда частых онкологических за-
цинская Генетика. — 2009. — № 9. — С.25–31.
болеваний// Сборник матер. Всеросс. конф.
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
с международным участием «Молекулярная
13.
Портной С. М., Лушникова А. А., Анурова О. А.,
Любченко Л.Н, Поспехова Н. И., Попов А.С,
Любченко Л. Н., Карпухин А. В.. Двухсторон-
Карпухин А. В., Гарькавцева Р. Ф. Наследст-
ний рак молочной железы в российской попу-
венные формы рака молочной железы и яич-
ляции: молекулярно-генетические, семейные
ников: ДНК-диагностика, клинико-молеку-
и клинические характеристики// Молекуляр-
лярная патология и медико-генетическое
ная медицина. — 2010. — № 3. — С. 38–42.
Любченко Л.Н., Поспехова Н. И., Парокон-
самблеи здравоохранения. //ВОЗ. Документ
ная А. А., Лушникова А. А., Чевкина Е. М. Рак
А58/16. — 2005 г
Смирнова Т.Ю., Любченко Л. Н., Поспехова Н. И., Портной С. М., Жорданиа К. И., Гарь-
//Опухоли женской репродуктивной систе-
кавцева Р. Ф., Карпухин А. В. Рак молочной же-
мы. — 2009, № 1–2. — С. 59–63.
лезы и яичников. Роль наследственных фак-
Любченко Л.Н., Поспехова Н. И., Парокон-
торов//Опухоли женской репродуктивной
ная А. А., Стенина М. Б., Тюляндин С. А. Брюз-
системы. — 2007. — № 4. — С. 90–96.
22.
Смирнова Т.Ю., Поспехова Н. И., Любчен-
кие наследственные онкологические син-
ко Л. Н., Тюляндин С. А., Гарькавцева Р. Ф.,
дромы. Значение клинико-молекулярной
Гинтер Е. К., Карпухин А. В. Высокая часто-
диагностики// Вестник РОНЦ им. Н. Н. Бло-
та мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при раке
хина РАМН. — 2009. — Т. 2, № 1. — С. 93–94.
яичников. //Бюлл. Эксп. Биол. Мед. — 2007. —
Любченко Л.Н., Поспехова Н. И., Порт-
№ 144 (1). — С. 83–85.
23.
Anandakurmar C, Chew S, Wong YC et al. Role of
кавцева Р. Ф. Наследственные формы рака мо-
transvaginal ultrasound color flow imaging and
лочной железы и/или яичников: прогноз, так-
Doppler waveform analysis in differentiating
тика лечения и профилактики. //Материалы
between benign and malignant ovarian tumors.
VII Российского Онкологического Конгрес-
// Ultrasound Obstet Gynecol 1996 Apr; 7 (4):
са. — Москва, 2003. — C.134–136.
280–4.
Поспехова Н.И., Логинова А. Н., Крохи-
24.
Apanov ich
N .V. ,
P o s p e k h o v a   N . I . ,
на О. В., Соболевский В. А., Любченко Л. Н.,
Loginova A. N., Lubchenko L. N., Apanovich P. V.,
Карпухин А. В.. Наследственный рак молоч-
Garkavtseva R. F., Ginter E. K., Karpukhin A. V..
ной железы и/или яичников: молекулярно-
The large BRCA1 new deletion revelation among
генетический и семейный анализ// Матер.
Russian families with breast/ovarian cancer// Eur.
VI съезда мед. генетиков. — Медицинская
J. Hum. Gen. — 2010. — V.18, Suppl. — P.164–165.
генетика. — 2010. — С.146.
18.
21.
наследственного онкологического синдрома.
ной С. М., Брюзгин В. В., Карпухин А. В., Гарь-
17.
Профилактика рака и борьба с ним»//Доклад
Секретариата ВОЗ 58-й сессии Всемирной ас-
гин В. В., Карпухин А. В., Гарькавцева Р. Ф. Ред-
16.
20.
ка. — 2005. — Т. 4, № 5. — С.220–221.
молочной железы и /или яичников в составе
15.
Поспехова Н.И., Логинова А. Н., Шубин В. П.,
онкология». — Новосибирск, 2008. — С. 112–113.
консультирование // Медицинская Генети14.
19.
25.
Godard B., Foulkes W. D., Provencher D. et al. Risk
Поспехова Н.И., Логинова А. Н., Любчен-
faktor for familial and sporadic ovarian cancer
ко Л. Н., Гарькавцева Р. Ф., Гинтер Е. К., Кар-
among French Canadians: a case-control study.//
пухин А. В. Гетерогенность семей с наследст-
Am. J. Obstet. Gynecol 1998, 179, 403–410.
венной предрасположенностью к раку молоч-
26.
Hammond GL, Bocchinfuso WP, Orava M et
ной железы по встречаемости мутаций в гене
al. Serum distribution of two contraceptive
BRCA1// Медицинская Генетика. — 2003. — Т.
progestins: 3-ketodesogestrel and gestodene. //
2, № 11. — С. 459–463.
Contraception 1994 Oct; 50 (4):301–18.
13
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
27.
28.
Hulka BS. Epidemiologic analysis of breast and
contraceptives and the risk of hereditary ovarian
396:17–29.
cancer. // N Engl J Med 1998; 339:424–428.
Jacobs I.J, Smith S. A., Wisema R. W., Futreal P. A.,
31.
32.
33.
Molyneux A., Berchuk A., Ponder B. A. et al. A
cancer — a population-based incidence study. //
deletion unit on chromosome 17 epithelial ovarian
Br J Cancer 1999 Feb; 79 (3–4):673–9.
36.
38.
Jolly K.W., Malkin D., Douglass E. C., et al. Splice-
report of the first 1,000 families in the Gilda
site mutation of the p53 gene in family with
Radner Familial Ovarian Cancer Registry. // Eur
hereditary breast-ovarian cancer.// Oncogene
J Gynecol Oncol 1996; 17 (3):169–76.
42.
Purdie D, Green A, Bain C et al. Reproductive
Karlan BY, Platt LD. Ovarian cancer screening.
and other factors and risk of epithelial ovarian
The role of ultrasound in early detection. //
cancer. // International Journal of Cancer 1995;
Cancer 1995 Nov 15; 76 (10 Suppl):2011–5.
62:678–684.
Kasprzak L, Foulkes WD, Shelling AN. Hereditary
43.
Risch HA. Estrogen replacement therapy and risk
ovarian carcinoma. Clinical review. // BMJ 1999
of epithelial ovarian cancer. // Gynecol Oncol
Mar 20; 318:786–789.
1996; 63:254–257.
Kerlikowski K, Brown JS, Grady DG. Should
44.
Schrag D, Kuntz KM, Garber JE et al. Decision
women with familial ovarian cancer undergo
analysis: efects of prophylactic mastectomy and
prophylactic oophorectomy? // Obstet Gynecol
oophorectomy on life expectancy among women
1992; 80: 700–707.
with BRCA1 and BRCA2 gene mutations. // N Engl
Knudson AG. Hereditary cancers: from discovery
J Med 1997; 336:1465–1471.
45.
Smigel K. Breast cancer prevention trial shows
1995; 17:5–7.
major benefit, some risk. // J Natl Cancer Inst
Langdon SP, Smyth JF. Growth factors and
1998; 90:647–648.
46.
Thompson D., Easton D. Breast Cancer Linkage
1998; 5:283–291.
Consortium Variation in BRCA1 cancer risks by
Mackley SE, Creasman WT. Ovarian cancer
mutation position. Cancer Epidemiol Biomarkers
screening. // J Clin Oncol 1995; 13:783–793.
Prev., 2002, Vol. 11, N 4, p. 410–419.
McKusik VA. Mendelian inheritance in man:
47.
Thompson D., Easton D. Variation in cancer risk,
a catalog of human genes genetic disorders. —
by mutation position, in BRCA2 mutation carriers.
11ed. — Baltimore: John Hopkins’ University
Am. J. Hum. Genet., 2001, Vol.68, p. 410–419.
48.
Tobacman JK, Green MH, Tucker MA et al. Intra-
Moore MM. The role of specialized genetic
abdominal canceromatosis after prophylactic
councelling for the patient at risk for breast cancer.
oophorectomy in ovarian-cancer-prone families.
// Cancer Control: JMCC 1998; 5 (3s):19–20.
// Lancet 1982; ii: 795–797.
Narod S.A., Feunten J., Lynch H. T., Watson P.
49.
Welsh P.L., King M. C. BRCA1 and BRCA2 and the
et.al. Familial breast/ovarian cancer locus on
genetics of breast of breast and ovarian cancer.
chromosome 17q12-q23. Lancet., 1991, 338 (8759),
Hum. Molec. Genet., 2001, Vol.10, p. 705–713.
p. p.82–83.
14
Piver MS, Goldberg JM, Tsukada Y et al.
Characteristics of familial ovarian cancer: a
Press, 1994.
37.
41.
locus. Cancer Res., 1993, 53 (6), p. p. 1218–1221.
ovarian cancer. // Endocrine-Related Cancer
35.
Olsen JH, Seersholm N, Boice JD et al. Cancer
risk in close relatives of women with early-onset
to intervention. // J Natl Cancer Inst Monogr
34.
40.
Harrington T., Osborne R. W., Leech V.,
1994; 9:97–102.
30.
Narod SA, Risch H, Moslehi R et al. Oral
gynecologic cancers. // Prog Clin Biol Res 1997;
tumors distal to the familial breast/ovarian cancer
29.
39.
Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы
15
индол-3-карбинол
эпигаллокатехин-3-галлат
Снижает риск развития наследственного рака
молочной железы и яичников
• Блокирует деление опухолевых клеток и вызывает их гибель
• Повышает выработку противоопухолевых белков BRCA
• Безопасен при длительном применении
Рекомендуется родственницам больных РМЖ и РЯ, имеющих
генеалогические признаки наследственного рака, в том числе
с мутациями в генах BRCA
www.promisan.ru
www.ilmixgroup.ru
ЗАО «ИльмиксГрупп» 121248
г. Москва, Кутузовский пр-т,
д. 12, стр. 2
Тел.: +7 (495) 721-20-58
Телефон горячей линии:
8-800-555-8-800