Частотный анализ зависимости гипогликемической активности

Ленская Карина Владимировна
Выявление зависимости уровня
гипогликемической активности
циклических гуанидинов от их
физико-химических параметров
методом частотного анализа
1.
2.
3.
4.
5.
Экспериментальное изучение циклических
гуанидинов на гипогликемическую активность.
Проведение кластерного анализа и определение
градаций активности.
Расчет и дискретизация физико-химических
параметров.
Статистическая оценка влияния физико-химических
параметров на уровень гипогликемической
активности.
Выявление значимых признаков высокой
гипогликемической активности.
Производные
циклических
R1
R1
R1
R2
R2
N
+
N
R1
N
R4
N
R3
R3
N
R3
R3
R3
N
N
R2
R2
N
N
N
R3
N
N
N
N
O
N
R2
R1
R3
N
R1
N
N
R3
N
R1
N
N
R2
N
N
N
H
N
R1
R2
N
N
гуанидинов
R2
Всего 1036 соединений
N
R1
N
R2





Гипогликемическое действие 49 веществ изучали на
крысах в дозе 50 мг/кг (в/бр). Снижения уровня глюкозы
в крови (%) определяли глюкозооксидазным методом с
помощью стандартного набора «Глюкоза ФКД»
[Карягина И.Ю., 2002].
Липофильность logP вычислялась методом фрагментного
приближения [Broto P., 1989].
Стерический параметр молекулярная рефракция MR
рассчитывалась по классической аддитивной схеме в
модификациях [Ghose A.K., 1987].
Электронные характеристики заряды на атомах Q
рассчитывали квантово-химическим методом AM1
[Минкин, 1990].
Выявление значимых признаков проводилось с помощью
биномиального критерия; для всех парных значений Ph и
Pnh была рассчитана достоверность различий Pr.
Высокая активность
IndR < 0.82
Ph – байесовская частота встречаемости данного
признака в группе высокоактивных веществ.
Pnh – байесовская частота встречаемости данного
признака в группе не высоко активных веществ.
Z – биномиальный критерий (имеет нормальное распределение).
Pr = 1–N(Z) – достоверность различий Ph и Pnh.
Коэффициент информативности Ind:
0 – Pr ≥ 0,2 – различий нет
1 – 0,1 ≤ Pr < 0,2 – очень слабые недостоверные различия
2 – 0,05 ≤ Pr < 0,1 – слабые недостоверные различия
3 – 0,01 ≤ Pr < 0,05 – выраженные достоверные различия
4 – 0,001 ≤ Pr < 0,01 – сильные достоверные различия
5 – Pr < 0,001 – очень сильные достоверные различия
Найдено 43 физико - химических
признака, влияющих на высокий
уровень гипогликемической
активности производных
циклических гуанидинов
Положительное статистически достоверное
влияние оказывают 6 признаков:

60,69 ≤ MR0 < 75,04 — Ind = +3

13,16 ≤ MR3 < 27,51 — Ind = +3

M(Q)3 ≥ 0,066 — Ind = +3

0,029 ≤ Min(Q+)CS < 0,037 — Ind = +4

Min(Q+)CS ≥ 0,037 — Ind = +3

Q(N4)CS < 0,232 — Ind = +3
Отрицательное статистически достоверное
влияние оказывают четыре признака:

-0,006 ≤ M(Q)3 < 0,030 — Ind = -3

Max(Q+)3 < 0,156 — Ind = -1

0,018 ≤ Min(Q+)3 < 0,043 — Ind = -1

0,014 ≤ Min(Q+)CS < 0,021 — Ind = -3
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0
MR0
MR3
M(Q)3
MinQ+CS
MinQ+CS Q(N4)CS
Положительно влияющие признаки
Результаты
Ind
0,0
-1,0
MR0
MR3
-2,0
-3,0
M(Q)3
M(Q)3
-4,0
Отрицательно влияющие признаки
В результате частотного анализа
выявлены физико-химические
признаки, статистически достоверно
влияющие на высокий уровень
гипогликемической активности
производных циклических гуанидинов
Полученные данные могут
быть использованы в
направленном поиске новых
высокоактивных веществ
данного химического класса