Синтез пэг - содержащих органических молекул

IX МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ СТУДЕНТОВ И МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ
487
«ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ НАУК»
СИНТЕЗ ПЭГ-СОДЕРЖАЩИХ ОРГАНИЧЕСКИХ МОЛЕКУЛ - МОДИФИКАТОРОВ
НАНОЧАСТИЦ
Н.С. Сургутская, П.С. Постников, М.Е. Трусова
Научный руководитель : профессор, д.х.н. В.Д. Филимонов
Томский политехнический университет, Россия, г.Томск, пр. Ленина, 30, 634050
E-mail: surgutskaya.natalya@yandex.ru
SYNTHESIS OF PEG-CONTAINING ORGANIC MOLECULES FOR SURFACE MODIFICATION
OF CARBON COATED NANOPARTICLES
N.S. Surgutskaya, P.S. Postnikov, M.E. Trusova
Scientific Supervisor: Prof., Dr. V.D. Filimonov
Tomsk Polytechnic University, Russia, Tomsk, Lenin str., 30, 634050
E-mail: : surgutskaya.natalya@yandex.ru
The methods for preparation of PEG-containing organic molecules have been designed, which are based
on acylation of PEG with carboxylic acids or by alkylation with alkyl bromides.
В настоящее время актуальной задачей является разработка биосовместимых наноматериалов.
Суспензии магнитных наноматериалов используют как носители для доставки лекарственных препаратов
к пораженным клеткам [1–3] и для диагностики, визуализации и лечения раковых заболеваний [4–
5].Эффективное их использование требует модификации поверхности наночастиц различными
органическими группами,
способствующими
повышению гидрофильности
или липофильности
наночастиц. В качестве модификаторов поверхности могут использоваться полиэтиленгликоли различной
молекулярной массы.
Основной целью нашей работы является синтез солей диазония с ПЭГ-фрагментом для модификации
поверхности различных материалов.
Для синтеза был использован ПЭГ средней молекулярной массы 350 г/моль.
Ранее нами уже осуществлялась прямая модификация наночастиц полиэтиленгликолем [6] по схеме:
Модификация поверхности проводилась по методике, разработанной ранее на нашей кафедре [7].
Модифицированные наничастицы анализировались методом ИК-спектроскопии, которая показала
присутствие характеристических полос поглощения ПЭГ-фрагмента молекулы. Тем не менее, нас
заинтересовали и синтетические аспекты данного превращения. Поэтому, основной целью исследования
являлся синтез ряда соединений, содержащих ПЭГ-фрагмент общей формулы:
РОССИЯ, ТОМСК, 24 – 27 АПРЕЛЯ 2012 г.
ХИМИЯ
IX МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ СТУДЕНТОВ И МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ
«ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ НАУК»
488
Нами были разработаны два подхода для решения данной задачи. В качестве исходных субстратов
были выбраны органической соединения, содержащие нитро- и амино- группы.
Ранее нами был отработан только один из разработанных подходов, в котором в качестве исходного
субстрата выступала п-нитробензойная кислота:
Также было показано что на стадии восстановления нитрогруппы образовывалась смесь сложного
состава, разделить которую не удалось.
На сегодняшний день нами реализуется второй подход к синтезу пэгилированной соли диазония,
который является наиболее целеесообразным, поскольку позволяет избежать стадии восстановления. В
данном случае в качестве исходного субстрата нами выбрана п-аминобензойная кислота (рис.1.).
Рис. 1. Синтез ПЭГ-содержащей соли диазония из п-аминобензойной кислоты
Для избежания образования побочных продуктов на первой стадии являлось необходимым защитить
реакционноспособную аминогруппу. В качестве защитной группы был выбран трет-бутоксикарбонил
(BOC), поскольку условия для его снятия не повлекут изменений структуры ожидаемого продукта.
Реакция получения 4- N-BOC-п-аминобензойной кислоты 1 проводилась в смеси диоксана с водой
(1:1) с использованием триэтиламина в качестве сореагента [8].
Для дальнейшего получения сложного эфира 4- N-BOC-п-аминобензойной кислоты и ПЭГа 2
проводили реакцию в метилен хлориде при десятикратном избытке бокированной кислоты а таккже с
избытком сореагентов DСС и ДМАП [8].
Снятие защитной группы и получение сложного эфира п-аминобензойной кислоты и ПЭГа
проводилось в среде трифторуксусной кислоты и хлористого метилена (1:1) [8]. Реакция протекала при
комнатной температуре, за 4 часа наблюдалась полная конверсия исходного субстрата, контроль реакции
осуществлялся по ТСХ, образование амина- реактивом Эрлиха. Продукт также анализировали методом
ЯМР-спектроскопии.
Нами разработан еще один метод функционализации ПЭГа и синтез соответствующей соли диазония
по схеме:
РОССИЯ, ТОМСК, 24 – 27 АПРЕЛЯ 2012 г.
ХИМИЯ
IX МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ СТУДЕНТОВ И МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ
«ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ НАУК»
489
На первой стадии была получена натириевая соль ПЭГа 3. Синтез проводили в толуоле с
металлическим натрием в течение 24 часов, сначала при комнатной температуре, а затем при нагревании.
Натриевую соль ПЭГа алкилировали п-нитробромбензеном 4. Синтез проводили в толуоле при
комнатной температуре в течение 32 часов. Выпавший осадок бромистого натрия отфильтровывали,
чистый продукт анализировали методами ИК- и ЯМР-спектроскопии.
Далее проводили восстановление нитрогруппы в метаноле с добавлением цинковой пыли и формиата
аммония в качестве катализаторов.
Таким образом нами разработаны и синтезированы ПЭГ-содержащие органические молекулы общей
формулы
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Jokerst J., Lobovkina T., Zare R., Gambhir S. Nanoparticle PEGilation for imaging and therapy //
Nanomedicine. – 2011. – V. 6. – P. 715–728.
2.
Amoozgar Z. Yeo Y. Recent advances in stealth coating of nanoparticle drug delivery system //
Nanomed Nanotechnol. – 2012. – V. 4. – P. 219–233.
3.
Tiwary P.M., Vig K., Dennis V.A., Singh S.R. Functionalized gold nanoparticles and their biomedical
applications // Nanomaterials. – 2011. – V. 1. – P. 31–63.
4.
Davis M.E., Chen Z., Shin D.M. Nanoparticles therapeutics: an emerging treatment modality for cancer
// Nat. Rev. – 2008. – V. 7. – P. 771–782.
5.
Pridgen E.M., Langer R., Farokhzad O.C. Biodegradable, polymeric nanoparticles delivery systems for
cancer therapy // Nanomedicine. – 2007. – V. 2. –5. – 669–680.
6.
к
Сургутская Н.С., Постников П.С., Трусова М.Е. Разработка методов ковалентной прививки ПЭГа
карбонизированным
поверхностям
//
Химия
и
химическая
технология:
Материалы
I
Международной Российско-Казахстанской конференции. – Томск, 2011. – С. 377–379.
7.
Постников П.С., Трусова М.Е., Федущак Т.А., Уймин М.А., Ермаков А.Е., Филимонов В.Д.
Арилдиазоний тозилаты как новые эффективные агенты ковалентной прививки ароматических групп
к углеродным оболочкам металлических наночастиц. // Российские Нанотехнологии. – 2010. – Т. 5. №7. – С. 15–16.
8.
Sun J., Song X., Tian H., Jin Y., Gao X., Yao W. Synthesis of a novel histidine-targeted poly(ethylene
glycol) and modification of lysozyme // Journal of Applied Polymer Science. – 2011. – V. 119. – P. 2183–2188.
РОССИЯ, ТОМСК, 24 – 27 АПРЕЛЯ 2012 г.
ХИМИЯ