Document 2340178

‘7
2013 г.
МЕДИЦИНА
52(76) декабрь ПРАКТИЧЕСКАЯ
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘7 (76) декабрь 2013
57г.
УДК 547.96:618.1/.2
д.х. хиЗроева, и.а. МихаЙлиди, н.с. стулЁва
Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова,
119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Значение определения протеина С в акушерской
практике
хизроева джамиля хизриевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического
факультета, тел. +7-915-361-90-73, e-mail: gemostasis@mail.ru
стулёва надежда сергеевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического
факультета, тел. +7-915-361-90-73, e-mail: gemostasis@mail.ru
Михайлиди ирина архимедовна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета,
тел. +7-903-798-08-97, e-mail: gemostasis@mail.ru
Активированный протеин С (АРС), взаимодействуя с эндотелиальным рецептором протеина С (EPCR), рецепторами,
активируемыми протеазами (PAR), рецептором аполипопротина Е2 и интегринами, оказывает различные эффекты на
систему гемостаза (антикоагулянтный эффект) и иммунную систему организма (цитопротекторный эффект). Значение системы протеина С лучше всего демонстрируется протромботическими и воспалительными осложнениями, обусловленными дефицитом протеина С или нарушением его функции, которые в клинической практике проявляются в виде
ишемического инсульта, воспалительного заболевания, атеросклероза, сосудистых осложнений и акушерских проблем.
Изучение и понимание биологической функции АРС позволяет осуществлять контроль над свертыванием и воспалением и
найти применение препаратам протеина С в качестве антикоагулянта и цитопротектора в клинической практике врача.
Ключевые слова: активированный протеин С, эндотелиальный рецептор протеина С, мутация фактора VЛейден,
АРС-резистентность, тромбозы.
D.Kh. KHIZROEVA, I.A. MIKHAYLIDI, N.S. STuLEVA
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8-2 Trubetskaya St., Moscow, Russian Federation,
119991
Significance of protein C determination in obstetric
practice
Khizroeva D.Kh.— Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology of Public Health Faculty,
tel. +7-915-361-90-73, e-mail: gemostasis@mail.ru
Stuleva N.S.— Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology of Public Health Faculty,
tel. +7-915-361-90-73, e-mail: gemostasis@mail.ru
Mikhaylidi I.A. — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology of Public Health Faculty, tel. +7-915-361-90-73,
e-mail: gemostasis@mail.ru
Activated protein C (APC), interacting with the endothelial protein C receptor (EPCR), receptors, activated by proteases (PAR),
apolipoprotina E2 receptor and integrins, has various effects on the hemostatic system (anticoagulant effect) and the immune system
(cytoprotective effect).Value of protein C is best demonstrated with prothrombotic and inflammatory complications caused by protein
C deficiency or violation of its functions, which in clinical practice appear as ischemic stroke, inflammatory disease, atherosclerosis,
vascular complications and obstetric problems. Learning and understanding the biological function of APC provides control over coagulation and inflammation and understanding the use of drugs with protein C as anticoagulant and cytoprotector in clinical practice of
a physician.
Key words: activated protein С, endothelial protein C receptor, factor V Leiden mutation, АРС resistance, thromboses.
Внедрение в клиническую практику знаний по теоретической и клинической гемостазиологии существенно углубило наши представления о патогенезе
различных осложнений в акушерской практике. Одним из важных компонентов системы гемостаза, регулирующих как гемостаз, так и иммунную систему
человека в ответ на сосудистое или воспалительное
повреждение, является система протеина С.
Система протеина С является естественной антикоагулянтной системой организма, обеспечивающей
регуляцию свертывания, поддержание текучего состояния крови, предупреждение тромбоза, предот-
акушерство.
гинекология. эндокринология
акушерство. гинекология.
эндокринология
‘7
2013 г.
МЕДИЦИНА
58(76) декабрь ПРАКТИЧЕСКАЯ
вращая, таким образом, сосудистое повреждение
и стресс. Ключевой протеазой системы протеина С
является активированный протеин С (АРС). Впервые
протеин С был выделен в 1975 году доктором Johan
Stenflо, профессором кафедры клинической биохимии Лундского университета (Швеция). До этого в 1960 году протеин С был открыт профессором
Seegers, который и дал первое название протеину
С — аутопротромбин IIа, или фактор свертывания
XIV. Позже профессор Stenflo, изучая протромбиновый профиль, выделил методом хромотографии несколько субстанций и третьим по счету протеином
(пик С) был новый витамин К-зависимый белок, который, соответственно, и был назван протеином С.
Дальнейшее изучение протеина С Stenflo продолжил уже в лаборатории д-ра John Suttie в Мэдисоне
(Висконсин), где работал вместе с постдокторантом
Charles Esmon, который конвертировал путем протеолиза трипсином (но не тромбином или фактором
Xa) исходный неактивный протеин С в его активную
форму. Дальнейшие попытки определить свойства
нового белка и его роль в реакциях свертывания
и агрегации тромбоцитов привели группу ученых
из Сиэттла (Kisiel, Ericsson и Davie) к выводу, что
трипсин-активированный протеин С не повышает
формирования тромбина или агрегацию тромбоцитов, а, напротив, проявляет довольно ощутимый
антикоагулянтный эффект [1].
Кроме антикоагулянтной активности, активированный протеин С оказывает цитопротективный и
противовоспалительный эффекты на сосудистые эндотелиальные клетки, нейрональные клетки и различные клетки иммунной системы человека. Данные
плейотропные эффекты системы протеина С на систему гемостаза и воспаления дали толчок новым
исследованиям и привели к созданию рекомбинантного АРС, который нашел в применении в лечении
тяжелого сепсиса (PROWESS trial).
Ген протеина С человека кодируется на 2-й хромосоме [2]. Протеин C (гликопротеин с молекулярным
весом 62000 дальтон, предшественник сериновой
протеазы) синтезируется в виде единой полипептидной цепи, содержащей легкую цепь с молекулярным
весом 21000 дальтон и тяжелую цепь с молекулярным весом 41000 дальтон, соединенных дисульфидной связью. По аминокислотной последовательности
и структуре он высокогомологичен с тромбином и
другими витамин К-зависимыми коагуляционными
факторами — FVII, FIX, FX. Минимальная его концентрация в плазме крови здоровых людей составляет
примерно 3 мг/мл, что эквивалентно 60 нмоль/л.
Протеин С синтезируется в печени и состоит из легкой и тяжелой цепей, молекулярная масса — 62000
Да. Физиологическая протеолитическая активация
протеина С тромбином осуществляется на поверхности эндотелиальных клеток с участием трипсина и
двух мембранных рецепторов, тромбомодулина и эндотелиального рецептора протеина С (EPCR). Тромбомодулин является высокоаффинным рецептором
тромбина. Связанный с тромбомодулином тромбин в
результате изменения конформации активного центра, меняет направленность своего действия. Тромбин приобретает повышенную чувствительность в
отношении инактивации его антитромбином III и
полностью теряет способность взаимодействовать с
фибриногеном и активировать тромбоциты. В комплексе с тромбином тромбомодулин функционирует
в качестве кофактора, ускоряя активацию протеина
С. EPCR является ключевым рецептором протеина
С в регулировании различных действий активиро-
‘7 (76) декабрь 2013
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
53г.
ванного протеина С (АРС). Связывание тромбина с
тромбомодулином способствует активации протеина
С. Эта реакция усиливается при локализации протеина С на поверхности эндотелия в соединении с
EPCR (рис. 1). К примеру, активация протеина С комплексом тромбин-тромбомодулин в 1000 раз выше,
чем активация просто тромбином в отсутствие ТМ, и
она усиливается еще в 10-20 раз больше, если протеин С соединен со своим рецептором EPCR [1].
Рисунок 1.
Составные компоненты и эффекты системы
протеина C. Три основные реакции протеина C,
изображенные слева направо, это активация
протеина C, антикоагулянтный путь протеина
C и цитопротекторный путь протеина C. Слева —
активация протеина C. Физиологическая активация протеина C (Pc) с помощью комплекса
тромбина (Iia)-тромбомодулина (TM) на поверхности эндотелиальных клеток способствуется EPCR. Посередине — антикоагулянтный
путь протеина C. APC оказывает свои антикоагулянтные действия методом протеолитической инактивации Fva and Fviiia, с помощью
Ps на негативно заряженных фосфолипидных
мембранах. Справа — цитопротекторный путь
протеина C. АPC, соединенный с EPCR, расщепляет Par1 для инициирования внутриклеточных сигнальных путей с развитием цитопротекторного действия, которое включает противовоспалительную и антиапоптозную активность, нарушение профиля генной экспрессии
и барьерно-протекторных действий.
Разъединение АРС с EPCR приводит к его высвобождению в плазму, где АРС инактивируется плазменными ингибиторами сериновых протеаз (серпинами),
включающими ингибитор протеиназы а1 (a1-PI), ингибитор активатора плазминогена I (PAI-I), ингибитор протеина С (PCI) и др. PCI-опосредованное ингибирование АРС усиливается действием гепарина,
тогда как формирование комплекса АРС-PAI-I ускоряется под влиянием витронектина. PCI может также
подавлять связывание тромбина с ТМ. Обнаружение
ингибитора протеина С PCI в участках повреждения
мозга у больных склерозом привело ученых к изучению потенциальной эффективности АРС у мышей
при склерозе и склерозоподобных заболеваниях.
Нейтрализация PAI-I в комплексе с АРС увеличивает фибринолитический потенциал. Терапевтическое введение высоких доз АРС ассоциируется со
стимуляцией фибринолиза. Другой механизм усиления процесса фибринолиза активированным протеином С связан с антикоагулянтным эффектом АРС на
формирование тромбина, что приводит к снижению
акушерство.
гинекология. эндокринология
акушерство. гинекология.
эндокринология
‘7
2013 г.
МЕДИЦИНА
54(76) декабрьПРАКТИЧЕСКАЯ
активации TAFI (тромбин-активируемый ингибитор
фибринолиза) комплексом тромбин-ТМ.
Антикоагулянтная активность протеина С
Как антикоагулянтный фермент АРС путем протеолитического протеолиза инактивирует факторы Va
(FVa) и VIIIa (FVIIIa). Циркулирующий неактивный
фактор V потенциально может проявлять прокоагулянтную или антикоагулянтную активность в зависимости от модификации про- или антикоагулянтными
энзимами. Под воздействием тромбина образуется
активный фактор V, обладающий прокоагулянтной
активностью. После протеолитической инактивации
активированным протеином С FVa превращается в
неактивный фактор FVi. Расщепление FVa активированным протеином С начинается в сайте Arg 506,
после чего FVa утрачивает способность взаимодействовать с FXa. Полная инактивация FVa происходит
после расщепления в позиции Arg 306. Поскольку
FVa усиливает выработку протромбинaзы в ~10 000
раз, то инактивация FVa с помощью APC эффективно
снижает
образование
тромбина.
Инактивация
факторов FVa и FVIIIa на отрицательно заряженных
фосфолипидных мембранах осуществляется с
помощью кофакторов — протеина S и фактора
V (Fvac). Важность протеина S подтверждается
тем фактом, что недостаточность его в крови
человека сопровождается тромбоэмболическими
осложнениями. FVac образуется при активации
фактора V активированным протеином С и
обладает антикоагулянтной активностью. При
этом образуется и кофактор активированного
протеина С, участвующий вместе с протеином S
в инактивации FVIIIa. Для возникновения АПСкофакторной активности расщепление в сайте Arg
506 также принципиально важно. Фактор FVac под
воздействием тромбина превращается в неактивный
фактор FVi [3].
Соответственно, FV, FVIIIa является важным
кофактором для тиназного комплекса, который усиливает образование фактора Xa (FXa) приблизительно в 200 000 раз. Соответственно FVa, инактивация FVIIIa с помощью APC происходит после расщепления при Arg336 и Arg562. В отличие от FVa,
расщепление FVIIIa на каком-либо месте приводит
к полной потере активности. PS и FVас, но не FVa,
обеспечивают усиливают APC-медиированную инактивацию FVIIIa.
Цитопротекторные свойства АРС обусловлены
его способностью ингибировать экспрессию провоспалительных цитокинов, адгезивных молекул, предотвращать адгезию лейкоцитов. Функции активированного протеина C (АРС), как модулятора воспаления, реализуются через его рецепторы — эндотелиальный рецептор EPCR и рецептор, активируемый
протеазой 1 (PAR1) на клетках эндотелия, моноцитах
и других клетках. АРС ингибирует апоптоз и блокирует воспаление, изменяя профиль экспрессии генов
в эндотелиальных клетках, снижает образование
провоспалительных цитокинов активированными
моноцитами, осуществляет защиту эндотелиальной
барьерной функции [4, 5]. APC индуцирует протективные гены, активируя либо EPCR, либо каскад рецепторов EPCR-PAR1 [4]. APC-медиированное цитопротекторное сигнализирование требует coвместной
локализации PAR1 и EPCR в липидных скоплениях,
обогащенных кавеолином-1, или кавеолах, возможно появляющихся в результате заполнения EPCR и
инициирующихся в то время, когда APC, связанный
с EPCR, активирует PAR1 [4, 8, 9]. В дополнение ко
многим исследованиям, свидетельствующим о том,
‘7 (76) декабрь 2013
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
59г.
что PAR1 и EPCR требуются для реализации протекторных эффектов APC на клетки, другие рецепторы, такие как сфингозин-1-фосфатный рецептор
1 (S1P1), рецептор 2 аполипопротеина E (ApoER2),
гликопротеина Ib, CD11b/CD18 (αMβ2; Mac-1; CR3),
PAR-3 и Tie2 также могут, как по одиночке, так и совместно, способствовать APC-инициированному сигнализированию на эндотелиальных и других клетках
[5-7]. Известно около 20 генов, экспрессию которых
АРС повышает и 20 генов, экспрессию которых АРС
подавляет. К первым относятся гены с противовоспалительной и антиапоптозной активностью, к последним — с провоспалительной и проапоптозной. АРС
оказывает противовоспалительный эффект на эндотелиальные клетки и лейкоциты. Влияние на клетки эндотелия осуществляется путем ингибирования
высвобождения провоспалительных медиаторов и
снижения молекул адгезии сосудистого эндотелия.
Это уменьшает адгезию лейкоцитов, инфильтрацию
в тканях и ограничивает очаг разрушения подлежащих тканей. АРС поддерживает барьерную функцию
эндотелия и снижает хемотаксис. АРС ингибирует
высвобождение медиаторов воспалительного ответа
в лейкоцитах, так же как и в эндотелиальных клетках, снижая ответ цитокинов и уменьшая системный
воспалительный ответ, как это наблюдается при
сепсисе. АРС оказывает нейпропротективный эффект. Антиапоптозное действие АРС было поводом
для назначения препаратов рекомбинатного АРС в
схему лечения сепсиса, так как снижение степени
апопотоза коррелировало с более высокой выживаемостью септических пациентов. АРС защищает
эндотелиальный барьер. Известно, что нарушение
эндотелиального барьера и соответствующее повышение проницаемости эндотелия ассоциируется с
отеками, гипотензией, воспалением, которые сопутствуют сепсису.
Значение системы протеина С лучше всего иллюстрируется протромботическими и провоспалительными осложнениями, обусловленными дефицитом
протеина С или нарушением его функции при таких
состояних как ишемический инсульт, воспалительные заболевания, атеросклероз, акушерские проблемы и др. Дефицит протеина С может быть генетическим или приобретенным.
Наследственный дефицит протеина С является
аутосомно-доминантым и повышает риск тромбозов,
степень которого зависит от гомозиготного или гетерозиготного носительства мутации. В настоящее
время известно около 200 различных мутаций гена
протеина С. Некоторые из них приводят к почти полной потере функции гена и развитию неонатальной
фульминантной пурпуры, другие незначительно
влияют на функцию белка и несколько повышают
риск развития тромбофилии. Экспрессия мутаций
гена протеина С, по-видимому, в значительной степени зависит от наличия других, в том числе наследственных, факторов риска, поскольку одни и те же
мутации в различных семьях могут повышать риск
тромбообразования в гетеро- или только гомозиготном состоянии. Гомозиготное носительство дефицита
протеина С встречается достаточно редко и способствует развитию неонатальной фульминантной пурпуры или ДВС-синдрома в младенческом возрасте. С
высоким уровнем смертности при отсутствии замещающей терапии протеином С. Гетерозиготные носители склонны к венозному тромбоэмболизму [3].
Кроме того, у лиц с гетерозиготой варфарин может
вызывать подобный феномен вследствие резкого
снижения уровня протеина С. И, несмотря на анти-
акушерство.
гинекология. эндокринология
акушерство. гинекология.
эндокринология
‘7
2013 г.
МЕДИЦИНА
60(76) декабрьПРАКТИЧЕСКАЯ
коагулянтную функцию варфарина, в этой ситуации
он провоцирует прокоагулянтный статус и способствует тромбообразованию в мелких сосудах кожи.
Различают два типа дефицита протеина С: I тип
(истинный, количественный) встречается наиболее
часто и характеризуется снижением уровня иммунологической и функциональной активности протеина
С; тип II (дисфункциональный) — нормальная иммунологическая и сниженная функциональная активность протеина С.
Гетерозиготный дефицит протеина С встречается у 3,7% лиц с тромбозами глубоких вен нижних
конечностей и 0,2-0,4% общей популяции. Дефицит протеина С повышает риск тромбообразования в 5-8 раз [3].
Протеин С — витамин К-зависимый гликопротеин.
Дефицит протеина С ассоциируется с повышенным
риском некроза кожи у пациентов, принимающих
варфарин. Протеин С обладает коротким времени
полужизни и составляет 6ч по сравнению с другими
витамин К-зависимыми факторами. Риск варфаринового некроза кожи не зависит от характера основного заболевания и дозы непрямого коагулянта. Это
осложнение чаще всего обусловлено дефицитом
протеина С. Поскольку Т1/2 протеина С значительно короче по сравнению с Т1/2 факторов свертывания, а варфарин подавляет синтез всех витаминК-зависимых факторов, то у лиц с наследственным
дефицитом протеина С варфарин вызывает прежде
всего резкое снижение концентрации протеина С.
Это приводит к временному повышению свертываемости крови и тромбоз сосудов кожи с последующим
инфарктом кожи.
Как описывалось выше, протеин С активируется
тромбином, связанный с тромбомодулином на поверхности эндотелиальных клеток. Рецептор эндотелиального протеина С/активированного протеина
С (EPCR) представляет собой гликопротеин, экспрессируемый на мембране эндотелиальных клеток сосудов, который специфически и с высоким сродством
связывается с протеином С и АРС. Для функционирования EPCR должен быть связан с фосфолипидной мембраной, которая стабилизирует его трехмерную структуру. Связывание протеина С с EPCR
усиливает его активацию под действием комплекса
тромбин-ТМ. EPCR обнаруживается, в основном, на
мембране крупных сосудов. Кроме того, он интенсивно экпрессируется синцитиотрофобластом, что
предупреждает развитие тромбоза и играет определенную роль в сохранении беременности. В плазме
некоторых людей присутствует растворимая форма
EPCR (sEPCR), который отличается от обычного EPCR
отсутствием трансмембранного домена и цитоплазматического «хвоста». sEPCR связывает протеин
С и АРС с таким же сродством, как и EPCR, однако
это связывание с АРС подавляет антикоагулянтную
активность протеина С из-за блокирования соединения АРС с фосфолипидной поверхностью, что делает АРС неспособным инактивировать фактор Va. В
отличие от мембран-ассоциированной формы EPCR
протеин С, связанный sEPCR не приводит к усилению активации протиена С комплексом тромбин-ТМ.
sEPCR-зависимая активация протеина С, напротив,
является тромбогенной. Нарушение функции EPCR
может быть обусловлено наличием мутаций/полиморфизмов, приводящих к снижению количества
мембранного EPCR (такого рода точечные мутации
встречаются очень редко) и мутаций/полиморфизмов в гене EPCR, приводящих к повышенному содержанию в крови растворимой формы EPCR (sEPCR).
‘7 (76) декабрь 2013
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
55г.
Известно около 13 полиморфизмов в гене EPCR. Полиморфизм в гене 6936 A/G в гене EPCR ассоциируется с повышенным риском тромбозов, инфаркта
миокаррда, невынашиванием беременности. Также
было отмечено, что полиморфизм гена может играть
роль в развитии малярийной инфекции и ассоциируется с большим риском онкологических заболеваний
[10-12].
Резистентность к активированному протеину С
(АРС-R) означает неспособность протеина С расщеплять и инактивировать факторы Va и/или VIIIa. Разнообразные пусковые факторы могут быть причиной
резистентности к протеину С, которая может быть
наследственно обусловленной или приобретенной.
Наиболее распространенным примером генетически
обусловленной АРС-R является мутация фактора
V Лейден.
Впервые резистентность к активированному протеину С как причина наследственной тромбофилии
была описана в трех разных семьях шведским ученым Dahlbaeck et al. в 1993 году [13]. Следствием
этой мутации являются нарушения в функционировании системы протеина С, представляющей важнейший естественный антикоагулянтный путь. Как
было сказано выше, в условиях нормы АРС ингибирует коагуляцию путем расщепления ограниченного числа пептидных связей как в интактном, так и в
активированном факторе V (FV/FVa), а также в VIII
факторе (FVIII/FVIIIа). АРС-зависимое расщепление
FVa стимулируется протеином S и протеолитически
модифицированного FV под действием АРС. Таким
образом, в норме фактор V потенциально опосредует две противоположные функции: а) прокоагулянтную —
после кливажа тромбином или фактором Ха (FХa) и
б) антикоагулянтную — после кливажа активированным протеином С (АРС). Протромботический эффект
APC-R при FV-мутации Лейдена имеет по меньшей
мере 2 объяснения:
• Нарушение деградации FVa под действием АРС,
в то время как прокоагулянтный эффект мутировавшего FVa сохраняется.
• Нарушение в процессе деградации FVIIIa, поскольку нормальный кливаж FV в области Arg506
необходим для осуществления синергичной APCкофакторной активности FV наряду с протеином S в
деградации фактора VIIIa.
Наряду с описанными выше эффектами фактора V
Leiden весьма значимы и эффекты этой мутации на
фибринолиз. В настоящее время хорошо известны
профибринолитические свойства АРС. Нарушение
профибринолитического ответа на АРС у пациентов
FV Leiden является TAFI-зависимым. Этот феномен
представляет один из немаловажных механизмов
протромботической тенденции у пациентов с мутацией FV Leiden.
Вскоре после описания АРС-резистентность стала довольно часто (20-60%) обнаруживаться среди
пациентов с тромбозами в западном мире. Наоборот, не было слышно о ней в Азии. Причина оказалась в том, что аллель FV:Q506, вызывающий АРСрезистентность, обнаруживался лишь в европейских
родословных (белая раса), и отсутствует у местного населения Азии, Африки, Америки и Австралии.
Предполагают, что единичная мутация гена, кодирующего фактор V, произошла около 30 000 лет назад,
т.е. после миграции населения из Африки 100 000
лет назад и сегрегации азиатов от европейцев. Это
объясняет частоту мутации в Европе, и отсутствие ее
в Японии и Китае, а также среди местного населения
Азии, Африки и Америки [5, 12].
акушерство.
гинекология. эндокринология
акушерство. гинекология.
эндокринология
‘7
2013 г.
МЕДИЦИНА
56(76) декабрьПРАКТИЧЕСКАЯ
Риск тромбозов при АРС-резистентности чрезвычайно велик. Среди больных с этим осложнением
лейденская мутация составляет 25-40%. При этой
мутации риск тромбозов почти в 8 раз выше, чем в
отсутствие мутации, а при гомозиготном носительстве почти в 90 раз.
По данным A. Gerhardt et al. (2000), лейденская
мутация наблюдалась у 44% женщин из 119 с тромбоэмболическими осложнениями при беременности
[14].
По данным J. Meinardi et al. (1999), среди 228 носителей мутации риск прерывания в 2 раза выше, чем
в группе женщин с невынашиванием, но не носителей мутации, 80% потерь беременности у носителей
мутации были в I триместре и до 16 недель [15].
В недавнем исследовании Bare S.N. et al. (2000)
сообщили, что риск выкидыша и бесплодия в 2,5
раза выше для носителей мутация V Leiden [16].
Антифосфолипидные антитела (АФА) обладают
способностью ингибировать систему протеина С несколькими путями (рис.):
1) ингибируют формирование тромбина, активатора протеина С (тромбиновый парадокс);
2) ингибируют активацию протеина С через влияние на тромбомодулин (антитела к тромбомодулину);
3) ингибируют АРС активность (приобретенная резистентность АРС), что может достигаться: а) через
ингибицию сборки протеинов комплекса протеина
С на анионных поверхностях фосфолипидных матриц; б) через прямую ингибицию АРС активности;
в) через ингибицию кофакторов Va и VIIIa;
4) антитела влияют на уровни протеина С и/или
протеина S (приобретенный дефицит).
Так называемый тромбиновый парадокс связан с
тем, что тромбин обладает и анти-, и протромботическими свойствами в системе гемостаза. При низких
концентрациях тромбина проявляется преимущественно активация естественного антикоагулянта —
протеина С. В этот момент тромбин — антитромботический агент. Когда формируется больше тромбина,
фибриноген превращается в фибрин, а FVа и FVIIIa
активируются: тромбин проявляет протромботические свойства. АФА ингибируют низкие уровни формирования тромбина, которые наблюдаются в норме,
и снижает уровни циркулирующего активированного протеина С (АРС). После повреждения сосудистой
стенки уровня циркулирующего АРС становится недостаточно для предупреждения неконтролируемого образования тромба, и гемостатический баланс
смещается в протромботическую сторону.
Состояния, сопровождающиеся низким уровнем
протеина С (приобретенный дефицит), включают:
− терапию варфарином;
− заболевания печени (цирроз печени);
− дефицит витамина К;
− свежий тромбоз;
− длительную антибиотикотерапию с недостаточным приемом пищи;
− метастазирующие опухоли;
− ДВС-синдром;
− тяжелую бактериальную инфекцию в молодом
возрасте.
У взрослых приобретенный дефицит протеина
С не всегда ведет к тромбозу, потому что в этих
условиях уровень других факторов свертывания
также часто понижен. У детей приобретенный дефицит протеина С чаще всего обусловлен бактериальной инфекцией, особенно менингеальной
и в таких условиях риск тромбозов достаточно
высок.
‘7 (76) декабрь 2013
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
61г.
Рисунок 2.
Влияние антифосфолипидных антител на систему протеина С. Антитела к протромбину и
b2-гликопротеину I нарушают формирование
протромбиназного комплекса. Это механизм
лежит в основе феномена волчаночного антикоагулянта. Антитифосфолипидные антитела
обуславливают формирование резистентности к активированному протеину С за счет нескольких механизмов: нарушение образования тромбина — активатора протеина С (тромбиновый парадокс), инактивация протеинов С
и S, нарушении функции тромбомодулина (антитела к тромбомодулину), нарушение сборки
АРС на анионной фосфолипидной поверхности
Уровень протеина С всегда низкий у пациентов,
принимающих варфарин. Нет необходимости в определении уровня протеина С у таких пациентов. При
необходимости контроля необходимо отменить варфарин за 14 дней до проведения анализа. При сохранении риска тромбоза на время отмены варфарина следует назначить препараты низкомолекулярного гепарина. Так как протеин С вырабатывается в
печени, то пациенты с заболеваниями печени также
имеют низкий уровень протеина С.
Концентрация протеина С в плазме здоровых новорожденных составляет около 40 МЕ/дл. В крови
здоровых взрослых людей уровень протеина С в
норме составляет 65-135 МЕ/дл.
Нам представляется, что оценка системы протеина
С имеет важное диагностическое и прогностическое
значение для множества патологических состояний
в акушерско-гинекологической практике. В частности при циркуляции антифосфолипидных антител и
в условиях АФС может иметь место образование антител ко всем компонентам сборки системы протеина
С (тромбомодулину, протеину S, протеину С); системы протеина С практически всегда повреждается у
женщин с гомозиготной или гетерозиготной формой
мутации фактора V Лейден, при наследственной и
приобретенной форме недостаточности протеина С.
Речь идет о таких заболеваниях и осложнениях в
акушерстве, как преэклампсия/эклампсия, ПОНРП,
привычное
невынашивание,
преждевременные
роды, многоплодная беременность, синдром потери
плода, тромбозы, тромбоэмболии, СЗРП, печеночная
недостаточность, синдром гиперстимуляции яичников, неудачи ЭКО, септические состояния, септический шок и пр.
К сожалению, до настоящего времени в клинической и акушерской практике далеко не всегда
скрининговыми методами оценивается система
протеина С, следствием чего является недостаточ-
акушерство.
гинекология. эндокринология
акушерство. гинекология.
эндокринология
44
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
36. Aso Y., Wakabayashi S., Yamamoto R. et al. Metabolic syndrome
‘7
(76) декабрь
2013 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ
МЕДИЦИНА
62
accompanied
by hypercholesterolemia
is strongly
associated with pro-
inflammatory state and impairment of fibrinolysis in patients with type
2 diabetes: synergistic effects of plasminogen activator inhibitor-1
and thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor. Diabetes Care, 2005,
vol. 28,
no. 9, pp. 2211-2216.
ная
информация
о функциональном состоянии ге37. Gadaeva Z.K. Frequency and spectrum of polymorphisms of
мостаза.
proinflammatory cytokines and thrombophilia in women with metaОпределение протеина С может быть выполнено
bolic syndrome and gestosis. Mat. X yubileyn.Vseross. nauch. foruma
различными
методами:
«Mat’ i Ditya» [Proc.
10th Jubilee All-Russ. Sci. Forum «Mother and
Child»].
Moscow, «MEDI Ekspo»
Publ., 2009,
p. 42. С (нет оцен1) ИФА-определение
уровня
протеина
Andersen P. Hypercoagulability
and reduced fibrinolysis in hyки38.
функциональной
активности).
perlipidemia: Relationship to the metabolic cardiovascular syndrome.
2) Определение уровня антител к протеину С.
Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1992, vol. 20, Suppl. 8, pp.
3) Определение функциональной активности проS29-S31.
39. Imperatore
G., Riccardi G., Iovine
Rivellese A.A., Vaccaro O.
теина
С амидолитическими
илиC.,коагулометрическиPlasma
fibrinogen: (глобал
A new factor
of the metabolic
syndrome: A popuми
методами
тест).
Оба функциональных
lation-based study. Diabetes Care, 1998, vol. 21, no. 4, pp. 649-654.
теста
основаны
на
применении
активатора
протеиDOI: 10.2337/diacare.21.4.649.
на40.
С Skurk
из яда
Agkistrodon
contorix.Role
Под
T., щитомордника
Hauner H. Obesity and
impaired fibrinolysis:
of
adipose production
of plasminogen
activator
International
действием
активатора
протеин
С inhibitor-1.
активируется
и в
Journal of Obesity,
2004,кофактора
vol. 28, no. S
11,вызывает
pp. 1357-1364.
DOI:
присутствии
своего
протео10.1038/sj.ijo.0802778.
лиз
факторов
Va
и
VIIIа.
Поэтому
после
добавления
41. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O. Trombofilii i protivotrombotактиватора
к нормальной
происходит and
удлиicheskaya terapiya
v akusherskoy плазме
praktike [Thrombophilia
antithrombotic
therapyсвертывания.
in obstetric practice].
Moscow, Triada-X Publ.,
нение
времени
При недостаточном
ко2003. 904 p.протеина С, протеина S или при APC-R удличестве
42. Cigolini M., Tonoli M., Borgato L., Frigotto L., Manzato F., Zeminian S., Cardinale C. et al. Expression of plasminogen activator
inhibitor-1 in human adipose tissue: A role for TNF-alpha? Atherosclerosis,
1999, vol. 143, no. 1, pp. 81-90. DOI: 10.1016/S0021ЛИТЕРАТУРА
9150(98)00281-0.
1. Weiler H. Multiple receptor-mediated functions of activated
ЛИТЕРАТУРА
43. Dimova
E.Y., Samoylenko
A., Kietzmann
stress
protein
C. // Hamostaseologie.
— 2011.
— Vol. 31, T.
№Oxidative
3 — P. 185-195.
1.
Weiler H. Implications
Multiple
functions
activated
and
forPalazzi
plasminogen
activator
inhibitor-1
2. hypoxia:
Patracchini
P., Aielloreceptor-mediated
V.,
P., Calzolari
E., ofBernardi
F.
protein
C. //Antioxidants
Hamostaseologie.
— 2011.
— Vol.
31, № vol.
3 —6,
P.2q13-14
185-195.
expression.
andprotein
Redox
2004,
no.
4, pp.
Sublocalization
of the human
CSignaling,
gene
on chromosome
//
2. Patracchini
P., Aiello
P., Calzolari E., Bernardi F.
777-791.
DOI:
10.1089/1523086041361596.
Hum.Genet.
— 1989.
— Vol. V.,
81. Palazzi
— P. 191-192.
Sublocalization
of the
human
protein
on chromosome
2q13-14
//
44.Гусина
Vaughan
D.E.
PAI-1
andC gene
atherothrombosis.
Journal
of
3.
А.А.,
Гусина
Н.Б.
Генетические
дефекты прои антиHum.Genet.
— белков
1989.
—как
Vol.факторы
81.2005,
— P. 191-192.
Thrombosis and
Haemostasis,
vol. 3,венозных
no. 8, pp.тромбозов
1879-1883.
коагулянтных
риска
//
3. Гусина
А.А.,
Гусина
DOI:
10.1111/j.1538-7836.2005.01420.x.
Медицинские
новости.
— Н.Б.
2006.Генетические
— № 9. — С. дефекты
10-14. про- и антикоагулянтных
как факторы
риска diagnostiki
венозных
//
45.Горбачева
Bitsadzeбелков
V.O.
printsipy
i profilaktiki
4.
Л.Р. Patogenez,
Нейропротективное
действие тромбозов
клинических
Медицинские
новости.автореф.
— 2006.
— №…9.д-ра
— С.биол.
10-14.
oslozhneniyгемостаза:
beremennosti,
obuslovlennykh
trombofiliey.
Dokt.
протеиназ
дис.
наук. — Москва,
4. Горбачева
Нейропротективное
действие
клинических
med.
nauk.
diss. Л.Р.
Avtoref.
[Pathogenesis, principles
of diagnosis
and
2008.
— 49 с.
протеиназ
гемостаза:
дис.
д-ра
биол.
наук.
— Москва,
prevention
of complications
in pregnancy
due
thrombophilia.
Dr.
5. Spek C.A.,
Reitsma автореф.
P.H. Genetic
risk…factors
fortovenous
thrombosis
//
2008.
— 49
с. Synopsis].
med. sci.
diss.
Moscow, 2004.
Molecular
Genetics
and Metabolism.
— 2000. — Vol. 71, № 1-2. —
5.
C.A., Reitsma
P.H. Genetic
risk Baymuradova
factors for venous
thrombosis
//
46.Spek
Bitsadze
V.O., Makatsariya
A.D.,
S.M.,
Akin’shina
P. 51-61.
Molecular
Genetics
and Metabolism.
—
— with
Vol.
71, № 1-2.
—
S.V.
repeated
in 2000.
patients
thrombophilia.
6. Prevention
Larsen
T.B.,ofLassen
J.F.,gestoses
Brandslund
I., Byriel
L., Petersen
G.B.,
th
P.
51-61.
All-Russ.
Mat.
XI Vseross. nauch.
«Mat’mutation
i Ditya»(FV
[Proc.
11 among
Nørgaard-Pedersen
B. Theforuma
Arg506Gln
Leiden)
a
6. Forum
Larsen
T.B.,
Lassen
J.F.,
Brandslund
L., Petersen
G.B.,
Sci.
«Mother
and Child»].
Moscow, I.,
«MEDI
Ekspo»
Publ., 2010,
cohort
of 4188
unselected
Danish
newborns
// Byriel
Thrombosis
Research.
—
Nørgaard-Pedersen
pp. 29-30.
1998.
— Vol. 89, № B.
5. The
— P.Arg506Gln
211-215. mutation (FV Leiden) among a
cohort
of
4188
Thrombosis
Research.
—
47.Voetsch
Bitsadze
V.O., Makatsariya
A.D., //Khizroeva
et al.
7.
B.,unselected
Loscalzo
J.Danish
Geneticnewborns
determinants
of arterialD.Kh.,
thrombosis
//
1998.
— Vol. 89,as
№a5.key
— P. link
211-215.
Thrombophilia
the pathogenesis
of pregnancy
Arteriosclerosis,
Thrombosis,
andinVascular
Biology — 2004.
— Vol. 24,
7.
B.,Prakticheskaya
Loscalzo J. Genetic
determinants
arterial
thrombosis
//
complications.
meditsina,
2012,ofno.
5, pp.
22-29. (in
№
2.Voetsch
— P. 216-229.
Arteriosclerosis,
Thrombosis,
andGriffin
Vascular
— 2004. — Vol.
24,
Russ.).
8. Mosnier L.O.,
Zlokovic B.V.,
J.H.Biology
The cytoprotective
protein
№pathway
2. — Serov
P. 216-229.
48.
V.N. —
Poslerodovye
C
// Blood.
2007 Apr 15. neyroendokrinnye
— Vol. 109, № 8. —zabolevaniya
Р. 3161-72.
8.
Mosnier
L.O.,
Zlokovic
B.V.,
Griffin
J.H. Protein
The
cytoprotective
pro[Postnatal
neuroendocrine
diseases].
Moscow,
Meditsina
Publ., 1978.
9. Griffin
J.H.,
Mosnier
L.O.,
Zlokovic
B.V.
C anticoagulant
tein
C pathway //pathways
Blood. —
Apr 15.
— Vol.
№ 8. ——
246 cytoprotective
p.
and
// 2007
International
Journal
of 109,
Hematology.
Р. 49.
3161-72.
V.N.,№ 4.
Prilepskaya
Ovsyannikova
T.V.
2012
Apr.Serov
— Vol. 95,
— Р. 333-45.V.N.,
doi: 10.1007/s12185-0129. Griffin
J.H.,
Mosnier
B.V. Protein C
anticoagulant
Ginekologicheskaya
endokrinologiya
[Gynecological
endocrinology].
1059-0.
Epub
2012
Apr
5. L.O., Zlokovic
and
cytoprotective
pathways
//
Journal
Hematology.
—
Moscow,
MEDpress-inform
2012,
279-326.
10.
Chen
X.D., Tian
L., LiPubl.,
M.,International
Jin
W., pp.
Zhang
H.-K.,ofZheng
C.-F. Re50. Serov
V.N., Kan
N.I. Clinical
pathogenetic
variants
ovarian
lationship
between
endothelial
cell protein
C receptor
geneof6936A/G
hormone deficiency
in women
with
metabolic//
syndrome.
Akusherstvo
polymorphisms
and deep
venous
thrombosis
Chinese Medical
Jouri ginekologiya,
2004,
no.124,
5, pp.
Russ.).
nal.
— 2011 Jan.
— Vol.
№29-34.
1. — Р.(in
72-75.
51. Saposnik
Castro L.C.,
AvinaJ.-L.,
R.L.Gaussem
MaternalP., obesity
andJ., pregnancy
11.
B., Reny
Emmerich
Aiach M.,
outcomes.S.Current
Opinion
in EPCR
Obstetrics
Gynecology,
vol.
Gandrille
A haplotype
of the
gene and
is associated
with2002,
increased
14, no. levels
6, pp. of
601-606.
DOI:
plasma
sEPCR and
is 10.1097/00001703-200212000-00005.
a candidate risk factor for thrombosis //
Blood February 15. — 2004. — Vol. 103, № 4. — Р. 1311-1318.
12. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. — М.: Триада-Х, 2003.
13. Dahlbäck B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia
due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor
anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor
to activated protein C // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1993 February
1. — Vol. 90, № 3. — Р. 1004-1008.
14. Gerhardt A., Scharf R.E., Beckmann M.W. et al. Prothrombin and
factor V mutations in women with a history of thrombosis during
pregnancy and the puerperium // N Engl J Med. — 2000. —
Vol. 342. — Р. 374-80.
15. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J., Koopman M.M.W., Van
Pampus E.C.M., Hamulyák K., Prins M.H., et al. Increased risk for fetal
loss in carriers of the factor V Leiden mutation // Annals of Internal
Medicine. — 1999. — Vol. 130, № 9. — P. 736-739.
16. Baré S.N., Póka R., Balogh I., Ajzner E. Factor V Leiden as a
risk factor for miscarriage and reduced fertility // Aust N Z J Obstet
Gynaecol. — 2000 May. — Vol. 40, № 2. — Р. 186-90.
‘7 (76) декабрь 2013 г.
52. Shaw G.M., Velie E.M., Schaffer D. Risk of neural tube defect‘7 JAMA:
(76) декабрь
2013
г.
affected pregnancies among obese women.
The Journal
of the
American Medical Association, 1996, vol. 275, no. 14, pp. 1127-1128.
53. Werler M.M., Louik C., Shapiro S., Mitchell A.A. Prepregnant
weight in relation to risk of neural tube defects. JAMA: The Journal of
the American
Medical Association,
1996,степени.
vol. 275, no.
pp. 1089линение
выражено
в меньшей
На14,
результа1092.
ты
влияют состояния, сопровождающиеся витамин-К
54. Berikhanova R.R. Osobennosti techeniya beremennosti, rodov,
недостаточностью
(прием непрямых антикоагулянposlerodovogo perioda u patsientok s metabolicheskim sindromom.
тов,
желтуха
и другие
заболевания
Kand. обтурационная
med. nauk. diss. Avtoref.
[Peculiarities
of pregnancy,
childbirth,
postpartum При
periodнедостатке
in patients with
metabolic syndrome.
Cand. med.
печени).
витамина
К некарбоксилиsci. diss. Synopsis].
Volgograd,
2009.
рованные
молекулы
протеина
С теряют антикоагу55. Sarkisova A.V. Techenie beremennosti i rodov u zhenshchin s
лянтную
активность,
определяемую
коагулометриmetabolicheskim sindromom. Kand. med. nauk. diss. Avtoref. [The
ческим
методом,and
однако
амидолитичеcourse of pregnancy
childbirthсохраняют
in women with
metabolic syndrome. и
Cand.
med. sci. diss.
Synopsis]. Moscow, 2004.
скую
антигенную
активность.
56. клинической
Sokolov E.I., Manukhin
I.B., Mochalov
A.A., Nevzorov
O.B. HeВ
практике
в случаях
недостаточmostatic disorders and their correction in women with metabolic synности
протеина
С
появилась
возможность
заместиdrome. Lechashchiy vrach, 2011, no. 3, pp. 43-47. (in Russ.).
тельной
терапииD.R.,
препаратами
протеина
С (сепротин,
57. Nikolaeva-Ball
Kan N.I. The state
of adaptive
mechanisms
of women with metabolic
gestosis in как
the third
term
дротрекогин
альфа),syndrome
которыеand
обладают
антикоof pregnancy. Biomeditsinskiy
zhurnal, 2012, vol. 13,эффектами
pp. 803-818.
агулянтными
и профибринолитическими
Available at: http://www.medline.ru/public/art/tom13/art67.html. (in
(влияние
на систему гемостаза), так и противовосRuss.).
палительными
и антиапоптозными
58. Kuz’mina-Krutetskaya
S.R., Repina M.A.эффектами
Metabolicheskiy(циsindrom u zhenshchin [The
metabolic syndrome
women]. St. Petersтопротективное
действие).
Однакоinнезначительный
burg, N-L
Publ., 2011. 76 p. о крайне важной необходимоопыт
свидетельствует
59. Chernukha E.A., Chernukha G.E. Management of pregnancy and
сти
контроля
за гемостазом при проведении терапии.
childbirth in women with obesity. Akusherstvo i ginekologiya, 1992,
no. 1, pp. 68-73. (in Russ.).
60.Patracchini
Makarov I.O.,
Shilov
Petunina
N.A., E.,
Borovkova
Sh2.
P., Aiello
V.,E.M.,
Palazzi
P., Calzolari
BernardiE.I.,
F. Subemanaeva T.V.,
Bayramova
M.A. The
course
pregnancy, labor,
and
localization
of the
human protein
C gene
onofchromosome
2q13-14.
2012
Apr.
— in
Vol.
95,
№with
4. —
Р. no.
333-45.
doi:
10.1007/s12185-012postpartum
women
metabolic
syndrome.
Rossiyskiy vestnik
Human
Genetics,
1989,
vol.
81,
2, pp.
191-192.
1059-0.
EpubA.A.,
2012Gusina
Apr
5. N.B.
akushera-ginekologa,
2012,
vol.Genetic
12, no.defects
3, pp. 36-41.
Russ.).
3. Gusina
in the (in
proand anti10.
X.D., Tian
L., Petrukhin
Li M., Jin
Zhang
H.-K., T.S.,
Zheng
C.-F. T.V.,
Re61. Chen
Burumkulova
V.A.,
Kovalenko
Titova
coagulant
proteins
asF.F.,
risk
factors
forW.,
venous
thrombosis.
Meditsinskie
lationship
between
endothelial
gene 6936A/G
Golovchenko
M.A.
Gestational
diabetes
– C
anreceptor
interdisciplinary
probnovosti,
2006,
no. 9,
pp. 10-14.cell
(in protein
Russ.).
polymorphisms
and
deep
venousnauch.
thrombosis
// Chinese
Medical[Proc.
Jourlem.
Mat. X yubileyn.Vseross.
foruma
«Mat’
i Ditya»
4. Gorbacheva
L.R.
Neyroprotektivnoe
deystvie
klyuchevykh
pronal.
2011All-Russ.
Jan. —Dokt.
Vol.
1. — diss.
Р. 72-75.
Jubilee
Sci.124,
Forum
«Mother
and
Child»].[Neuroprotective
Moscow, «MEDI
10th —
teinaz
gemostaza.
biol.№nauk.
Avtoref.
11. of
Saposnik
B., Reny
J.-L., Gaussem
P.,sci.
Emmerich
J., AiachMosM.,
Ekspo»
Publ.,
2009,
pp. proteinase.
30-31.
effect
key hemostasis
Dr. biol.
diss. Synopsis].
Gandrille
S. 49
A haplotype
of the EPCR
geneuglevodov
is associated
with increased
62.2008.
Gorokhova
obmena
i lipidov
v sisteme
cow,
p. L.G. Dinamika
plasma
levels
of sEPCR
and
ispri
aGenetic
candidate
factor
forvenous
thrombosis
//
mat’-plod-novorozhdennyy
ozhirenii
ufactors
zhenshchin.
Kand.
biol.
5. Spek
C.A.,
Reitsma
P.H.
riskrisk
for
thromBlood
15.
—
2004.
Vol.
103, №2000,
4. —
Р. lipids
1311-1318.
nauk. February
diss.
Avtoref.
[Dynamics
of
carbohydrate
and
exchange
in
bosis.
Molecular
Genetics
and—Metabolism,
vol.
71, no.
1-2, pp.
Макацария
А.Д., Бицадзе В.О.
Тромбофилии
и противотромthe12.
system
in women
with obesity.
Cand. biol.
51-61.
DOI:mother-fetus-newborn
10.1006/mgme.2000.3051.
ботическая
терапия
в акушерской
практике.
— М.:L.,
Триада-Х,
sci.
Synopsis].
Irkutsk,
19
p. I., Byriel
6.diss.
Larsen
T.B., Lassen
J.F.,1995.
Brandslund
Petersen2003.
G.B.,
13.
Carlsson
M., Svensson
P.J. Familial
thrombophilia
63. Dahlbäck
Erchenko B.,
E.N.
osobennosti
uglevodnogo
Nørgaard-Pedersen
B.Patofiziologicheskie
The Arg506Gln
mutation
(FV Leiden)
amongi
due
to a previously
unrecognized
mechanism
characterized
by poor
lipidnogo
obmenov
sostoyanie Danish
novorozhdennykh
uThrombosis
beremennykh
a
cohort
of 4188 iunselected
newborns.
Re-s
anticoagulant
response
activated
prediction
of a cofactor
izbytochnoy
massoy
telato
i ozhireniem.
Kand.C:
med.
nauk.
diss.
Avtoref.
search,
1998,
vol. 89,
no.
5, pp. protein
211-215.
DOI:
10.1016/S0049to
activated protein Cfeatures
// Proc Natl
Sci U S A.and
— 1993
1. —
[Pathophysiological
of Acad
carbohydrate
lipidFebruary
metabolism,
3848(98)00010-3.
Vol.
90,
№ 3. B.,
—
Р.
1004-1008.
and
status
in pregnant
women
with overweight
and obesity.
7.newborns
Voetsch
Loscalzo
J. Genetic
determinants
of arterial
throm14. Gerhardt
Scharf
R.E., Beckmann
M.W. et
and
Cand.
med.
sci.A.,
diss.
Synopsis].
Moscow,
2009.
28al.
p.Prothrombin
bosis.
Arteriosclerosis,
Thrombosis,
and Vascular
Biology,
2004, vol.
factor
VPerederyaeva
mutations
in women
with
a history
of thrombosis
pregnan64.
E.B.DOI:
Osnovnye
printsipy
vedeniyaduring
beremennosti
24,
no.
2,
pp. 216-229.
10.1161/01.ATV.0000107402.79771.fc.
cy
andMosnier
the puerperium
// N Engl
J Med.
— 2000.
—s Vol.
342. — Р. 374-80.
i bezopasnogo
rodorazresheniya
uGriffin
zhenshchin
metabolicheskim
sin8.
L.O.,
Zlokovic
B.V.,
J.H. The
cytoprotective
pro15.C Meinardi
Middeldorp
S., de
Kam
P.J.,
M.M.W.,
Van
dromom.
Kand.J.R.,
med.
nauk.
Avtoref.
[Basic
of pregtein
pathway.
Blood,
2007,diss.
vol.
109,
no.
8, Koopman
pp.principles
3161-3172.
DOI:
Pampus
E.C.M., Hamulyák
K., Prins
M.H.,
al. Increased
risk for fetal
nancy management
and safe
delivery
in et
women
with metabolic
syn10.1182/blood-2006-09-003004.
loss
carriers
ofMosnier
the
V
Leiden
mutation
//2006.
Annals
drome.
Cand.
med.
sci.factor
diss.
Synopsis].
Moscow,
24 of
p. Internal
9. in
Griffin
J.H.,
L.O.,
Zlokovic
B.V. Protein
C anticoagulant
Medicine.
— 1999. —
Vol. 130,
№ 9. — P. 736-739.
65.cytoprotective
Perederyaeva
E.B.,
Pshenichnikova
T.B.,
Baymuradova
S.M.,
and
pathways.
International
Journal
of Hematology,
16. vol.
Baré95,
S.N.,
Póka
Balogh
I., Ajzner
E. Factor
V Leiden
as a
Makatsariya
A.D.
of pregnancy
and
childbirth
in patients
2012,
no. Management
4, pp.R.,
333-345.
DOI:
10.1007/s12185-012-1059-0.
risk
factor
miscarriage
reduced
fertility
// Aust
N no.
Z C.-F.
J 14,
Obstet
with
metabolic
syndrome
thrombophilia.
Vrach,
2006,
pp.
10.
Chenfor
X.D.,
Tian L., and
Liand
M.,
Jin W., Zhang
H.-K.,
Zheng
ReGynaecol.
—
2000 May.
— Vol. 40,
2. — C
Р. receptor
186-90. gene 6936A/G
45-47. (in between
Russ.).
lationship
endothelial
cell №
protein
66. Pshenichnikova
T.B., Makatsariya
Role
polymorphisms
and E.B.,
deepPshenichnikova
venous thrombosis.
Chinese A.D.
Medical
of thrombophilia
in the
development
obstetric
diseases
in females
Journal,
2011, vol.
124,
no. 1, pp. of
72-75.
DOI:
10.3760/cma.j.is
with metabolic syndrome. Akusherstvo i ginekologiya, 2006, no. 4,
sn.0366-6999.2011.01.014.
pp.11.
15-19.
(in Russ.).
Saposnik
B., Reny J.-L., Gaussem P., Emmerich J., Aiach M.,
Gandrille S. A haplotype of the EPCR gene is associated with increased
plasma levels of sEPCR and is a candidate risk factor for thrombosis. Blood, 2004, vol. 103, no. 4, pp. 1311-1318. DOI: 10.1182/
blood-2003-07-2520.
12. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O. Trombofilii i protivotromboticheskaya terapiya v akusherskoy praktike [Thrombophilia and antithrombotic
therapy in obstetric practice]. Moscow, Triada-X Publ., 2003. 904 p.
13. Dahlbäck B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia
due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor
anticoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor
to activated protein C. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1993, vol. 90, no. 3, pp. 10041008. DOI: 10.1073/pnas.90.3.1004.
14. Gerhardt A., Scharf R.E., Beckmann M.W., Struve S., Bender
H.G., Pillny M., Sandmann W., Zotz R.B. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and
the puerperium. New England Journal of Medicine, 2000, vol. 342, no.
6, pp. 374-380. DOI: 10.1056/NEJM200002103420602.
15. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J., Koopman M.M.W.,
Van Pampus E.C.M., Hamulyák K., Prins M.H., et al. Increased risk for
fetal loss in carriers of the factor V Leiden mutation. Annals of Internal
Medicine, 1999, vol. 130, no. 9, pp. 736-739.
16. Baré S.N., Póka R., Balogh I., Ajzner E. Factor V Leiden as a
risk factor for miscarriage and reduced fertility. Australian and New
Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2000, vol. 40, no. 2,
pp. 186-190.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
WWW.PMARCHIVE.Ru
саЙт Журнала «практическая МедиЦина»
REFERENCES
1. Weiler H. Multiple receptor-mediated functions of activated protein C. Hamostaseologie, 2011, vol. 31, no. 3, pp. 185-195. DOI:
10.5482/ha-1166.
акушерство. гинекология. эндокринология
акушерство.
гинекология. эндокринология
акушерство. гинекология.
эндокринология
57