2. Конденсированные пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом 2.1. Индолы

2. Конденсированные пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом
2.1. Индолы
2.1.1. Синтезы индолов
4
3
5
1
6
7
2
N
H
Все синтезы индолов можно разделить на три основных типа:
1. Аннелирование пиррольного кольца к бензольному
2. Аннелирование бензольного кольца к пирролу
3. Одновременное образование бензольного и пиррольного колец
2.1.1.1. Аннелирование пиррольного кольца
Типы образующихся связей
N
N
N
C(2)-N
C(3)-C(3a)
C(2)-C(3)
N
C(7a)-N
N
C(3)-C(3a) + C(2)-N
2.1.1.1.1. Образование связи С(2)-N
Образование связи С(2)-N при синтезе индолов предполагает использование
анилиновых синтонов или их предшественников, содержащих в орто-положении
заместитель с функциональной группой или кратной связью.
Циклизация о-хлорацетилариламинов (синтез Сугусава)
о-Хлорацетилариламины циклизуются в индолы после восстановления кетогруппы
до степени окисления спирта. Получение исходных о-хлорацетилариламинов основано на
том, что ариламины, не имеющие защитной группы на атоме азота, селективно
ацилируются в орто-положение по реакции Фриделя-Крафтса при использовании
нитрилов (в нашем случае хлорацетонитрила) и трифторида бора.
O
ClCH2CN
CH2Cl
BF3, AlCl3
NH2
NH2
Cl
NaBH4
диоксан, вода
N
H
Cl
Cl
63%
64%
Synth. Commun., 18, 265 (1988)
Синтез индолов по Рейсерту – восстановительная конденсация онитрофенилпировиноградной кислоты
Исходный эфир о-нитрофенилпировиноградной кислоты получают конденсацией
диэтилоксалата с активированной метильной группой о-нитротолуола. Последующий
гидролиз и восстановительная циклизация приводят к замыканию пиррольного цикла и
образованию соответствующего 2-карбоксииндола, термическое декарбоксилирование
которого дает 2,3-незамещенный индол (Джоуль и Смит, стр. 315).
CH3
NO2
(CO2Et)2
EtOK, 40oC
O
KOH
CO2H
H2O
OMe
NO2
OMe
CO2H
FeSO4
230oC
O
NH4OH
100oC
NH2
N
H
OMe
N
H
CO2H
Существует более поздняя модификация метода, позволяющая сразу получать 2,3незамещенные
индолы.
Так,
взаимодействие
о-нитротолуолов
с
три(1пиперидино)метаном приводит к о-нитрофениленаминам, которые затем под действием
TiCl3 претерпевают восстановительную циклизацию с элиминированием пиперидина
[Tetrahedron Lett., 24, 4561 (1983); 25, 285 (1984)].
Me
X
N
+
NO2
CH
N
3
TiCl3
X
NO2
X
N
H
N
H
Восстановительная конденсация 2,β-динитростиролов
Модифицированная восстановительная конденсация 2,β-динитростиролов Fe/AcOH
в присутствии силикагеля, по-видимому, также идет через енамины. Исходные 2,βдинитростиролы могут быть легко получены конденсацией о-нитротолуолов с
нитроалканами в щелочной среде [J. Org. Chem., 48, 3347 (1983)].
R
R
2
NO2
3
R
R
R
4
R
3
1
R
NO2
R
2
R
5
4
5
1
N
H
R
1
2
3
4
R =H, Me; R =Me, H; R =OMe, OBz; R =H, OMe, OBz; R5=H, Me, OMe, OBz
Синтез индолов по Леймгруберу-Бачо – восстановительная конденсация βдиметиламино-2-нитростиролов
Этот метод синтеза очень похож на два предыдущих с той разницей, что енаминная
группировка вводится с использованием диметилацеталя диметилформамида
[Heterocycles, 22, 195 (1984)].
NMe2
Me
Me2NCH(OMe)2
NO2
H2
NO2
Pd/C
N
H
Циклизация о-алкиниланилинов.
Другим перспективным строительным блоком для получения индолов служат
анилины с о-алкинильным заместителем. Циклизацию о-алкиниланилинов можно
проводить различными методами.
NH
N
Метод катализируемых палладием сочетаний в настоящее время позволяет
получать арены с алкинильным заместителем в орто-положении к атому азота из о-иод- и
о-бромнитробензолов, о-иод- и о-бром-N-ацил (или N-сульфонил)ариламинов или даже
сочетанием ацетиленов с самим о-йоданилином [cм., например, Tetrahedron Lett., 27, 1653
(1986), J. Org. Chem., 54, 5856 (1989), Tetrahedron Lett., 27, 6397 (1986)]. Примером
использования самого о-иоданилина может служить кросс-сочетание с медной солью
енина. В результате реакции образуется 2-аллилиндол [Chem. Ber., 104, 2027 (1971)].
(R1C
X
N
C)3Al
CR
NaNH2
X
OSiMe3
R
1
X
R
NH
N
R
R
1
X=F, R=H, R1=Bu (95%); X=F, R= CH(Me)Ph, R1=H (96%)
Существует также возможность нуклеофильного введения алкинильных
заместителей в орто-положение бензольного кольца О-силилированных N-замещенных
фенилгидроксиламинов с использованием алюминийорганических соединений [J. Am.
Chem. Soc., 105, 7177 (1983)].
I
+
CuC CCH2CH=CH2
N
H
NH2
Прямая циклизация о-алкиниланилинов происходит просто при обработке
фторидом тетрабутиламмония, альтернативно могут быть использованы соли палладия
или меди.
В катализируемых палладием циклизациях о-галогенанилинов можно использовать
и дизамещенные ацетилены, при этом большая по размеру группа оказывается в
положении 2 индола:
Me
I
MeC
SiMe3
Pd(OAc) (кат.), PPh
NH2 Na CO , 2Bu NCl, 3
2
3
4
ДМФА, 100оС
PdX
SiMe3
NH2
N
H
PdX
Me
SiMe3
N
H
J. Org. Chem., 63, 7652 (1998)
Превращения о-алкинилнитробензолов происходит под действием алкоксидов,
которые присоединяются по тройной связи с образованием нитроацеталей, последующее
восстановление нитрогруппы и гидролиз ацеталя приводит к цик лизации в индолы:
CSiMe3
Br
HC CSiMe3
F3C
Pd(PPh3)2Cl2
Et3N
F 3C
NO2
CH(OMe)2
MeOH, KOH
F 3C
NO2
NO2
89%
H2, Pd/C
водн. HCl, EtOH
F 3C
N
H
95%
Heterocycles, 29, 1013 (1989)
Циклизация о-виниланилинов, о-винилнитренов
В зависимости от строения замещенных при двойной связи 2-винил-1пирролидинилбензолов их термическая перегруппировка протекает по-разному
[Tetrahedron Lett., 25, 2025 (1984)]:
CN
CN
CN
R
b aH
N
a
R=OAlk
b
R=OAc, OTs, Cl
+
N
R
H
+
N
YCN
CN
CH2R
N
N
(CH2)4Y
Наличие легко уходящей группы в β-положении винильного заместителя, а также
возможность раскрытия спиранового кольца под действием нуклеофилов позволяет
получить ароматическую индольную структуру (путь b).
Винильный заместитель можно ввести в молекулу о-броманилинов с помощью
кросс-сочетания с трибутилэтоксивинилоловом в присутствии палладиевого катализатора.
Образующиеся при этом о-этоксивиниланилины циклизуются в 2,3-незамещенные
индолы в присутствии п-толуолсульфокислоты [Tetrahedron, 47, 1876 (1991)].
H
Br
H
Bu3Sn
H
OEt
OEt
PdCl2(PPh3)2
NHR 100oC, ДМФА, Et4N+Cl
TsOH
бензол
NHR
N
R
R=H (29%)
R=Ac (70%)
Вместо аминогруппы в орто-положении к винильному заместителю можно
использовать нитрен [Tetrahedron Lett., 24, 5169 (1983)]. Исходным для получения овинилнитрена может служить о-бромбензилбромид. Последовательное использование
реакции Виттига с ацетофеноном, а затем реактива Гриньяра с азидом натрия приводит к
о-винилазиду. При его термолизе образуется 2,2-дизамещенный илид, миграция
фенильной группы в котором в положение 3 приводит к ароматизации. Следует отметить,
что выход 2-метил-3-фенилиндола невелик, и метод представляет скорее теоретический
интерес.
Me
Me
Me
O
CH2Br
1. Mg
Ph
Ph
Ph
реакция Виттига
Br
2. NaN3
Br
N3
Ph
+
N
Ph
~ Ph
Me
Me
N
H
Циклизация о-аллиланилинов с участием хлористого палладия
о-Аллиланилины
циклизуются
в
2-алкилиндолы
под
действием
стехиометрического количества хлористого палладия. Видимо процесс идет через
циклопалладированный интермедиат:
PdCl2(MeCN)
Et3N
NH2
NH2
PdCl2
NH2
H
+
NH2
Pd Cl
Cl
Et3N
H
- HCl
- "PdH"
PdCl2
~ H+
N
H
+ Pd(0)
Me
N
H
Tetrahedron Lett., 14, 1037 (1977); J. Am. Chem. Soc., 100, 5800 (1978); J. Am. Chem. Soc.,
102, 3583 (1980); Helv. Chim. Acta, 62, 2581 (1979); J. Am. Chem. Soc., 106, 5759 (1984)
Циклизация (о-аминофенил)алканолов в присутствии катализаторов платиновой
группы на активированном угле
Первым шагом этого процесса, по-видимому, является дегидрирование (окисление)
спиртов в соответствующие кетоны, которые затем самопроизвольно циклизуются в
индолы [Pat. 21508 Hung.; C. A., 97, 109833 (1982)].
R
R
X
R
1
Pd/C
R
X
OH
NH2
1
N
H
X=F, Alk, NH2; R=H, Me, Et, CH2OH; R1=H, Ph
Циклизация о-аминобензилкетонов. Методы получения исходных соединений
о-Аминобензилкетоны спонтанно циклизуются в индолы по следующей схеме:
H
R
H
- H2O
~ H+
R
O
NH2
R
N
H
N
Существует множество оригинальных способов получения о-аминобензилкетонов,
которые заслуживают отдельного рассмотрения.
Взаимодействие о-галогенанилинов с енолятами кетонов при облучении
R
I
R
R
2
1
R
2
hν
+
NH2
2
O
R
1
t-BuOK
R
O
NH2
1
N
H
40-100%
Tetrahedron Lett., 37, 393 (1981)
Доказательством тому, что реакция идет по механизму SRN1 служат следующие
экспериментальные факты:
• процесс не идет без облучения
• процесс ингибируется кислородом
• процесс региоселективен
В случае реализации альтернативного дегидробензольного механизма образовывалась
бы смесь региоизомеров, чего на практике не наблюдается
O
O
NH2
NH2
Общая схема SRN1 механизма Баннета пригодна и в этом случае [J. Org. Chem., 45, 1547
1980); Tetrahedron, 37, 343 (1981)].
e.
ArI
IAr.
.
IArAr + I.
Ar + -CHR2COR1
.
ArCHR2COR1- + ArI
.
ArCHR2COR1.
ArCHR2COR1 + ArI-
Возможно химическое (CuI) и электрохимическое инициирование процесса [J. Chem.
Soc., Chem. Commun., N 21, 950 (1979)].
Одним из таких методов служит перегруппировка типа Коупа производных Nфенилгидроксиламина. Так, взаимодействие производных фенилгидроксиламина с
электронодефицитными алленами сопровождается сигматропной перегруппировкой,
приводящей к получению индолов. Интермедиатами процесса служат оаминобензилкетоны [Tetrahedron Lett., 25, 1547 (1984)].
CHX
R
1
+
R
X
1
N O
CH2
NR
OM
M=Li, Na, K
R
X
R
1
R
O
NHR
X
1
N
R
R1
5-Me
H
R
COMe
CO2CH2Ph
Выход, %
95
80
X
SO2Ph
SO2Ph
Для получения N-незамещенных индолов используют N-фенилнитроны:
CH2
R
R
+
N
CHPh
O
N
H
CHSOCCl3
SOCCl3
R=5-Me (60%), R=7-Me (50%)
Для
О-винилирования
фенилгидроксиламинов
винилкарбоксилаты в присутствии палладиевых катализаторов.
можно
использовать
R
LiPdCl4
3
+ CH2
R
R
R
3
OH
N
2
=OCOR4
R
1
N
2
R
1
~ 80%
Tetrahedron Lett., 25, 1547 (1984); Helv. Chim. Acta, 68, 1835 (1985); Helv. Chim. Acta, 67,
1647 (1984)
Путь к получению 4-замещенных индолов (предшественников эргоалкалоидов)
включает в себя аза-Кляйзеновскую перегруппировку мета-замещенных Nаллиланилинов с последующим озонолизом двойной связи [Tetrahedron Lett., 25, 3159
(1984)].
CN
CN
O3
CF3CO2H
толуол, 80оС
N
NHR
R
H
O
CN
CN
CHO
O
N
NHR
R
Арилирование по Мейервейну винилацетата или винилбромида солью онитрофенилдиазония приводит к эквиваленту о-нитробензилкетона, восстановление
которого и внутримолекулярная циклизация дают замещенные индолы [J. Org. Chem., 48,
2066 (1983)].
R
2
2
R
NH2
N2+ Cl-
NaNO2
1
R
NO2
R
2
R
R3CH=CHR4Z
HCl
1
R
3
2
R
4
R
Cl
Z
R
1
NO2
R
2
R
3
R
[H]
NO2
Z=OCOMe, Br
R
4
3
R
R
1
O
NH2
R
1
4
N
H
50-90%
Для получения 2-незамещенных индолов используют производные оаминофенилуксусного альдегида. Так, на основе о-нитростирола получают 3-метилиндол
(скатол) с высоким выходом [J. Chem. Soc., Chem. Commun., N 3, 82 (1981)].
Me
CHO
CO, H
NO2
[H]
NO2
Me
Me
CHO
N
H
70%
NH2
Приведенная схема является интересным примером применения двух различных
родиевых катализаторов – гомогенного на стадии карбонилирования стирола и
гетерогенного на стадии избирательного восстановления нитрогруппы. Применение
гомогенного родиевого катализатора приводит к селективному получению разветвленных
альдегидов.
Оригинальным источником о-нитрофенилуксусного альдегида служит соль 5нитроизохинолиния, которая под действием водного раствора TiCl3 дает 4аминометилиндол через стадии восстановления нитрогруппы и гидролитического
расщепления пиридиниевого ядра [Heterocycles, 14, 101 (1980)].
R
+
N
CH2NH2
TiCl3, H2O
NO2
CH2NH2
CHO
NH2
N
H
2.1.1.1.2. Образование связи С(3)-С(3а)
Синтез Фишера – циклизация арилгидразонов под действием кислых агентов
Синтез Фишера – один из самых распространенных и известных методов
получения широкого круга производных индола. Этому синтезу уже более 100 лет, однако
он не потерял своего препаративного значения и в наши дни. В настоящее время принят
следующий механизм этой реакции:
R
1
R
H+
R
1
R
H+
2
R
N N
H
2
R
N N
H H
H
R
R
2
R
1
R
NH2+
N
H
NH
2
N NH2+
H
1
R
1
2
1
R
-NH3
NH2
2
N
H
Катализаторами реакции Фишера служат многочисленные кислотные агенты
различной природы. Так, известно применение протонных кислот (неорганических и птолуолсульфокислоты в толуоле), кислот Льюиса (ZnCl2, PCl3, ПФК), ионообменных
смол Amberlist-15), спиртовых растворов HCl, SOCl2 и т.п. Известна методика,
использующая взаимодействие гидрохлоридов арилгидразинов с кетонами в уксусной
кислоте.
В качестве карбонильной компоненты могут выступать альдегиды, кетоны,
кетокислоты, кетоэфиры, дикетоны. При наличии в исходном кетоне двух метиленовых
групп обычно образуется смесь изомерных индолов:
R
R
N
H
R
2
1
2
R
R
1
+
H+
N
R
1
N
H
N
H
2
При использовании метилкетонов обычно образуются 2-метилиндолы, то есть
циклизация идет по более замещенной алкильной группе.
R
CH2R
N
H
N
H+
Me
N
H
Длительное время дискутировался вопрос о механизме реакции Фишера: считать ли ее
сигматропным или электрофильным процессом. На этот вопрос дали ответ изящные
работы И. И. Грандберга по индолизации и1,1-диарилгидразонов кетонов с заместителями
различной электронной природы в фенильных ядрах.
Me
R
D
R
N N
R
A
R
2
2
2
A
1
R
N
D
1
R
+
1
N
A
D
1
2
Если процесс электрофильный, то преимущественно должен образовываться индол 2.
Поскольку экспериментально этого не наблюдается – образуется смесь индолов 1 и 2, то
общепринятым сейчас считается [3,3]-сигматропный механизм. Ключевой стадией
является разрыв связи N-N и образование прочной связи С-С.
Оригинальное развитие получил синтез Фишера в нашей лаборатории (Г. А. Голубева,
Л. А. Свиридова) – использование циклических аналогов фенилгидразина – 1фенилпиразолидинов [ХГС, № 3, 371 (1970)]:
O
N
H
N
H+
+
N
N
N
(CH2)3NH2
Во-первых, циклическое строение гидразина предполагает при взаимодействии с
кетонами образование енгидразина, который постулируется в качестве первого
интермедиата в синтезе Фишера (важно подчеркнуть, что использование кислотных
катализаторов в этой реакции диктуется необходимостью кислотно-катализируемой
изомеризации гидразонов в енгидразины). Во-вторых, если в случае ациклических
фенилгидразонов на последней стадии выделяется аммиак, то циклическое строение
гидразина предполагает сохранение аминогруппы в молекуле образующегося индола
(аминоалкильный заместитель при атоме азота).
Другая модификация синтеза Фишера (И. И. Грандберг) относится к карбонильной
компоненте процесса и сразу позволяет получать триптамины (биогенные амины,
ответственные, в частности, за психическое здоровье человека). В данном случае в
реакции используют γ-галоген- или γ-аминопропилкетоны. Эта реакция называется
реакцией Грндберга.
NH2
+ RC (CH2)3X
NHNH2
R
O
N
H
X=Hal, NH2
Использование вместо гидразонов кетонов гидразидов кислот привело к открытию
нового метода синтеза 2-аминоиндолов – реакция Коста [А. Н. Кост, Ю. Н. Портнов, Г.
А. Голубева, см. обзор ХГС, №9, 1153 (1985)].
R
R
2
O
POX3
NHR
N N
R R
2
1
N
1
R
Процесс может быть представлен следующей схемой:
R
2
R
[3,3]
OPOCl2
1
R
R R
2
1
H
H
OPOCl2
+NHR
R
1
NR
R
OPOCl2
+
N NH
N N +
R R
2
a
- HOPOCl2
2
NHR
2
OPOCl2
N NH R1
+ 2
R
3
1
- R NH2 b
R
R
2
2
O
1
OPOCl2
N
N
N
R
R
R
Как и в синтезе индолов по Фишеру первоначальным актом является таутомерное
превращение гидразидной формы в енгидразинную с последующей сигматропной
перегруппировкой, приводящей к образованию связи С(3)-С(3а) (интермедиат 3).
Ароматизация интермедиата 3 может происходить двумя путями: (а) элиминирование
группы HOPOCl2 приводит к 2-аминоиндолам, тогда как путь (b) (элиминирование
молекулы алкиламина) после гидролиза приводит к оксиндолам.
Доказательством существования интермедиата 3 является образование дисульфидов,
наряду с аминоиндолами, при использовании тиогидразидов кислот (в качестве
катализаторов используют галогениды фосфора, фосген и т.п.):
R
S
N
Me
R
R
NH
POCl3
NH2
N
Me
+
R
S
N
Me
S
N
Me
Если в качестве циклизующего агента использовать реактив Вильсмайра-Хаака, то
можно сразу получать 3-ацил-2-аминоиндолы.
O
R
COMe
N
RCH=N
N
+Me
2
Cl-
H
N
N
Синтез индолов из анилинов и кетосульфидов
Аналогичная фишеровской [3,3]-сигматропная перегруппировка с разрывом связи С-S
и образованием связи С-С происходит под действием триэтиламина в сульфониевых
солях, получаемых из N-хлоранилинов и β-кетосульфидов [J. Am. Chem. Soc., 96, 5495
(1974)].
COR
X
X
+ MeSCH2COR
NHCl
N
H
-
X
N
H
H
COR
S
+
Et3N
+
S
Me
SMe
SMe
O
X
R
R
Me
N
H
NH
Этот пример демонстрирует возможность индолизации не только в кислой, но и в
основной среде.
Синтез оксиндолов по Бруннеру
Другим примером образования производных индола в щелочных средах служит синтез
оксиндолов из гидразидов кислот под действием оксида кальция при высоких
температурах:
R
H
O
N
H
NH
R
CaO
200oC
O
N
H
Синтез индолов по Неницеску – конденсация п-бензохинонов с βаминокротонатами
Синтез Неницеску используют для получения 5-гидроксииндолов, некоторые из
которых проявляют биологическую активность (например, биогенный амин серотонин –
5-гидрокситриптамин). Процесс включает сопряженное присоединение винилогов
первичных или вторичных аминов к п-бензохинону с последующей циклизацией (Пакет,
стр. 145).
CO2Et
EtO2C
O
+
MeO
H
O
Et
O
Et
NHMe
ацетон
MeO
NMe
O
CO2Et
HO
Et
N
MeO
Me
Синтез индолов по Бишлеру – кислотно-катализируемая циклизация
α-(ариламино)кетонов
Алкилирование анилинов α-галогенкетонами приводит к α-(ариламино)кетонам,
кислотно-катализируемая циклизация которых осложняется тем, что в присутствии
кислотных катализаторов ариламинокетоны могут изомеризоваться перед циклизацией.
Это приводит к смеси изомерных индолов, если радикалы R1 и R2 различны. Механизм
изомеризации приведен на схеме.
2
R1
Hal
O
R
O
N
H
NH2
R
R
1
R
PhNH2
2
- PhNH2
R
N
H
PhNH2
2
- PhNH2
1
R
R
N
H
OH
N
H
H+
R
1
2
O
R
N
H
R
2
H+
2
R
N
H
1
1
Указанное равновесие (в зависимости от строения кетона) может быть сдвинуто в
одну сторону, что обеспечивает региоселективность индольного синтеза. Примером этому
может
служить
образование
только
2-фенилиндола
при
нагревании
(фениламино)ацетофенона в присутствии HBr:
O
Ph
Ph
OH
N
H
H
N
H
N
H
H
H
O
N
H
Ph
Ph
N
H
Для того, чтобы сделать процесс региоселективным разработана модификация
реакции Бишлера. Вместо фенацилбромидов, необходимых для получения
(фениламино)ацетофенонов,
в реакцию с анилином
вводят
бромиды (2-R-βоксоэтил)триметиламмония [Изв. АН СССР, Сер. Химия, №2, 509 (1991)].
+
NMe3
NH2
Me3N+CH2COR Br-
R
N
N
H
60-90%
R
Вместо бромзамещенных кетонов в реакции с анилином можно использовать
диазокетоны [J. Org. Chem., 21, 1013 (1956)].
CH
Ph
H+
+
N
N
Ph
O
CH2
+
N
N
- N2
O
H2NPh
Ph
+
NH2Ph
CH2
+
NH2Ph
PhNH2
O
N
H
Ph
H
H
+
- H+
Ph
N
Ph
N
H
Циклизация α-(анилино)карбонильных соединений или их скрытых форм
N-(Трифторацетил)-2-анилиноэтилацетали образуют с высокими выходами
соответствующие N-(трифторацетил)индолы в трифторуксусной кислоте с избытком
трифторуксусного ангидрида:
EtO
OEt
(CF3CO)2O
X
Et3N
N
H
EtO
CF3CO2H
X
(CF3CO)2O
N
O
KOH, MeOH
X
N
O
OEt
CF3
X
25oC
N
H
CF3
Этим способом можно получать 3-замещенные индолы, используя скрытую форму
карбонильного соединения – 2,4-дихлорбут-1-ен – и катализ ПФК.
Cl
Cl
Cl
NH2
N
H
Cl
(CF3CO)2O
Et3N
N
O
O
H2SO4
Me
N
O
CF3
1. ПФК
2. КОН, МеОН
CF3
Me
N
H
64%
J. Org. Chem., 46, 778 (1971)
Циклизация о-галоген-N-аллиланилинов с использованием металлокомплексного
катализа
Циклизация о-галоген-N-аллиланилинов с использованием катализаторов Pd(0) или
Ni(0) идет за счет внутримолекулярного арилирования двойной связи [Tetrahedron Lett.,
21, 1803 (1976); J. Org. Chem., 45, 2709 (1980); Tetrahedron, 46, 1385 (1990)].
X
R
PdX
1
Pd(0)
N
1
R
N
R
R
R
1
PdX
R
1
- Pd(0)
N
N
R
R
70-97%
Интересным вариантом использования о-галоген-N-аллиланилинов в синтезе индолов
является путь, ключевой стадией которого служит использование цирконоценстабилизированных комплексов дегидробензола [J. Am. Chem. Soc., 116, 11797 (1994)].
ZrCp2
Br
Cp2Zr
CpZr(Me)Cl
2 t-BuLi, ТГФ
20oC
- 78oC
N
N
N
R
R
I
R
I
I
I
Nu
Nu
+
0oC
N
N
N
65-70% R
R
R
R=Bz, allyl
Образующийся 3-метилениндол в реакциях с различными енофилами может вступать
в еновую реакцию Альдера, образуя производные индолов:
I
B
I
B
H
A
H
N
R
A
85oC
N
R
Например,
I
I
+
H
N CO2Et
N CO2Et
H
N CO Et
2
N
N CO2Et
N
Bz
Bz
Для синтеза индолов можно использовать и о-галоген-N-виниланилины
применением металлокомплексного катализа [Bull. Chem. Soc. Japan, 59, 927 (1986)].
O
Br
с
O
Pd(OAc)2/PTol3
R
Et3N/MeCN
R
N
H
N
H
Окислительная каталитическая циклизация оснований Шиффа
Циклизация оснований Шиффа идет в достаточно жестких условиях с использованием
алюмосиликатных катализаторов [Пат. 211338, Франция; РЖХим, 14Н, 242 (1973)].
Al2O3, SiO2
300-800oC
N
N
H
Использование катализатора Кирби – ортофосфата алюминия – позволяет получать 3замещенные индолы конденсацией анилинов с низшими альдегидами (Bull. Soc. Chem.
Belg., 92, 715 (1983)).
R
R
+ RCH2CHO
NH2
AlPO4
N
H
N
По многочисленным патентным данным аналогично идет каталитическая конденсация
с вицинальными диолами. По-видимому, термическая дегидратация диолов приводит
сначала к карбонильным соединениям.
R
соли Cu, Cd, Mg
+
NH2
HO
OH
200-500oC
R
N
H
80-90%
Циклизация аринов
Индолы можно синтезировать путем внутримолекулярного присоединения
иминоатов [Tetrahedron, 50, 11903 (1994)] или виниллития [Tetrahedron Lett., 40, 1049
(1999)] к аринам. В последнем случае взаимодействие ариллитиевого интермедиата с
электрофилами приводит к получению 4-замещенных индолов.
Cl
MeO
NaNH2, t-BuONa
ТГФ,
N
0o C
MeO
-
20oC
N
MeO
75%
N
H
Li
F Br
F Li
Li
3.3 моль t-BuLi
N
ТГФ
- 78oC 20oC
Me
N
N
Me
Me
Me
Li
N
Me
OH
Me
Me
Me2CO
N
71%
Me
2.1.1.1.3. Образование связи С(2)-С(3)
Синтез Маделунга – внутримолекулярная циклизация о-алкиланилидов
Внутримолекулярная циклизация о-алкиланилидов идет в жестких условиях – в
присутствии сильных оснований при высоких температурах [Gazz. chim. Ital., 93, 1392
(1963)].
R
1
R
2
NHCOR
3
R
B200-400oC
R
1
2
R
3
N
H
R2, R3 H, Alk, Ar
Модификации синтеза Маделунга направлены на возможность проведения реакции в
более мягких условиях. Одной из таких модификаций является литиирование оалкиланилидов. Предполагают, что ключевым в этом процессе является биметаллический
интермедиат [J. Org. Chem., 46, 4511 (1981); J. Org. Chem., 38, 1668 (1973)]:
Me
CH2Li
BuLi
или (i-Pr)2NLi
R
N
NHCOR
Li O
-
H
H
H
H
R
N
OLi
R
N
~ H+
R
N
H
Li
R = t-Bu (87%), адамантил (59%)
Особо следует обратить внимание на возможность получения индолов с объемными
заместителями в положении 2 с хорошими выходами.
Другая модификация реакции Маделунга заключается в использовании оациламинобензилфосфониевых
солей.
Активация
о-алкильного
заместителя
осуществляется в этом случае за счет увеличения СН-кислотности и создания хорошей
уходящей группы. Фактически процесс представляет собой внутримолекулярную реакцию
Виттига [Synthesis, N 5, 364 (1989)].
+
CH2PPh3 X-
1. Zn/HBr
2. RCOCl
NO2
+
CH2PPh3 XR
CH2OH
NH2
NHCOR
1. PPh3 HBr
2. RCOCl
N
H
~ 90%
R=Me, CH=CHCH3
Для получения удобных субстратов для реакции Маделунга можно использовать
викариозное нуклеофильное замещение (ВНЗ). Концепция ВНЗ заключается в том, что
многие карбанионы, имеющие уходящие группы Х, такие как Сl-, Br-, PhO-, PhS-, при
карбанионном центре, реагируют с нитроаренами, замещая водород в орто- и параположениях к нитрогруппе карбанионным остатком, но, в отличие от обычного
нуклеофильного ароматического замещения, из промежуточного анионного σН-комплекса
уходит не водород кольца, неспособный к элиминированию в виде аниона, а группа Х.
[Acc. Chem. Res., 20, 282 (1987)]. То есть реакция проходит как инициируемое основанием
β-элиминирование.
Y
H
R
z
+
-
Y
B-
z
X
z
- HX
Y
NO2
R
X
R
NO2
-
NO2
-
CHRY
H+
z
NO2
Аналогичная схема реализуется и для орто-замещения по отношению к нитрогруппе с
образованием очень удобного синтона для дальнейшей циклизации в индоы:
z
CHRY
NO2
о-Алкильный заместитель в этом соединении обладает столь необходимой для синтеза
Маделунга высокой СН-кислотностью за счет активации электроноакцепторным
заместителем Y. Можно привести несколько примеров синтезов индолов с
использованием на первой стадии процесса ВНЗ в нитроароматических субстратах
[Tetrahedron, 42, 5053 (1986)]:
R
z
R2O
NO2
R1CHCN
Cl
ВНЗ
1
CN
z
NO2
R2O
H2
z
Pd/C
R
R2O
N
H
39-91%
MeO
MeO
+ ClCH2Tos
CH2Tos
t-BuOK
NO2
NO2
MeO
CH2Tos
NH2
60%
MeO
RCOCl
R
N
H
Fe
EtOH
1
Синтезы с использованием о-алкилфенилизонитрилов
Вместо о-алкиланилидов в модифицированном синтезе Маделунга
использовать о-алкилфенилизонитрилы [Bull. Soc. Chem. Japan, 57, 73 (1984)].
Li
R
R
R
H
R
1
R
1
1
R
Li
NC
можно
N
Li+
N
A
H
R2 X
R
R1=H
2
R
1. MgX
2. R2X
1
R
R
N
N
H
R
2
Попытки фиксации интермедиата А оказались безуспешными, т.к. при действии
галоидных алкилов идет не 2-, а N-алкилирование.
Для синтеза о-замещенных фенилизонирилов также можно использовать ВНЗ
[Tetrahedron Lett., 25, 4743 (1984)].
NO2
X
Cl
+
NC
SO2Ph
1. NaOH/ДМСО
или Na в жидк. NH3
2. H+
NO2
X
O2N
SO2Ph
X
NC
NC
NO2
SO2Ph
X
O2N
SO2Ph
+
SO2Ph
X
N
H
N
H
Циклизация о-изоцианостиролов (синтез Фукуяма)
о-Изоцианостиролы, легко получаемые дегидратацией соответствующих
формамидов, в присутствии оловоорганических соединений подвергаются радикальной
циклизации с образованием нестабильных 2-станнилиндолов, которые можно
гидролизовать до соответствующих 2-незамещенных индолов, либо использовать без
выделения для сочетания с арилгалогенидами, катализируемого нульвалентным
палладием [J. Heterocycl. Chem., 35, 1043 (1998)].
CO2Me
+
N
C
CO2Me
N
.
Bu3SnH
AIBN, MeCN
100oC
CO2Me
CO2Me
SnBu3
SnBu3
N
H
N
SnBu3
PhBr, Pd(PPh3)4
Et3N, 100oC
H+ H2O
CO2Me
CO2Me
Ph
N
H
91%
N
H
Электроциклическая циклизация азометинов с СН-кислотной группировкой в
орто-положении
[1,5]-Электроциклическое замыкание связи С(2)-С(3) происходит под действием
оснований в азометинах, имеющих в орто-положении СН-кислотные группировки:
CO2Et
CO2Et
CO2Et
t-BuOK
t-BuOH
N
Me
CO2Et
CO2Et
H
N Me
H
CO2Et
+
N
H
Me
CO2Et
Me
N
H
Синтез индолов из о-ациланилидов (Синтез Фюрштера)
Этот метод основан на восстановительной циклизации о-ациланилидов в
присутствии низковалентного титана [Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 35, 2443 (1996)] – в
условиях, используемых для реакции МакМюррея сочетания кетонов.
N
COCl
N
O
+
NO2
S
Bu3Sn
N
S
CH2Cl2
20oC
NO2
N
S
TiCl3, Zn
N
H
2. HCO2H, Ac2O
N
S
O
1. H2, Pd
O[Ti]
O диметоксиэтан
N
H
H
В приведенном примере
триметилстаннилтиазола.
O[Ti]
исходное
соединение
получают
N
H
ацилированием
S