Пояснительная записка к дипломному проекту на тему:

МОСКОВСКИЙ ИНЖЕНЕРНО-ФИЗИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ
(ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ)
КАФЕДРА №31 ПРИКЛАДНОЙ МАТЕМАТИКИ
Пояснительная записка к дипломному проекту на тему:
НЕЛИНЕЙНЫЕ ПУЛЬСОВЫЕ ВОЛНЫ И АУТОРЕГУЛЯЦИЯ
ПРИ ТЕЧЕНИИ КРОВИ В АРТЕРИИ
Чернявский Игорь Леонидович
Студент–дипломник
Научный руководитель
проф. Кудряшов Николай Алексеевич
ст. преп. Сухарев Михаил Борисович
Рецензент
Зав. кафедрой №31
проф. Кудряшов Николай Алексеевич
Москва 2006
Содержание
Введение
2
1 Нелинейные пульсовые волны при течении крови в артерии
1.1 Основные предположения модели. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2 Уравнение, связывающее давление с радиусом сосуда. . . . . . . . . .
1.3 Система уравнений для течения жидкости в вязкоэластичной трубке.
1.4 Нелинейные эволюционные уравнения для описания возмущений. . .
1.5 Точные решения нелинейных волновых уравнений. . . . . . . . . . . .
1.6 Численные решения задач распространения возмущений. . . . . . . .
1.7 Выводы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 Ауторегуляция течения крови в артерии
2.1 Физико-химические особенности процесса. . . . . . . . . . . . .
2.2 Диффузионно-кинетические процессы в стенке артерии. . . . .
2.2.1 Уравнения квазистационарного течения крови. . . . . .
2.2.2 Синтез и диффузия оксида азота. . . . . . . . . . . . . .
2.2.3 Баланс кальция в гладкомышечной клетке. . . . . . . .
2.3 Уравнение движения стенки артерии. . . . . . . . . . . . . . . .
2.4 Система уравнений для описания ауторегуляции потока крови.
2.5 Стационарный случай. Точные решения. . . . . . . . . . . . . .
2.6 Предельный случай тонкостенной артерии. . . . . . . . . . . .
2.7 Случай полного расслабления. Модель пассивной трубки. . . .
2.8 Численное исследование задачи ауторегуляции. . . . . . . . . .
2.9 Выводы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
5
5
5
8
10
15
19
21
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
22
22
23
24
25
25
26
27
29
30
34
34
36
Заключение
37
I
38
Разностная схема для модели нелинейных пульсовых волн
II Разностная схема для модели ауторегуляции течения крови
40
Список литературы
41
1
Введение
Изучение нелинейных волновых процессов при течении крови в артериях является
важной задачей в связи с тем, что анализ такого течения может способствовать прогнозированию развития многочисленных заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Рис. 1. Срез сосуда. Стенка состоит из нескольких слоев с различными механическими
свойствами (иллюстрация из: "Life: the Science of Biology"by W.K.Purves et al.).
Вместе с тем, построение и анализ моделей для гемодинамики сопряжено с некоторыми трудностями. Первая проблема состоит в сильной нелинейности при течении
крови как гидродинамической, так и реологической (кровь представляет собой вязкоэластичную неньютоновскую жидкость со сложным многокомпонентным составом).
Также необходимо учитывать многослойную структуру стенки сосуда и нелинейные
вязкоупругие свойства (стенки артерий сочетают одновременно упругие свойства твердых тел с вязкими свойствами жидкостей). Другая сложность состоит в необходимости учета влияния регуляторных механизмов на тонус стенки сосудов как глобальных
(нервных, передаваемых через электрические импульсы, и гуморальных, переносимых
химическими соединениями-гормонами), так и локальных, обусловленных потоком. Последняя проблема заключается в сильной вариации калибра и механических свойств
сосудов кровеносной системы, учете их геометрии, ветвлении и замыкании системы
кровообращения.
Известно [1,2,3,4], что сосуды кровеносной системы (артерии, артериолы) выполняют проводящую и демпфирующую функции. Проводящая функция отвечает за транспорт крови обогащенной кислородом к различным органам и тканям, а демпфирующая
функция приводит к сглаживанию импульсов давления, так что на некотором удалении
2
от аорты течение крови становится почти стационарным.
Заболевания сердечно-сосудистой системы приводят к нарушению как первой, так и
второй функции. Так, атеросклероз есть нарушение проводимости вследствие отложений холестерина, сужения просвета вплоть до окклюзии (полного перекрытия) сосуда,
что приводит к ишемическим заболеваниям тканей. Атеросклеротический процесс поражает, в первую очередь, крупные артерии. Нарушением демпфирующей функции
является артериосклероз, когда импульсы давления плохо сглаживаются из-за структурных изменений стенок сосудов, что приводит к повышению кровяного давления
(гипертонии) и дополнительным разрушениям сосудов. Поэтому представляет интерес
построение и анализ модели, учитывающей специфические свойства стенки сосуда.
Рис.2. Схематическое изображение атеросклероза, характеризуемого уменьшением просвета артерии, (слева) и артериосклероза, проявляющегося в структурных изменениях
стенки артерии, их утолщении и увеличении жесткости (справа) (иллюстрация из [1]).
Большинство подходов к изучению потока крови в сосудах использовали линейные
модели [5]. Однако, необходимость учета нелинейных эффектов отмечалась уже в работах [6,7,8,9]. Для описания взаимодействия стенки с потоком жидкости в ряде работ
получены линейные [10, 11] и нелинейные [12, 13] уравнения связи давления с радиусом. Анализ одномерных замкнутых систем в длинноволновом приближении приводит к
набору редуцированных уравнений. Среди них имеются уравнения Бюргерса [13], Кортевега - де Вриза [13, 14, 15] и Кортевега - де Вриза — Бюргерса [13]. Целый ряд работ
посвящен численному решению задачи течения жидкости в вязко-упругих и упругих
трубках с использованием метода конечных разностей и конечных элементов, (см., например, [12, 16]). При этом, высшие производные, отвечающие вязко-эластичным эффектам, не учитываются ввиду сложности численного моделирования [11]. Вместе с
тем, вязкоэластичность стенки является важным фактором для демпфирования высокочастотных колебаний в потоке крови [6].
Еще одной важной функцией кровеносных сосудов является регуляторная функция,
которая заключается в способности сосудов к изменению сопротивления, оказываемого
потоку крови, за счет изменения своего диаметра. Регуляторная функция характерна
для артерий среднего и малого калибра вплоть до прекапиляров, например, для, так
называемых, резистивных артерий, имеющих в стенке развитый мышечный слой. Таким
3
образом, глобальное или местное изменение сопротивления позволяет ограничивать или
селективно перераспределять кровоток между органами и тканями.
Наиболее частый подход к задаче моделирования кровообращения состоит в прямом
переносе классических моделей гидродинамики течения жидкости в оболочках или эластичных трубках [10, 11, 17]. Но в ряде случаев, например, для резистивных артерий,
имеющих мощный гладкомышечный слой, необходимо учитывать различия обычной
”пассивной” и биологической ”активной” трубок. Один из возможных путей учета уникальных особенностей стенки артерии — рассмотрение механизма расширения сосуда
(вазодиляции) под действием оксида азота (NO), выделяемого в эндотелиальном слое
клеток, выстилающих русло сосуда [18, 19, 20, 21]. Это, так называемый, эндотелийзависимый фактор расслабления гладких мышц – оксид азота (EDRF-NO), впервые
обнаруженный в 1980 году Робертом Фурчготтом [22]. Он с соавторами предложил оксид азота в качестве универсальной сигнальной молекулы-посредника между эндотелиальным слоем и гладкомышечным слоем. Механическая природа локальной регуляции
тонуса артериальной стенки отмечается в ряде работ [23, 24, 25].
Цели дипломного проекта:
1. Построить математическую модель для описания течения крови в пассивной артерии, с учетом нелинейной упругости и вязкоэластичности ее стенки, расширить семейство эволюционных уравнений для описания нелинейных волн давления и изучить
свойства их решений.
2. Построить и изучить математическую модель для описания локальной регуляции
кровотока на основе механизма EDRF-NO, учитывающую диффузионно-кинетические
процессы в стенке артерии.
4
I. Нелинейные пульсовые волны при течении крови в
артерии
1.1
Основные предположения модели.
Рассмотрим течение крови, которую считаем несжимаемой, в аксиальносимметричной вязко-эластичной артерии, принимая во внимание следующие предположения: 1) плотность стенки сосуда постоянна; 2) деформация сосуда характеризуется изменением ее радиуса, который зависит от координаты и времени; 3) деформации
стенки и ее толщина предполагаются малыми по сравнению с радиусом, а характерные
длины волновых процессов много больше равновесного радиуса; 4) давление крови в
потоке считается одинаковым по всему сечению артерии и зависит от координаты и
времени.
1.2
Уравнение, связывающее давление с радиусом сосуда при
течении крови.
Для вывода уравнения движения стенки сосуда воспользуемся принципом наименьшего действия. В соответствии с этим принципом, истинное движение реализуется на
экстремалях действия
Z
t1
J[R(x, t)] =
L dt
t0
−→
(1.1)
min
R(x,t)
Запишем лагранжиан L, характеризующий состояние системы, который можно
представить как разность кинетической и потенциальной энергии.
Рассмотрим участок сосуда в цилиндрической системе координат ( r, x ≡ z ).
Кинетическую энергию элемента сосуда длины l, где l отвечает характерным длинам
r
R(x,t)
x
l
0
Рис. 1.1. Рассматриваемый сегмент сосуда.
5
волн при течении жидкости, можно представить в виде
T =
l
Z
π ρw h R Rt2 dx
0
где ρw — объемная плотность стенки артерии, h — ее толщина, R = R(x, t) — радиус
стенки сосуда. Из условия постоянства плотности стенки сосуда и требования сохранения ее массы вытекает соотношение: hR = const ≃ h0 R0 , где h0 и R0 — толщина невозмущенной стенки и равновесный радиус артерии. Тогда кинетическая энергия
принимает вид:
Z
l
π ρw h0 R0 Rt2 dx
T =
(1.2)
0
Упругая потенциальная энергия элемента сосуда длины l состоит из двух частей.
Первая часть характеризует упругую энергию стенки как системы независимых нелинейно упругих колец:
Z l
2π κ1 h
2
3
π κ h (R − R0 ) +
U1 =
(R − R0 ) dx
3
0
Здесь κ — коэффициент линейной упругости, характеризующий растяжение элемента
сосуда, используя модуль продольной упругости Юнга E и коэффициент Пуассона σ,
κ = E/R0 (1 − σ 2 ); κ1 — коэффициент нелинейной упругости (квадратичная добавка к
закону Гука).
Вторая часть характеризуется упругой энергией продольных волокон стенки, пропорциональной приращению площади элемента стенки длины l за счет изгиба вдоль
оси x
Z l
Z l
p
2
U2 =
2 π k h R 1 + Rx dx −
2 π k h R dx
(1.3)
0
0
Коэффициент k характеризует продольные напряжения стенки. Согласно [11] он равен
σxx , где σxx – нормальная аксиальная компонента тензора напряжений для стенки. Для
кровеносных сосудов это соответствует величине их постоянного напряжения вдоль оси.
При малых относительных деформациях (Rx2 << 1) из (1.3) с точностью до членов
порядка O(Rx4 ) получаем
Z l
U2 =
π k h R Rx2 dx
0
Общая упругая потенциальная энергия участка сосуда длины l определяется выражением
Z l
2
3
2
2
(1.4)
πκ h (R − R0 ) + πκ1 h (R − R0 ) + πk h R Rx dx
Uel =
3
0
Пусть давление Pe на внешнюю поверхность артерии является постоянным, давление крови примем постоянным по сечению сосуда P (x, t). По аналогии с вязкостью в
жидкости будем учитывать вязкие силы стенок сосуда. Элементарная работа δA этих
вязких сил [26], сил сопротивления при движении стенки, сил давления крови, а также
6
внешних сил давления по приращению радиуса артерии на величину δR может быть
учтена с помощью формулы
δA =
Z
0
l
∂R
2 π R hf − µ
∂t
Z l
p
2 π R (P − Pe ) d x δR
1 + Rx2 d x δR +
(1.5)
0
где сила f определяется через радиальную компоненту тензора напряжений вязких
сил [26]
∂3R
f =χ
(1.6)
∂ x2 ∂ t
Преобразуя выражение (1.5) с учетом (1.6) и, снова используя предположение
2
Rx << 1, имеем
δA =
Z
0
l
∂R
∂3R
−µ
+ P − Pe d x δR
2πR χh
∂ x2 ∂ t
∂t
(1.7)
Здесь χ — коэффициент вязкости стенки артерии, введенный по аналогии с динамической вязкостью жидкости, µ — коэффициент пропорциональности силы сопротивления
среды, окружающей артерию, при движении стенки сосуда.
С учетом сказанного выше, лагранжиан системы может быть записан в виде
L = T − U,
U = Uel − A
(1.8)
где A — работа диссипативных сил и сил давления при расширении сосуда.
Принимая во внимание выражения (1.2), (1.4) и (1.8), имеем лагранжиан в виде
Z l
2
L=
π ρw h0 R0 Rt2 − πκh(R − R0 )2 − πκ1 h(R − R0 )3
3
0
−π k h R Rx 2 d x + A
где A задается выражением (1.7).
Минимизируя функционал (1.1) на классе гладких функций R(x, t), рассматриваемых на временном интервале [t0 , t1 ], в соответствии с принципом наименьшего действия
получаем уравнение Эйлера-Лагранжа и условия трансверсальности в виде
R(P − Pe + χh Rtxx − µRt ) = ρw h0 R0 Rtt − khRRxx +
kh 2
−
R + κh(R − R0 ) + κ1 h(R − R0 )2 ,
2 x
∂R(x, t) = 0,
∂x x=0
∂R(x, t) =0
∂t t=t1
x=l
7
(1.9)
Принимая во внимание малые возмущения радиуса стенки η(x, t) (|η| << R0 )
R(x, t) = R0 + η(x, t), h = h0
R0
,
R
R0 = const, h0 = const
и пренебрегая членом kh0 ηx2 /2R0 и членами более высокого порядка малости, из уравнения (1.9) в приближении длинноволновых возмущений (R0 << l) получаем
P − Pe = ρw h0 ηtt − kh0 ηxx − χh0 ηtxx + µ ηt +
κ2 h0 2
κh0
η
η+
R0
R0 2
(1.10)
где κ2 ≡ κ1 R0 − 2κ
Уравнение (1.10) является, по существу, уравнением состояния при движении крови в артерии. В простейшем стационарном случае давление крови в артерии зависит
линейно от ее радиуса.
1.3
Система уравнений для описания течения жидкости в вязкоэластичной трубке.
Для описания течения жидкости в вязкоупругой, аксиально-симметричной трубке
переменного сечения воспользуемся уравнением непрерывности и аксиальной компонентой двумерного уравнения Навье-Стокса:
∂(v r) ∂(u r)
+
= 0,
∂r
∂x
2
∂u
∂u
∂u
∂u 1 ∂P
∂ u 1 ∂
r
+v
+u
+
= ν0
+
∂t
∂r
∂x ρ ∂x
∂x2 r ∂r
∂r
(1.11)
где v - радиальная, u - аксиальная компоненты скорости течения;
ν0 — коэффициент кинематической вязкости, ρ — плотность жидкости (крови).
Предполагаем, что профиль аксиальной компоненты скорости по радиусу имеет вид
степенного обобщения квадратичного закона Пуазейля [11, 27]
r s i
s+2h
u(r, x, t) =
1−
ua (x, t),
s
R
2
ua (x, t) = 2
R
Z
R(x,t)
u(r, x, t)r d r
0
здесь s — показатель крутизны профиля. При s = 2 имеем параболический профиль
скоростей, отвечающий стационарному ламинарному течению вязкой жидкости в трубе
постоянного сечения.
Усредняя уравнения сохранения массы и импульса жидкости (1.11) по поперечному
сечению трубки аналогично работе [27], приходим к одномерным уравнениям
∂S ∂(Sua )
+
=0
∂t
∂x
(1.12)
ua
∂ua 1 ∂P
∂ 2 ua
∂ua
+ ua
+
= ν0
− 2ν0 (s + 2) 2
2
∂t
∂x
ρ ∂x
∂x
R
(1.13)
8
Рис.1.2. Профили осевой скорости для различных показателей крутизны (иллюстрация
из [27]).
здесь ua = ua (x, t) — средняя по сечению осевая компонента скорости, S = S(x, t) —
площадь поперечного сечения трубки. Далее индекс у ua опускаем.
Поскольку S(x, t) = πR(x, t)2 , то уравнение (1.12) преобразуется к виду
1
Rt + uRx + Rux = 0
2
Учитывая малые изменения радиуса трубки R = R0 + η, |η| << R0 , получаем уравнение
R0
1
ηt +
ux + ηux + uηx = 0
(1.14)
2
2
В данной работе ограничимся анализом нелинейных волн в длинноволновом приближении и при больших числах Рейнольдса. В кровеносных сосудах такое приближение
справедливо для крупных и средних артерий [6, 11]. Тогда можно пренебречь вязкими
силами сопротивления в правой части уравнения (1.13).
Таким образом, для описания одномерного течения крови в аксиальносимметричной вязко-эластичной артерии при больших числах Рейнольдса имеем систему уравнений в виде
1
R0
ux + ηux + uηx = 0 ,
2
2
1
ut + uux + Px = 0 ,
ρ
ηt +
(1.15)
P = ρw h0 ηtt − kh0 ηxx − χh0 ηtxx + µ ηt +
κh0
κ2 h0 2
η + Pe
η +
R0
R0 2
Предполагая, что давление в потоке пропорционально возмущению радиуса, и опуская нелинейные слагаемые в системе уравнений (1.15), получаем простейшую линеаризованную систему для описания течения крови в эластичном сосуде:
ηt +
R0
ux = 0 ,
2
1
ut + Px = 0 ,
ρ
9
P =
κh0
η + Pe
R0
(1.16)
Система (1.16) может быть записана в виде:
R0
ux = 0 ,
2
κh0
ut +
ηx = 0
ρR0
ηt +
Дифференцируя первое уравнение по x, а второе по t, получаем линейные волновые
уравнение для возмущений скорости:
κh0
uxx
2ρ
utt =
Аналогичное уравнение справедливо для возмущения радиуса и давления.
Характерная скорость распространения пульсовых волн (импульсов давления) при
течении крови в артерии, впервые полученная Моенсом и Кортевегом, имеет вид:
c0 =
s
s
κh0
=
2ρ
Eh0
2ρR0 (1 − σ 2 )
(1.17)
Введем безразмерные переменные:
t=
l ′
t,
c0
x = l x′ ,
u = c 0 u′ ,
′
P = P0 P ,
η=
R0 ′
η,
2
(1.18)
P0 = Pe
Система уравнений течения крови в безразмерных переменных имеет вид (штрихи
опущены):
1
ηt + ux + ηux + uηx = 0 ,
2
1
(1.19)
ut + uux + Px = 0 ,
α
P = γ ηtt − β ηxx + λ ηt − δ ηtxx + α η + α1 η 2 + 1
где использованы обозначения параметров
ρ c20
kh0 R0
,
, β=
P0
2P0 l2
χh0 R0 c0
µ R0 c 0
δ=
λ=
3
2P0 l
2P0 l
α=
1.4
ρw h0 R0 c20
,
2P0 l2
κ1 h0 R0
α1 =
−α
4P0
γ=
(1.20)
Нелинейные эволюционные уравнения для описания возмущений при течении крови в артерии.
Большинство эволюционных нелинейных уравнений могут быть получены, используя технику метода многих масштабов и метода возмущений, которая в настоящее вре10
мя широко представлена в литературе (см., например, [28]). В системе уравнений (1.19)
имеются малые параметры ε << 1 (ε1 = a0 /R0 , ε2 = R0 /l и ε3 = u0 /CM K ), где a0 – амплитуда возмущений радиуса, R0 – равновесный радиус артерии, l – характерные длины
волн возмущений, u0 – средняя скорость кровотока, CM K – скорость распространения
пульсовых волн Моенса-Кортевега. Эти параметры для артерий имеют характерные
значения 0.1, 0.4 и 0.02 соответственно [14, 29]. Поскольку характерные скорости волн
давления (пульсовых волн) велики, по сравнению со скоростями течения крови, то для
изучения эволюции возмущений в приближении длинных волн малой амплитуды удобно
перейти к переменным ”медленного” времени, выделив направление распространения
волны.
В общем случае, для некоторой величины U (x, t), характеризуемой распространением волны возмущения u(x, t) (U = U0 + u) возможно следующее перемасштабирование:
ũ(ξ, τ ) = ε−1
1 u(ε2 (x − t), ε3 t)
Тогда волна ũ(ξ, τ ) имеет характерную амплитуду и длину порядка единицы и распространяется в выделенном направлении со скоростью, нормированной на отношение
скоростей самого медленного и самого быстрого процессов так, что проходит характерное расстояние много большее длины волны за время порядка единицы.
Вместо трех различных параметров, удобнее проводить перемасштабирование и
дальнейший анализ с использованием различных степеней (”показателей масштаба”) одного малого параметра. В качестве такого параметра ε выберем наименьший (ε ∼ 0.02).
Тогда решение системы уравнений ищем, используя переменные:
η = εp η̃,
u = εp ũ,
ξ = εm (x − t),
P = 1 + εp P̃ ,
τ = εn t,
∂
∂
= εm ,
∂x
∂ξ
m, n ∈ N,
p∈N
(1.21)
n>m
(1.22)
∂
∂
∂
= εn
− εm
∂t
∂τ
∂ξ
Подстановка (1.22) и (1.21) в (1.19) после сокращения на εm+p выражений в первых
двух уравнениях и на εp в последнем уравнении приводит к системе уравнений
1
εn−m η̃τ − η̃ξ + ũξ + εp η̃ũξ + εp ũη̃ξ = 0 ,
2
εn−m ũτ − ũξ + εp ũũξ +
1
P̃ξ = 0 ,
α
P̃ = ε2n γ η̃τ τ − εn+m 2γ η̃τ ξ + ε2m (γ − β) η̃ξξ + εn λ η̃τ −
− εm λ η̃ξ − εn+2m δ η̃τ ξξ + ε3m δ η̃ξξξ + α η̃ + εp α1 η̃ 2
11
(1.23)
Решение этой системы ищем в виде асимптотического разложения
ũ = u1 + εq u2 + o(εq ) ,
(1.24)
η̃ = η1 + εq η2 + o(εq ) ,
P̃ = P1 + εq P2 + o(εq ) ,
q∈N
Подставляя (1.24) в (1.23) и приравнивая коэффициенты при ε0 , имеем соотношения
в нулевом приближении
−η1 ξ + u1 ξ = 0 ,
1
−u1 ξ + P1 ξ = 0 ,
α
P1 = α η1
Откуда находим
u1 (ξ, τ ) = η1 (ξ, τ ) + ψ(τ ) ,
(1.25)
P1 (ξ, τ ) = α η1 (ξ, τ )
где ψ(τ ) — произвольная функция, которая определяется из краевых условий для
u1 и η 1 .
При выводе эволюционных уравнений, с учетом первого приближения (∼ εq ), содержащих производную по τ и нелинейный член uuξ , следует полагать
n−m=p=q
В этом случае слагаемые большего порядка малости, чем n − m
(n > m) не учитываем, и система (1.23), после исключения P̃ , принимает вид
1
εn−m η̃τ − η̃ξ + ũξ + εp η̃ũξ + εp ũη̃ξ = 0 ,
2
γ−β
δ
2α1
λ
η̃ξξξ + η̃ξ + ε3m η̃ξξξξ + εp
η̃ η̃ξ = εm η̃ξξ
εn−m ũτ − ũξ + εp ũũξ + ε2m
α
α
α
α
Откуда получаем уравнение
1
2α1
ε
(η̃τ + ũτ ) + ε (ũũξ + η̃ũξ + ũη̃ξ +
η̃ η̃ξ ) + ε2m
2
α
λ
δ
m
3m
+ε
η̃ξξξξ = ε
η̃ξξ
α
α
n−m
p
γ−β
η̃ξξξ
α
(1.26)
Без нарушения общности рассуждений, полагая m = 1 и учитывая соотношение
n − m = p = q, имеем три случая для значений p, q и n:
1) p = q = 1, n = 2; 2) p = q = 2, n = 3 и 3) p = q = 3, n = 4.
Увеличение параметра n соответствует тому, что с течением времени определяющую
роль в математической модели играют члены с производными более высоких порядков.
Найдем эволюционные уравнения для описания возмущений при течении крови в
12
вязко-эластичном сосуде.
1) Случай m = p = q = 1, n = 2. Подставляя (1.24) в (1.26) и приравнивая нулю
коэффициенты при ε1 , в предположении малости коэффициентов αλ = O(1), имеем
уравнение, отвечающее системе (1.19) с погрешностью O(ε2 )
η1τ + u1τ + u1 u1ξ +
2α1
λ
1
η1 u1ξ + u1 η1ξ +
η1 η1ξ = η1ξξ
2
α
α
Откуда с учетом соотношений (1.25) приходим к эволюционному уравнению
η1τ +
5 α1
+
4
α
η1 + ψ(τ ) η1ξ =
λ
ψ ′ (τ )
η1ξξ −
2α
2
(1.27)
Здесь ψ(τ ) дает добавку в скорость распространения волны и, в то же время, (при
ψ(τ ) 6= const) соответствует источнику. Функцию ψ(τ ) можно определить из соотношений (1.25).
Пусть ψ(τ ) = η1 |ξ=ξ0 − u1 |ξ=ξ0 = 0, тогда уравнение (1.27) переходит в уравнение
Бюргерса:
λ
5 α1
+
η1ξξ
(1.28)
η1 η1ξ =
η1τ +
4
α
2α
Безразмерные коэффициенты уравнения (1.28) выражаются через физические параметры модели, если использовать (1.17) и (1.20). Коэффициент при нелинейном члене
определяется формулой
5 α1
1 R 0 κ1
+
= +
4
α
4
2 κ
Отсюда следует, что крутизну фронта нелинейной волны определяет отношение нелинейной и линейной упругости. Если стенка линейно упругая, т.е. κ1 = 0, то α1 = −α и
уравнение (1.28) принимает вид:
λ
1
η1ξξ
η1τ + η1 η1ξ =
4
2α
Коэффициент при второй производной в уравнении (1.28) имеет вид
R0
λ
=
µ
2α
4ρ l c0
Таким образом, затухание волны пропорционально коэффициенту сопротивления окружающей артерию среды.
В случае ψ(τ ) = const = ψ0 уравнение (1.27) приводится к (1.28) невырожденной
заменой:
θ = ξ − ψ0 τ, τ ′ = τ
Учитывая (1.21), (1.22), (1.24) и (1.25), решение исходной системы уравнений (1.19)
13
выражается формулами
η(x, t) = εη̃(ξ, τ ) ≃ εη1 (ξ, τ ) ,
u(x, t) = εũ(ξ, τ ) ≃ εu1 (ξ, τ ) ≃ εη1 (ξ, τ ) ,
P (x, t) = εP̃ (ξ, τ ) ≃ εP1 (ξ, τ ) = ε α η1 (ξ, τ ) ,
где ξ = ε(x − t),
τ = ε2 t
2) Случай m = 1, p = q = 2, n = 3. Подставляя (1.24) в (1.26) и приравнивая
′
λ
коэффициенты при ε2 в предположении γ−β
= ε2 γ ′λ−β ′ , где λ′ , β ′ , γ ′ – безразмерные
константы порядка O(1), получаем уравнение
η1τ + u1τ + u1 u1ξ +
1
2α1
γ−β
η1 u1ξ + u1 η1ξ +
η1 η1ξ +
η1ξξξ = 0
2
α
α
(1.29)
Учитывая (1.25), из (1.29) приходим к эволюционному уравнению
η1τ +
5 α1
+
4
α
η1 + ψ(τ ) η1ξ +
ψ ′ (τ )
γ−β
η1ξξξ = −
2α
2
(1.30)
Полагая ψ ≡ 0, получаем уравнение Кортевега - де Вриза:
η1τ +
5 α1
+
4
α
η1 η1ξ +
γ−β
η1ξξξ = 0
2α
(1.31)
Используя (1.17) и (1.20), коэффициент при дисперсионном члене можно представить в виде
2 γ−β
1 R0
h0 ρw
2 σxx
=
− 2(1 − σ )
2α
4
l
R0 ρ
E
Таким образом, значение коэффициента дисперсии определяется отношением плотностей стенки и крови и отношением продольного напряжения стенки к ее модулю упругости.
Приближенное решение системы (1.19) определяется через решения уравнения Кортевега — де Вриза с помощью соотношений
η(x, t) = ε2 η̃(ξ, τ ) ≃ ε2 η1 (ξ, τ ) ,
u(x, t) = ε2 ũ(ξ, τ ) ≃ ε2 u1 (ξ, τ ) ≃ ε2 η1 (ξ, τ ) ,
P (x, t) = ε2 P̃ (ξ, τ ) ≃ ε2 P1 (ξ, τ ) = ε2 α η1 (ξ, τ ) ,
где ξ = ε(x − t),
τ = ε3 t
3) Случай m = 1, p = q = 3, n = 4. Подставляя (1.24) в (1.26) и приравнивая
′
′
′
коэффициенты при ε3 в предположении γ−β
= ε2 γ −β
, λδ = ε3 λδ′ , где λ′ , β ′ , γ ′ , δ ′ – безδ
δ′
14
размерные константы порядка O(1), находим уравнение:
η1τ + u1τ + u1 u1ξ +
2α1
δ
1
η1 u1ξ + u1 η1ξ +
η1 η1ξ + η1ξξξξ = 0
2
α
α
(1.32)
Учитывая (1.25), из (1.32) приходим к эволюционному уравнению:
η1τ +
5 α1
+
4
α
η1 + ψ(τ ) η1ξ +
δ
ψ ′ (τ )
η1ξξξξ = −
2α
2
(1.33)
Предполагая, что ψ ≡ 0, получаем нелинейное эволюционное уравнение четвертого
порядка в виде:
δ
5 α1
η1τ +
η1 η1ξ +
+
η1ξξξξ = 0
(1.34)
4
α
2α
Используя (1.17) и (1.20), получим, что коэффициент при четвертой производной
имеет вид
δ
h0 R0
=
χ
2α
4ρ l3 c0
Таким образом, затухание амплитуды волны, описываемой уравнением (1.34), пропорционально коэффициенту вязкости артерии.
Приближенное решение исходной системы уравнений (1.19) выражается формулами
η(x, t) = ε3 η̃(ξ, τ ) ≃ ε3 η1 (ξ, τ ) ,
u(x, t) = ε3 ũ(ξ, τ ) ≃ ε3 u1 (ξ, τ ) ≃ ε3 η1 (ξ, τ ) ,
P (x, t) = ε3 P̃ (ξ, τ ) ≃ ε3 P1 (ξ, τ ) = ε3 α η1 (ξ, τ ) ,
где ξ = ε(x − t),
τ = ε4 t
Если принять характерное время, для которого волновой процесс описывается уравнением Бюргерса за единицу, то для процесса, описываемого уравнением Кортевега де Вриза, характерное время будет порядка ε−1 безразмерных единиц, а для процесса,
описываемого нелинейным эволюционным уравнением (1.34), характерное время будет
порядка ε−2 безразмерных единиц.
1.5
Точные решения нелинейных волновых уравнений.
Таким образом, установлено, что скорость потока крови, нормированная на величину 5/4 + α1 /α, при ее течении в артерии в различные моменты времени подчиняется
следующим эволюционным уравнениям:
λ
uxx
2α
(1.35)
γ−β
uxxx = 0
2α
(1.36)
ut + u u x =
ut + u u x +
15
δ
uxxxx = 0
(1.37)
2α
Аналогичным уравнениям подчиняются возмущение давления (пульсовая волна) и
возмущение радиуса сосуда.
В настоящее время уравнения (1.35) и (1.36) хорошо изучены. Уравнение (1.35) является уравнением Бюргерса. Преобразованием Коула-Хопфа [30, 31]
ut + u u x +
u=−
λ ∂ ln Z
α ∂x
(1.38)
уравнение (1.35) приводится к линейному уравнению теплопроводности относительно
функции Z(x,t) в виде
λ
Zt =
Zxx
(1.39)
2α
Пример решения в виде бегущей волны (рис.1.3):
u(x, t) = C0 −
λ
tanh[κ(x − C0 t)]
α
Рис. 1.3. Решение уравнения (1.35) в виде бегущей волны.
Решения уравнения (1.35) могут быть получены по формуле (1.38), используя решения (1.39). Уравнение (1.36) является уравнением Кортевега - де Вриза. Решение
задачи Коши для этого уравнения находится методом обратной задачи рассеяния [32].
В переменных бегущей волны уравнение (1.36) имеет солитонное решение (рис.1.4):
u(x, t) =
γ−β
2α
31
C0
cosh−2
2
"√
C0
2
γ−β
2α
− 31
!#
x − C0 t
Уравнение (1.37) является новым для описания распространения нелинейных пульсовых волн. Его можно назвать редуцированным уравнением Курамото-Сивашинского.
16
Рис. 1.4. Решение уравнения (1.36) в виде бегущей волны.
Изучим возможные решения уравнения (1.37) в переменных бегущей волны
u(x, t) = y(z), z = x − C0 t
После интегрирования по z уравнение (1.37) принимает вид
1
C1 − C0 y + y 2 + ν yzzz = 0,
2
ν=
δ
2α
(1.40)
Покажем, что в отличие от уравнений (1.35) и (1.36), уравнение (1.37) не относится
к классу точно решаемых уравнений. С этой целью проверим уравнение на свойство
Пенлеве [33]. Полагая y = a0 /(z − z0 )p , получаем p = 3, a0 = 120 ν. Полагая y =
a0 /(z −z0 )p +Λ(z −z0 )j−3 и приравнивая нулю слагаемые при первой степени Λ, находим
√
индексы Фукса для (1.40): j1 = −1, j2,3 = (13 ± i 71)/2.
Два индекса Фукса являются комплексно-сопряженными и поэтому уравнение
(1.40), а следовательно и нелинейное эволюционное уравнение (1.37) не относится к
классу точно решаемых уравнений.
Для поиска точных решений уравнения (1.40) можно использовать ряд методов. Однако ниже используется метод простейших уравнений [33], который недавно предложен Н.А. Кудряшовым и является обобщением предложенных ранее подходов [34, 35, 36, 37, 38].
Учитывая, что общее решение уравнения (1.40) имеет полюс третьего порядка, решение этого уравнения можно искать в виде функционального ряда
y(z) = A0 + A1 Y (z) + A2 Y (z)2 + A3 Y (z)3
(1.41)
где предполагается, что Y (z) удовлетворяет уравнению Риккати, общее решение которого обладает полюсом первого порядка
Yz = −Y 2 + a Y (z) + b
(1.42)
После подстановки (1.41) и (1.42) в уравнение (1.40) находятся коэффициенты A0 =
17
C0 + 15 ν a3 , A1 = 90 ν a2 , A2 = −180 ν a, A3 = 120 ν и параметр b = −a2 /4. Решение
уравнения (1.40) при C1 = C02 /2 принимает вид
u(x, t) = C0 +
120 ν
(x − C0 t + C2 )3
(1.43)
где C0 и C2 - произвольные постоянные. Рис.1.5 иллюстрирует решение задачи, описы2
1
2
3
1.5
1
u
0.5
0
−0.5
−1
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
x
Рис. 1.5. Решение (1.43) в моменты времени: 1) t=0, 2) t=0.2, 3) t=0.4.
ваемой уравнением (1.37) на полубесконечной прямой при заданном граничном условии
в точке x = 0, соответствующим (1.43) при t1 = 0, t2 = 0.2 и t3 = 0.4. При построении решений использованы следующие значения параметров: C0 = −1.0, ν = 0.025, C2 = 1.0.
Точное решение (1.43) использовано для проверки численных решений, описываемых
нелинейным волновым уравнением (1.37).
Периодические решения уравнения (1.40) могут быть найдены, используя также
метод простейших уравнений, принимая во внимание полюс третьего порядка общего
решения уравнения (1.40). Если в качестве простейшего уравнения брать уравнение для
невырожденной эллиптической функции Q(z), также имеющей только простые полюса,
то решение уравнения (1.40) ищется в виде
y (z) = A0 + A1 Q + A2 Q2 + A3 Q3 + B1 Qz + B2 Q Qz
(1.44)
где коэффициенты A0 , A1 , A2 , A3 , B1 и B2 находятся после подстановки (1.44) в уравнение (1.40), Q(z) является решением уравнения для эллиптической функции
Q2z − Q4 − a Q3 − b Q2 − c Q − d = 0
(1.45)
Подставляя (1.44) в уравнение (1.40) и принимая во внимание уравнение (1.45), после
приравнивания выражений при одинаковых степенях Q(z) нулю, получаем
18
A0 = C0 ± 15 ν c,
A1 = ± 30 ν b
A2 = ± 45 ν a,
A3 = ± 60 ν,
B1 = −15 ν a,
B2 = −60 ν,
d=
1
1 2
ac −
b
4
12
(1.46)
135 2
135 2 2
1 2
C0 − 20 ν 2 b3 +
ν bca −
ν c+
2
2
2
45
135 2 3
+ ν 2 a2 b 2 −
ν a c
8
8
Решение, выраженное через эллиптические функции, имеет вид:
C1 =
y (z) = C0 ± 15 ν c ± 30 b ν Q ± 45 a ν Q2 ± 60 ν Q3 −
−15 a ν Qz − 60 ν Q Qz
Здесь Q(z) удовлетворяет уравнению (1.45) при ограничении (1.46) на параметр d.
1.6
Численные решения задач распространения возмущений в
вязкоэластичной трубке.
Численное моделирование переноса импульса давления в вязкоэластичной трубке,
описываемого уравнениями Бюргерса и Кортевега – де Вриза, в настоящее время не
представляет трудностей. Эволюция динамики импульсов, описываемыми этими уравнениями детально изучена в литературе (см., например, [39, 40, 41]).
Импульс, описываемый уравнением Бюргерса, с течением времени уменьшается по
амплитуде из-за диссипации и одновременно искажается по форме из-за нелинейности.
Уравнение Кортевега - де Вриза имеет решения в форме солитонов, которые переносятся в среде без искажения и диссипации. Если начальный импульс не соответствует
солитонному решению, то возможен распад первоначального импульса на несколько
солитонов, каждый из которых переносится без искажения и с постоянной скоростью,
зависящей от амплитуды.
Рассмотрим распространение пульсовой волны в артерии, описываемой уравнением (1.37). Для численной реализации использована неявная двухслойная пятиточечная
конечно-разностная схема (см. Приложение I). На точном решении (1.43) с шагом по
координате h = 0.05 и по времени τ = h2 она дает относительную погрешность менее
одного процента.
Сравнивая импульсы давления, описываемые уравнением Бюргерса и уравнением
(1.37) при периодических граничных условиях, можно сделать выводы об особенностях
волн, подчиняющихся этим уравнениям.
19
В качестве начального профиля были взяты периодический импульс давления в
виде: u(x, 0) = cos(4/5 πx) и уединенный гауссовский импульс давления: u(x, 0) =
exp (−4(x − 5)2 ) на отрезке длины l = 10. При расчете полагалось: α, δ, λ = 1.
Старшие производные в уравнениях (1.35) и (1.37) описывают диссипативные процессы. Однако, как можно заметить из (рис.1.6-1.8), диссипация волн, описываемых
уравнениями (1.35) и (1.37), происходит по-разному. Для нелинейных волн эволюционного уравнения четвертого порядка (1.37) происходит дополнительное сглаживание импульсов давления. В линеаризованном случае коротковолновые гармоники в начальном
профиле затухают быстрее, чем в случае уравнения Бюргерса (1.35), а длинноволновые,
напротив, медленнее.
1
1
0.5
0.5
u
u
0
0
−0.5
−0.5
−1
10
−1
10
8
8
1.4
1.2
6
0.8
4
x
0.25
6
1
4
0.6
0.4
2
0
x
t
0.2
0.2
0.15
0.1
2
0.05
0
0
t
0
Рис. 1.6. Пространственно-временная эволюция периодической волны давления описываемая уравнением Бюргерса (слева) и уравнением (1.37) (справа).
1
1
0.8
0.8
0.6
0.6
u
u
0.4
0.4
0.2
0.2
0
0
−0.2
10
−0.2
10
8
8
1.4
1.2
6
1
0.6
0.4
2
0
0.2
1
0.8
4
0.8
4
x
1.4
1.2
6
x
t
0.6
0.4
2
0
0
t
0.2
0
Рис. 1.7. Пространственно-временная эволюция уединенной волны давления, описываемая уравнением Бюргерса (слева) и уравнением (1.37) (справа).
20
1
0.9
0.8
max. value
0.7
0.6
0.5
1
0.4
0.3
2
0.2
0.1
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
tn
Рис. 1.8. Зависимость амплитуды уединенной волны давления от времени, описываемая
уравнением Бюргерса (кривая 1) и уравнением (1.37) (кривая 2).
1.7
Выводы.
Построена математическая модель для описания течения крови в пассивной вязкоэластичной артерии с помощью вариационного метода.
Применение техники многих масштабов и асимптотических разложений позволяет
разделить и классифицировать влияние механических свойств системы на эволюцию
волн возмущений. Для исходной системы в различных пространственно-временных масштабах и при различной малости коэффициентов уравнения состояния (1.10) найдено
семейство нелинейных эволюционных уравнений, описывающих распространение возмущений радиуса, давления и скорости течения крови.
Анализ полученного семейства эволюционных уравнений позволяет предложить следующую классификацию влияния механических свойств модели при распространении
нелинейных волн в артерии: на начальном этапе возмущения затухают в соответствии
с уравнением Бюргерса (1.35). Основным фактором диссипации волн на этом этапе
является сопротивление среды при движении стенки. На втором этапе распространение пульсовых волн описывается уравнением Кортевега - де Вриза (1.36). Нелинейные
волны при этом переносятся без искажения формы. Определяющим фактором здесь
являются чисто упругие свойства стенки. На третьем этапе распространение нелинейных волн подчиняется уравнению (1.37). На этом этапе характерно резкое сглаживание (демпфирование) волны. Главным фактором при этом, становятся вязкие свойства
стенки артерии. На всем протяжении эволюции возмущения крутизна профиля волны
определяется нелинейной упругостью стенки.
Таким образом, подтверждается тот факт, что определяющую роль в демпфирующей функции длинных артерий играет вязкоэластичность стенки сосуда.
Отметим, что данный подход может быть использован для получения и ряда других
эволюционных уравнений, отвечающих иным механическим свойствам модели.
21
II. Ауторегуляция течения крови в артерии под влиянием оксида азота (NO)
2.1
Физико-химические особенности процесса. Основные предположения модели.
В большинстве работ по гемодинамике (гидродинамике крови) течение крови в артерии рассматривается в приближении ”пассивной” эластичной или вязкоэластичной
трубки. Однако реальные сосуды являются ”активными”, поскольку кровоток и распространение пульсовых волн в них зависит не только от механических факторов, но
и от химических процессов, происходящих в стенке сосуда.
В настоящее время установлено, что одним из механизмов регуляции при течении
крови является эндотелий-зависимое расслабление гладких мышц (EDRF) под влиянием оксида азота (NO) [19, 20, 21, 22, 23, 42]. Обнаружено [18, 24, 25], что увеличение сдвигового напряжения между потоком крови и артериальной стенкой вызывает падение
напряжения в мышечном слое. Это ведет к увеличению радиуса артерии и понижению
сдвигового напряжения. Таким образом, процесс в целом представляет собой систему с
отрицательной обратной связью.
Стенка артерии имеет сложную многослойную структуру (рис.1) [16]. Выделяют
три основных слоя стенки артерии: внутренний слой – интима ”tunica intima”, средний
слой – медия ”tunica media” и внешний слой – адвентиция ”tunica adventitia”. Внутренняя поверхность интимы, соприкасающаяся с кровотоком, покрыта эндотелиальными
клетками. Медия содержит множество гладкомышечных клеток, образующих концентрические слои. Толщина слоев в стенке зависит от типа артерии или артериолы. Характерное отношение толщины интимы к толщине медии составляет порядка 10−1 .
Принцип сокращения клетки гладкой мышцы состоит в циклических движениях
специфических белков: актина и миозина, способных сцепляться с помощью мостиков,
под действием ионов кальция. В результате циклов сцепления-расцепления нити актина и миозина, составляющие цитоскелет клетки, скользят вдоль друг-друга, вызывая
сокращение длины данной мышечной клетки.
Согласно механизму EDRF-NO (рис. 2.1), сдвиговое напряжение σshear на внутренней поверхности стенки сосуда открывает кальциевые каналы и инициирует синтез оксида азота в эндотелиальных клетках из L-аргинина с участием NO-синтазы (NOS).
22
Рис. 2.1. Схема действия EDRF-NO, инициированная механическим сдвиговым напряжением на внутренней поверхности артерии (иллюстрация из [43]).
Будучи липофильной молекулой, NO· диффундирует через слой интимы в медию, насыщенную гладкомышечными клетками, легко проходит через клеточную мембрану и
вызывает увеличение синтеза цГМФ (cGMP), которая в свою очередь, вызывает ускоренный вывод свободных ионов кальция из внутриклеточного пространства и деактивацию действующих актин-миозиновых мостиков, т.е. ослабление напряжения в гладкой
мышце. И обратно, пониженная концентрация оксида азота в гладкомышечной клетке,
приводит к увеличению концентрации свободных ионов кальция и усилению напряжения в мышце [23].
Таким образом, для описания регуляции кровотока необходимо учитывать диффузионно-кинетические процессы, протекающие в интиме и медии.
Изучим локальную регуляцию кровотока в артерии на основе двуслойной модели.
Здесь, помимо общих приближений раздела I, используем дополнительно следующие
предположения: 1) Течения крови считаем квазистационарным: давление и поток –
постоянные, т.е. они устанавливаются быстрее, чем происходят осцилляции радиуса; 2)
Зависимость мышечной силы от концентрации кальция и зависимость скорости вывода
кальция из клетки от концентрации NO предполагаются линейными; 3) Концентрация
оксида азота в эндотелии полагается пропорциональной сдвиговому напряжению на
внутренней поверхности стенки артерии [20].
2.2
Диффузионно-кинетические процессы в стенке артерии.
Рассмотрим участок артерии длины l в цилиндрической системе координат
(r, θ, x ≡ z). Координаты внутренних границ слоев интимы, медии и адвентиции обозначим Ri , Rm , Ra соответственно.
23
2.2.1
Уравнения квазистационарного течения крови.
Степенное обобщение профиля скоростей течения Пуазейля имеет вид [11]:
γ r
γ+2
1−
ū(x, t)
Vx (r, x, t) =
γ
R(t)
(2.1)
здесь Vx – осевая компонента скорости, ū – усредненная по сечению осевая скорость, R
– радиус артерии, γ – крутизна профиля скоростей.
В случае ньютоновской жидкости с динамической вязкостью µ сдвиговое напряжение на стенку эластичной трубки дается формулой
σshear
∂ Vx Q
ū
= −µ
=
(γ
+
2)µ
=
(γ
+
2)µ
∂ r r=R
R
πR3
(2.2)
где Q = Aū – расход крови через поперечное сечение площади A.
Уравнения Навье-Стокса (1.11) для стационарного ламинарного течения принимают
форму обобщенного уравнения Гагена-Пуазейля:
∆P
Q
= 2(γ + 2)µ 4
l
πR
(2.3)
Отметим линейную зависимость градиента давления от потока крови и обратно пропорциональную зависимость от четвертой степени радиуса артерии.
В случае аксиально-симметричных возмущений радиуса артерии R(t) = R0 + η(t),
из (2.2) получаем следующее:
σshear =
(γ + 2)µ
πR03
Q
η
1+
R0
3
(2.4)
Существует гипотеза о принципе поддержания неизменного сдвигового напряжения
σshear = const в кровеносной системе [20]. Отсюда следует, что при возрастании объемной скорости кровотока радиус артерии должен увеличиться, чтобы компенсировать
изменения сдвигового напряжения. Соотношение между новым стационарным потоком
и новым равновесным радиусом (для предыдущих равновесных значений радиуса и
потока R0 , Q0 ) принимает вид:
η=
s
3
!
Q
− 1 R0
Q0
(2.5)
Для малых изменений потока имеет место линейная зависимость возмущения радиуса артерии от уровня кровотока.
24
2.2.2
Обусловленный кровотоком синтез и диффузия оксида азота.
Согласно механизму EDRF-NO, инициируемому потоком крови, концентрация оксида азота, синтезированного в эндотелиальных клетках, регулируется величиной сдвигового напряжения. Рассмотрим транспорт NO к гладкомышечным тканям как диффузионный процесс с одновременным расходованием вещества на химические реакции. В
гладкомышечном слое оксид азота продолжает диффундировать до внешней эластической пластинки, но с другими значениями коэффициента диффузии D и коэффициента
интенсивности расходование вещества (константы скорости реакции) δ. На внутренней
поверхности интимы мы полагаем, что концентрация NO пропорциональна величине
сдвигового напряжения. На границе раздела слоев интимы и медии применяем условия
непрерывности концентраций и потоков. На внешней границе слоя медии предполагаем
условие непроницаемости, что соответствует отсутствию потока оксида азота за внешней эластической пластинкой. Тогда диффузионно-кинетический процесс для оксида
азота описывается следующей системой уравнений с соответствующими граничными
условиями:
∂ nj
∂ nj
1 ∂
r
− δj nj ,
= Dj
∂t
r∂r
∂r
Ri < r < Rm
для j = 1 (intima)
Rm < r < Ra
для j = 2 (media)
n1 |r=Ri = k3 σshear
n1 |r=Rm = n2 |r=Rm ,
∂ n2 =0
∂ r r=Ra
(2.6)
∂ n2 ∂ n1 = D2
D1
∂ r r=Rm
∂ r r=Rm
Здесь D1 , δ1 – коэффициенты диффузии и интенсивности расхода NO в слое интимы, D2 , δ2 – аналогичные коэффициенты в слое медии, k3 – коэффициент пропорциональности для синтеза оксида азота. Величина сдвигового напряжения σshear дается
выражением (2.2).
2.2.3
Баланс кальция в гладкомышечной клетке.
Для учета концентрации Ca2+ в гладкомышечной клетке примем во внимание входящие и исходящие из клетки потоки кальция. Существует два источника ионов кальция:
внеклеточное пространство и внутриклеточные контейнеры – эндоплазматический ретикулум. Концентрация Ca2+ там превышает внутриклеточную концентрацию более
чем в 104 раз. Баланс концентрации свободных ионов кальция C в мышечной клетке,
принадлежащей слою с координатой r, можно описать, подобно [20], уравнением
∂ C(r, t)
= −α(C − C0 ) + β(Cext − C) − k1 n2 (r, t)
∂t
25
(2.7)
где первый член в правой части отвечает за естественный активный транспорт (откачку) Ca2+ из внутриклеточного пространства, C0 – минимальная наблюдаемая концентрация кальция в клетке; второе слагаемое описывает пассивную диффузию кальция
в клетку за счет разности концентраций, Cext – концентрация Ca2+ во внеклеточном
пространстве; последний член представляет активный вывод ионов кальция из внутриклеточного пространства, обусловленный оксидом азота, n2 – концентрация NO в
данной гладкомышечной клетке.
Принимая во внимание соотношение Cext >> C, можно второе слагаемое в (2.7)
рассматривать как постоянный источник: ϕ0 = αC0 + βCext = const. Тогда уравнение
баланса кальция (2.7) принимает вид:
∂ C(r, t)
= −α C − k1 n2 (r, t) + ϕ0
∂t
2.3
(2.8)
Уравнение движения стенки артерии.
Для описания ауторегуляции течения крови в артерии необходимо установить зависимость между возмущениями радиуса и внешними силами, такими как давление
и мышечные силы. По существу, эта зависимость является уравнением состояния для
стенки сосуда [44]. Уравнение состояния для замыкания модели может быть найдено
из уравнения движения элемента стенки артерии.
Рассмотрим элемент несжимаемой вязкоэластичной стенки массы ∆m, плотности
ρw , толщины h, радиуса R и длины ∆x. Согласно закону движения Ньютона
d 2R
= fradial + fpressure ,
d t2
= −σθθ 2πh ∆x, fpressure = (P̄ − Pext ) 2πR ∆x
∆m
fradial
(2.9)
где ∆m = ρw 2πR∆xh, сила fradial – пропорциональна тангенциальной компоненте тензора напряжений σθθ , сила fpressure – результирующая сила между внутренним и внешним
давлением (трансмуральное давление).
Компонента тензора напряжений σθθ состоит из трех составляющих: пассивной силы упругости (с квадратичной нелинейной добавкой), силы вязкости и активной силы
мышечного тонуса
σθθ
E(< C >) R − R0
=
+ E1
1 − ξ2
R0
R − R0
R0
2
+λ
dR
+ k2 F (C)
dt
(2.10)
здесь E(<C>) – модуль упругости Юнга, зависящий от усредненной концентрации Ca2+
в гладкомышечном слое клеток; ξ – коэффициент Пуассона; E1 – коэффициент нелинейной упругости для малой квадратичной добавки; λ – коэффициент вязкости стенки
артерии; F (C) – активная силовая компонента, определяемая интегральным уровнем
концентрации кальция выше порогового Cth , k2 = const – коэффициент пропорцио26
нальности для отклика мышечного тонуса на уровень кальция.
Подставляем (2.10) в (2.9) и принимаем во внимание предположение о линейной зависимости мышечной силы от уровня концентрации кальция и условие несжимаемости
стенки h0 R0 = hR. Приходим к уравнению состояния для связи возмущений радиуса
R = R0 + η и давления крови в артерии в виде:
d 2 η λh0 d η κ(C)h0
E1 h0 2
h0
ρw h0 2 +
+
η+
η = (P̄ − Pext ) −
k2 F (C)
3
dt
R0 d t
R0
R0
R0
где
E0
, ε << 1
κ(C) = κ0 (1 + εF (C)), κ0 =
R0 (1 − ξ 2 )
Z Ra
F (C) =
[ C − Cth ] θ(C − Cth ) r dr , θ – функция Хэвисайда
(2.11)
(2.12)
Rm
Перенормируем константы λ, κ, k2 на величину Rh00 и введем обозначения κ1 = ER1 h3 0 ,
0
P0 = P̄ − Pext = const – постоянное трансмуральное давление.
Окончательно получаем интегро-дифференциальное уравнение для описания движения сегмента стенки артерии с учетом мышечного тонуса:
d 2η
dη
ρw h0 2 + λ
+ κ(C) η + κ1 η 2 = P0 − k2
dt
dt
Z
Ra
Rm
[ C − Cth ] θ(C − Cth ) r dr
(2.13)
Как видно, в случае отсутствия мышечных сил (полном расслаблении стенки артерии) уравнение (2.13) становится уравнением затухающего нелинейного осциллятора с
постоянной внешней силой. Присутствие кальций-зависимого силового члена обеспечивает обратную связь и делает модель артерии отличной от пассивной вязкоэластичной
трубки.
2.4
Система уравнений для описания ауторегуляции потока
крови в артерии в приближении двуслойной диффузионнокинетической модели.
Таким образом, система уравнений для описания процесса ауторегуляции кровотока
в артерии на основе механизма EDRF-NO имеет вид:
∂ C(r, t)
= −α C − k1 n2 (r, t) + ϕ0 , Rm < r < Ra
∂t
∂ n1
1 ∂
∂ n1
= D1
r
− δ1 n1 , Ri < r < Rm
∂t
r∂r
∂r
∂ n2
1 ∂
∂ n2
r
− δ2 n2 , Rm < r < Ra
= D2
∂t
r∂r
∂r
27
(2.14)
(2.15)
(2.16)
d 2η
dη
ρw h0 2 + λ
+ κ(C) η + κ1 η 2 = P0 − k2
dt
dt
с граничными условиями:
Z
Ra
Rm
[ C − Cth ] θ(C − Cth ) r dr
k3 (γ + 2)µ Q
3
π R03 1 + Rη0
∂ n2 ∂ n1 = D2
= n2 |r=Rm , D1
∂ r r=Rm
∂ r r=Rm
(2.17)
n1 |r=Ri = k3 σshear =
n1 |r=Rm
∂ n2 =0
∂ r r=Ra
(2.18)
В качестве начальных условий используем возмущенные стационарные решения системы (2.14 - 2.18).
Здесь уравнение (2.14) описывает баланс Ca2+ в гладкомышечной клетке, уравнения
(2.15, 2.16) характеризуют диффузию оксида азота в интиме и медии соответствено,
уравнение (2.17) является соотношением, устанавливающим движение стенки артерии
при учете средней концентрации ионов кальция.
Рассмотрим систему в безразмерных переменных:
C = Cth C̀,
η = η0 ὴ,
n1 = n01 ǹ1 ,
t = t0 t̀,
n2 = n02 ǹ2 ,
r = r0 r̀
(2.19)
где для удобства выбрано
k3 (γ + 2)µ Q
D2 0
0
n2 = k3 σshear
=
D1
π R0 3
1
r0 = η0 = R0 , t0 = , R0 = Ri
α
n0 ≡ n01 =
(2.20)
После подстановки (2.19), приходим к безразмерному варианту системы (2.14 - 2.17)
(акценты (`) в обозначении безразмерных переменных здесь и далее опущены):
∂C
′
= −C − k1′ n2 + ϕ′0 , Rm
< r < Ra′
∂t
∂ n1
∂ n1
′ 1 ∂
′
= D1
r
− δ1′ n1 , 1 < r < Rm
∂t
r∂r
∂r
∂ n2
∂ n2
′
′ 1 ∂
r
− δ2′ n2 , Rm
< r < Ra′
= D2
∂t
r∂r
∂r
Z Ra′
d 2η
′ dη
′
′ 2
′
′
[ C − 1 ] θ(C − 1) r dr
+λ
+ κ η + κ1 η = P0 − k2
d t2
dt
′
Rm
28
(2.21)
(2.22)
(2.23)
(2.24)
где безразмерные константы:
k1 n0
ϕ0
β Cext
, ϕ′0 =
≡
,
α Cth
α Cth
α Cth
δ1,2
λ
D1,2
′
′
δ1,2
=
, λ′ =
,
D1,2
=
2,
α
α ρw h0
α R0
κ1 R0
P0
v2
κ
in wall
, κ1′ = 2
, P0′ = 2
≡ sound
,
κ′ = 2
α ρw h0
α ρw h0
α ρw h0 R0
α2 h0 R0
k1′ =
k2′ =
k2 Cth R0
α2 ρw h0
(2.25)
Граничные условия принимают форму:
n1 |r=1 =
1
(1 + η)3
′ = n2 |r=R′ ,
n1 |r=Rm
m
∂ n2 =0
∂ r r=Ra′
∂ n2 ∂ n1 =
∂ r r=Rm
∂ r r=Rm
′
′
(2.26)
′
где R0 = Ri , Rm
= Rm /R0 , Ra′ = Ra /R0 и начальные значения есть возмущенные
стационарные решения системы.
Отметим, что величина потока Q неявно влияет на концентрацию Ca2+ в гладкомышечных клетках посредством члена k1′ n2 в уравнении (2.21), т.к. коэффициент
k1′ ∼ n0 ∼ Q.
2.5
Стационарный случай. Точные решения.
Рассмотрим стационарный случай, полагая:
C = C̃(r), n1 = ñ1 (r), n2 = ñ2 (r), R = R0 = const
(2.27)
Тогда система уравнений (2.21 - 2.24) принимает вид:
C̃(r) = −k1′ ñ2 (r) + ϕ′0 ,
′
Rm
≤ r ≤ Ra′
d 2 ñ1 1 d ñ1
δ1′
+
−
ñ1 = 0,
d r2
r dr
D1′
′
1 ≤ r ≤ Rm
δ2′
d 2 ñ2 1 d ñ2
′
+
−
ñ2 = 0, Rm
≤ r ≤ Ra′
′
2
dr
r dr
D2
Z Ra′
[ C̃(r) − 1 ] θ(C̃ − 1) r dr
P0′ = k2′
′
Rm
29
(2.28)
(2.29)
(2.30)
(2.31)
с граничными условиями:
ñ1 |r=Ri′ = 1
d ñ1 d ñ2 =
d r r=Rm
d r r=Rm
′
′
′ = ñ1 |r=R′ ,
ñ1 |r=Rm
m
d ñ2 =0
d r r=Ra′
(2.32)
Уравнения (2.29, 2.30) для концентрации оксида азота имеют общее решение, выраженное через модифицированные функции Бесселя I0 (z), K0 (z):
ñ1 (r) = A1 I0
s
δ1′
r
D1′
!
ñ2 (r) = B1 I0
s
δ2′
D2′
!
r
+ A2 K 0
s
δ1′
r
D1′
!
+ B2 K0
s
δ2′
D2′
!
r
(2.33)
здесь A1 , A2 , B1 , B2 - произвольные константы, определяемые из граничных условий
(2.32):
A1 I0 (ξ1 ) + A2 K0 (ξ1 ) = 1
B1 I1 (ξ2 Ra′ ) − B2 K1 (ξ2 Ra′ ) = 0
′
′
′
′
A1 I0 (ξ1 Rm
) + A2 K0 (ξ1 Rm
) = B1 I0 (ξ2 Rm
) + B2 K0 (ξ2 Rm
)
(2.34)
′
′
′
′
ξ1 (A1 I1 (ξ1 Rm
) − A2 K1 (ξ1 Rm
)) = ξ2 (B1 I1 (ξ2 Rm
) − B2 K1 (ξ2 Rm
))
q ′
q ′
δ
δ
где ξ1 ≡ D1′ , ξ2 ≡ D2′
1
2
Используя экспериментальные данные для резистивных (мышечного типа) артерий [42, 45, 46]:
′
Ri = 1.0 mm, h = 0.5 mm; Rm
= 1.05, Ra′ = 1.3, и, полагая ξ1 = 6, ξ2 = 2, находим
числовые значения констант A1 , A2 , B1 , B2 из граничных условий (2.32). Равновесная
концентрация кальция C̃(r) определяется из (2.28). Стационарное распределение концентраций представлено на рис. 2.2.
2.6
Предельный
случай
тонкостенной
артерии
Рачева-
Регирера. Анализ устойчивости решений.
Для качественного анализа системы рассмотрим предельный случай тонкостенной
артерии Рачева–Регирера [9,20]. Сделаем необходимые оценки для перехода к предельному случаю. Первое соотношение – переход к однослойной модели за счет пренебрежения толщиной слоя интимы, по сравнению с толщиной слоя медии (hi /hm << 1). Второе
2
условие – τdif f usion << τkinetic , где τdif f usion = hD – характерное время диффузионного
30
1
0.95
n(r)
0.9
0.85
1
1.05
1.1
1.15
1.2
1.25
1.3
1.1
c(r)
1
0.9
0.8
1.05
1.1
1.15
1.2
1.25
1.3
r
Рис. 2.2. Стационарное распределение концентраций оксида азота и внутриклеточного
кальция.
процесса для оксида азота, а τkinetic = min{ 1δ , α1 } – характерное время кинетического процесса. Здесь hi , hm – толщина слоев интимы и медии, h – характерная толщина
стенки. Полагая, что кинетические процессы для оксида азота протекают быстрее, чем
диффузионные процессы для внутриклеточного кальция и считая диффузионный процесс для NO квазистационарным (т.е. период осцилляций радиуса Toscillations ∼ τkinetic ),
имеем условие:
r
D
h <<
≡ h0
(2.35)
δ
где h0 – масштаб толщины стенки для перехода к предельному случаю. Принимая во
внимание характерные значения параметров [42]: D = 3300 µm2 /sec и δ = 1 sec−1 , получаем h0 ≃ 57 µm. Средние и крупные резистивные мышечные артерии имеют типичную
толщину стенки h ∼ 100 ÷ 1000 µm тогда как мелкие артерии и артериолы обладают
меньшей толщиной h ∼ 10µm. Поэтому данный предельный случай описывает процесс
ауторегуляции для малых артерий с h << 50µm. Слои интимы и медии в этом случае
являются достаточно тонкими и многослойной структурой стенки можно пренебречь,
а диффузионные процессы для оксида азота можно не учитывать.
После усреднения распределения концентрации ионов кальция по толщине стенки,
систему (2.14-2.17) можно записать в виде:
a
dx
= −α x −
3 + b
dt
1 + yc
dy
=z
dt
dz
= −A x − κ y − β z − κ1 y 2 − κ2 xy + B
dt
31
(2.36)
где x = x(t) ≡ C(x, t) − Cth — средняя концентрация Ca2+ в гладкомышечном слое
артерии (артериолы), y = y(t) ≡ η(t) — возмущение радиуса сосуда от равновесного
(y > −c), z = z(t) — скорость осцилляции радиуса стенки; α – интенсивность естественной ”откачки” свободного кальция из внутриклеточного пространства, a – уровень
кровотока (a ∼ Q), c – величина невозмущенного радиуса, b - интенсивность естественного транспорта ионов кальция в гладкомышечную клетку, A – коэффициент пропорциональности для сжимающей мускульной силы, обусловленной уровнем кальция, κ
– коэффициент линейной упругости, κ1 – коэффициент нелинейной упругости, κ2 –
коэффициент пропорциональности для кальций-зависимой эластичности стенки, β –
коэффициент вязкости (сопротивления) стенки артерии, B – средний уровень трансмурального давления.
Найдем стационарные точки для системы (2.36). При условии
b−a=α
B
A
(2.37)
имеется следующая стационарная точка: {x = B/A, y = 0, z = 0}. Она отвечает невозмущенному состоянию артерии. Все другие стационарные точки не отвечают физическим случаям (y < −c – отрицательное значение радиуса).
Соотношение (2.37) отражает баланс между мышечными силами, обусловленными
уровнем кальция в клетках, и силой давления в крови. Равновесная концентрация Ca2+
в этом случае есть x = B/A ∼ P0 /(h0 R0 ).
Исследуем устойчивость решений динамической системы (2.36) вблизи стационарной точки {B/A, 0, 0}, принимая во внимание соотношение (2.37). Рассмотрим соответствующую линеаризованную систему
~
dX
~ + F~ ,
= AX
dt


3a
0
−α
c


A= 0
0
1 
−A −(κ + κ2 B
) −β
A
(2.38)
~ = (x, y, z)T , F~ = (b − a, 0, B)T .
где X
Критерий Рауса-Гурвица дает условие, когда все собственные значения матрицы A
имеют отрицательную действительную часть.
Теорема 1 (Рауса-Гурвица) Все корни характеристического многочлена c вещественными коэффициентами f (λ) = a0 λn + a1 λn−1 + . . . + an , a0 > 0 имеют отрицательные действительные части тогда и только тогда, когда положительны все
главные миноры матрицы Гурвица, составленной из чередующихся строк коэффициентов с нечетными и четными номерами:
32
a1 > 0,
a1 a3 a5 a0 a2 a4 > 0,
0 a1 a3 a a 1 3 > 0,
a0 a2 ...
Теорема 2 (Ляпунова) Пусть имеется нормальная система обыкновенных дифференциальных уравнений ẋ = Ax + F(t, x), F(t, 0) = 0, где A – постоянная вещественная матрица, все собственные значения которой имеют отрицательные действительные части, и при t ≥ t0 и достаточно малом |x| выполняется | F(t, x)| ≤ M |x|1+α ,
где α и M – положительные постоянные. Тогда положение равновесия x = 0 данной
системы уравнений асимптотически устойчиво.
Используя условия, полученные из критерия Рауса-Гурвица, и теорему Ляпунова об
устойчивости по первому приближению, получим достаточное условие устойчивости
равновесного состояния исходной системы.
Здесь критерий Рауса-Гурвица дает следующее:
B
β α + αβ + κ + κ2
A
2
>
3aA
c
(2.39)
Принимая во внимание строгую положительность параметров A, a, c, α и неотрицательность остальных коэффициентов, из (2.39) следует необходимое условие на коэффициент вязкости стенки: β > 0. Это показывает важность вязкоэластичности стенки
для обеспечения устойчивости стационарного состояния. В общем случае, существует
критическая величина вязкости стенки, ниже которой колебания радиуса вблизи равновесного состояния демонстрируют потерю устойчивости.
Качественный анализ на фазовой плоскости подтверждает предварительные оценки
(рис. 2.3).
0.2
y(t)
0.1
0.05
0.1
1.6
1.8
x(t)
2
2.2
2.4
2.6
0
0
–0.1
1.6
1.8
2
x(t)
2.2
2.4
–0.05
2.6
y(t)
–0.1
–0.15
–0.2
–0.2
Рис. 2.3. Двумерная проекция фазовой траектории системы для β = βcritical – периодические осцилляции (устойчивость равновесного решения по Ляпунову) (слева) и для
β > βcritical – затухающие осцилляции (асимптотическая устойчивость) (справа).
33
2.7
Случай полного расслабления. Модель пассивной трубки.
Из предельного случая тонкостенной артерии можно заметить, что чем выше расход
крови при неизменном трансмуральном давлении, тем ниже равновесный уровень концентрации кальция. В исходной модели имеет место распределение концентрации Ca2+
в стенке сосуда. При опускании равновесного распределения кальция по всей толщине
стенки ниже порогового уровня Cth наступает полное расслабление мышечного слоя. В
этом случае ”активная” вязкоэластичная трубка становится ”пассивной”. И уравнение
движения для артериальной стенки (2.24) в безразмерной форме (штрихи опущены)
принимает следующий вид:
dη
d 2η
+
λ
+ κ0 η + κ1 η 2 = P0
d t2
dt
(2.40)
Решение нелинейного дифференциального уравнения (2.40) может быть найдено с
помощью метода простейших уравнений [35, 47]. Оно имеет вид:
η∞
λt
10
λt
10
2 − tanh
,
η(t) = η∞ tanh
r
r
r
P0
4 κ1 P0
4 2500 κ1 P0
=
, λ=
, κ=
3 κ1
3
27
(2.41)
Решение (2.41) является волной переключения и демонстрирует переход системы из
одного стационарного состояния в другое под воздействием постоянного силового поля.
Здесь решение (2.41) удовлетворяет невозмущенному состоянию артерии с η(0) = 0.
Давление и гладкомышечная сила уравновешивают друг друга. После исчезновения
мышечной силы (из-за резкого понижения уровня кальция) артерия расширяется до
обеспечения баланса давления и сил упругости стенки, т.е. переходит в новое равновесное состояние.
Величина нового артериального радиуса зависит от трансмурального давления и
эластических свойств стенки и может быть оценена как η∞ .
2.8
Численное исследование задачи ауторегуляции вблизи стационарных решений.
Рассмотрим общий случай двуслойной диффузионно-кинетической модели в безразмерной форме (2.21-2.26) для описания процесса регуляции кровотока. Для численного решения использовалась неявная конечно-разностная схема (см. Приложение II).
В качестве начальных условий задавались возмущенные стационарные распределения
(2.28, 2.33).
Поведение решения для первоначального растяжения артерии подтверждает асимптотическую устойчивость стационарного состояния (рис. 2.4).
34
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
η
0
−0.02
−0.04
−0.06
−0.08
−0.1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
time
Рис. 2.4. Динамика релаксации системы к исходному стационарному состоянию при
начальном растяжении артерии η(t = 0) = 0.1.
В качестве тестового решения в случае пассивного расширения взято точное решение (2.41). Сравнение показывает хорошее согласие численнего решения с точным
(рис. 2.5).
1
0.8
η
0.6
0.4
0.2
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
time
Рис. 2.5. Пассивное расширение артерии под воздействием постоянного трансмурального давления. Точное решение (2.41) (пунктирная линия) и численное решение (сплошная линия).
В ответ на изменение уровня среднего кровотока, определяемого коэффициентом
k1 ∼ Q в кинетическом уравнении (2.21), система приходит в результате затухающих
колебаний к новому равновесному состоянию (рис. 2.6).
Примечательна различная реакция системы на изменение потока крови. Время релаксации в случае понижения кровотока меньше, чем в случае повышения. Это может
быть объяснено снижением величины критической вязкости стенки артерии βcritical ,
определяемой критерием (2.39), в ответ на понижение расхода крови. В случае повышения расхода ситуация обратная.
Таким образом, увеличение кровотока потенциально может быть источником
35
неустойчивости, особенно в случае паталогически низкой вязкости сосудистой стенки
близкой к критической.
0.02
0.12
0
0.1
−0.02
0.08
−0.04
η
η
0.06
−0.06
0.04
−0.08
0.02
−0.1
0
−0.12
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
time
−0.02
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
time
Рис. 2.6. Переход системы в новое стационарное состояние при уменьшении на 25%
(слева) и при увеличении на 25% (справа) средней скорости потока крови.
2.9
Выводы.
Предложена двуслойная диффузионно-кинетическая модель для описания процесса
локальной ауторегуляции течения крови в артерии. Найдены точные стационарные распределения концентраций ключевых агентов – оксида азота и ионов кальция в стенке
артерии.
Предельный случай тонкостенной артерии, удовлетворяющий оценкам (2.35), изучен
аналитически. Найдено условие устойчивости для равновесного состояния (2.39). Показано существование минимального (критического) значения вязкости стенки артерии
для обеспечения устойчивости в линейном приближении.
В случае полного расслабления гладкой мускулатуры стенки найдено точное решение в форме кинка для описания пассивного расширения артерии.
С помощью численного моделирования показан переход системы в новое стационарное состояние в ответ на изменение среднего уровня кровотока.
Результаты аналитического и численного анализа двуслойной модели саморегуляции дают возможность сделать следующие выводы: Подтверждается важность сдвигового напряжения, концентрации диффундирующего оксида азота и внутриклеточной
концентрации ионов кальция в качестве ключевых факторов для обеспечения отрицательной обратной связи и локальной регуляции потока крови в артерии. Свойство вязкоэластичности стенки артерии является необходимым для устойчивости равновесного
состояния системы. Изменение потока (объемной скорости) крови вызывает переход
артерии (или артериолы) в новое стационарное состояние.
Модель может быть использована при изучении местной ауторегуляции коронарного, церебрального или почечного кровообращения.
36
Заключение
Основные результаты работы:
• Построена математическая модель, описывающая течение крови по вязкоэластичным артериям;
• Получено семейство эволюционных уравнений, описывающих распространение
пульсовых волн, среди которых вязкоэластичным свойствам стенки отвечает неиспользуемое ранее нелинейное эволюционное уравнение четвертого порядка;
• Найдены точные и численный решения, описывающие нелинейные волны давления в сосуде;
• Предложена классификация механических свойств артерии по влиянию на распространение возмущений;
• Построена модель для описания локальной ауторегуляции при течении крови в
артерии;
• Проведен анализ системы в стационарном и в ряде других предельных случаев;
• Выполнено численное моделирование процесса перехода артерии к новому равновесному состоянию при изменении потока крови.
Примененная в работе техника допускает учет и других свойств артерии, и получение
отвечающих им эволюционных уравнений.
37
Приложение I:
Разностная схема для модели нелинейных пульсовых
волн
Нелинейные пульсовые волны в соответствующих пространственно-временных масштабах описываются эволюционными уравнениями (1.35-1.37). Данные уравнения являются частными случаями обобщенного уравнения Курамото-Сивашинского.
ut + uux + α uxx + β uxxx + γ uxxxx = f (x, t)
Для численного решения этого уравнения при периодических граничных уловиях
была использована неявная двуслойная пятиточечная конечно-разностная схема [37]:
a ûj−2 + b ûj−1 + c ûj + d ûj+1 + e ûj+2 = Fjn ,
где a = −
βh
+ γ,
2
d = αh2 − βh − 4γ,
ûj ≡ un+1
j
βh
+ γ,
2
j = 1...N
h4
− 2αh2 + 6γ,
τ
2 i
h4 n h3 h n 2
Fj = h4 f (jh, nτ ) +
uj +
uj−1 − unj+1
,
τ
4
b = αh2 + βh − 4γ,
e=
ûj+N = ûj ,
c=
Полученная система линейных разностных уравнений решалась методом периодической прогонки для пяти-диагональной матрицы:
1. Прямой ход прогонки
e
b
a
F2
d
,
p3 = − , q3 = − , r3 = − , s3 = − , t3 =
c
c
c
c
c
b q3 + d
e
b r3 + a
b s3
p4 = −
, q4 = −
, r4 = −
, s4 = −
,
b p3 + c
b p3 + c
b p3 + c
b p3 + c
F3 − b t3
;
b p3 + c
e
−rj (a pj−1 + b) − a rj−1
−qj (a pj−1 + b) − d
, qj+1 = − , rj+1 =
,
∆j
∆j
∆j
Fj − tj (a pj−1 + b) − a tj−1
−sj (a pj−1 + b) − a sj−1
, tj+1 =
,
=
∆j
∆j
pj+1 =
sj+1
t4 =
где ∆j = pj (a pj−1 + b) + a qj−1 + c,
j = 4 . . . N −2
38
2. Обратный ход прогонки
ξN = 1,
ηN = 0,
ζN = 0,
ξN −1 = 0,
ηN −1 = 1,
ζN −1 = 0;
ξj = pj+1 ξj+1 + qj+1 ξj+2 + rj+1 ,
ηj = pj+1 ηj+1 + qj+1 ηj+2 + sj+1 ,
ζj = pj+1 ζj+1 + qj+1 ζj+2 + tj+1 ,
где j = N −2 . . . 2
A = a ξN −3 + b ξN −2 + d + e ξ2 ,
B = a ηN −3 + b ηN −2 + c + e η2 ,
C = a ξN −2 + c + d ξ2 + e ξ3 ,
D = a ηN −2 + b + d η2 + e η3 ,
Φ1 = a ζN −3 + b ζN −2 + e ζ2 − FN −1 , Φ2 = a ζN −2 + d ζ2 + e ζ3 − FN ,
B Φ2 − D Φ1
C Φ1 − A Φ2
ûN =
, ûN −1 =
;
AD − B C
AD − B C
ûj = ξj ûN + ηj ûN −1 + ζj ,
где j = N −2 . . . 2
û1 = ûN
Для расчета выбиралась равномерная сетка из N точек с шагом h. Разностная схема
устойчива при выборе шага по времени τ ≤ h4 /2γ. При отсутствии дисперсионного
члена (β = 0) схема является более экономичной: τ ≤ h2 . Порядок аппроксимации для
данной конечно-разностной схемы: O(τ + h2 ) [37].
39
Приложение II:
Разностная схема для модели ауторегуляции течения
крови
Для численного моделирования процессов установления вблизи стационарных решений {η = 0, v ≡ η̇ = 0, n = ñ, c = c̃} системы (2.21-2.26) использовалась неявная
двуслойная конечно-разностная схема. Сеточное распределение концентрации оксида
азота {nkj } находилось с помощью метода прогонки для диагонально преобладающей
матрицы. Дискретизация интегрального вклада распределения концентрации кальция
F (ckj ) проводилась с привлечением квадратурной формулы трапеций.
η 1 = ηinit ,
v
k+1
v 1 = vinit ,
n1j = ñ(rj ),
c1j = c̃(rj );
k k
τk
vk
k 2
k
−
κ
η
+
κ
(η
)
+
k
F
(c
)
,
=
1
2
j
1 + λτk + κ k τk2 1 + λτk + κ k τk2
η k+1 = η k + τk v k+1 ;
k+1
k
+ Cj nk+1
Aj nk+1
j = 1...N ,
j+1 = Ej ,
j−1 + Bj nj
1
k+1
, nk+1
nk+1
=
1
N −1 = nN ;
(1 + η k+1 )3
ck+1
=
j
1
1
ckj −
[k1 nk+1
− ϕ0 ] ,
j
1 + τk
1 + τk
j = 1 . . . N −j0 ,
где
κ k = κ0 [1 + εF (ckj )],
N −j0
F (ckj )
=
X
j=1
fjk
α
~=
T
h
, h, ..., h, h2
2
,
− 1] θ(ckj − 1) rj′ , rj′ = Rm + (j − 1)h ;
h
1
δi
h
2
Aj = 1 −
+
, Bj = − 2 + h
, Cj = 1 +
,
2 rj
Di Di τ k
2 rj
h2 k
1, 1 ≤ rj ≤ Rm
k
nj , rj = 1 + (j − 1)h , i =
Ej = −
Di τ k
2, Rm < rj ≤ Ra
=
[ckj
αj fjk ,
Здесь N – количество точек равномерной сетки с шагом h в слоях интимы и медии,
j0 – номер точки сетки, ближайшей (слева) к границе раздела слоев интимы и медии в
стенке артерии, τk – текущий шаг по времени.
40
Список литературы
1. O’Rourke M. Mechanical principles in arterial disease // Hypertension, 1995, V. 26, № 1,
pp. 2-9.
2. Лондон Ж. Ремоделирование артерий и артериальное давление у больных с уремией
// Нефрология и диализ, 2000, Т. 2, № 3, 11 с.
(London G.M. Arterial remodeling and blood pressure in uremic patients)
3. Поливода С.Н., Черепок А.А. Ремоделирование артериальных сосудов у больных c
гипертонической болезнью // Укр. ж. кардиологии, 2003, №6, 9 с.
4. Fung Y.C. Biomechanics: Mechanical Properties of Living Tissues. N.Y.:Springer-Verlag,
1993, 568 p.
5. Кокс Р.Г. Сравнение моделей артериального движения крови, основанных на линеаризованных теориях распространения волн // Гидродинамика кровообращения.
М.:Мир, 1971, С. 43-60.
6. Каро К., Педли Т., Шротер Р., Сид У. Механика кровообращения. М.:Мир, 1981,
624 с.
7. Регирер С.А. Некоторые вопросы гидродинамики кровообращения // Гидродинамика кровообращения. М.:Мир, 1971. С. 252-258.
8. Miekisz S. Non-linear Theory of Viscous Flow in Elastic Tubes // Phys. Med. Biol, 1961,
V. 6, №1, pp. 103-109.
9. Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Элементарная модель сосуда со стенкой, чувствительной к механическим стимулам // Биофизика, 2002, Т. 47, № 5, С. 908-913.
10. C̆anic S., Mikeli A. Effective Equations Modeling the Flow of a Viscous Incompressible
Fluid through a Long Elastic Tube Arising in the Study of Blood Flow through Small
Arteries // SIAM J. Applied dynamical systems, 2003, V. 2, № 3, pp. 431-463.
11. Formaggia L., Lamponi D., Quarteroni A. One dimensional models for blood flow in
arteries // J. Eng. Math., 2003, V. 47, № 3-4, pp. 251-276.
12. Pontrelli G. A Multiscale Approach for Modelling Wave Propagation in an Arterial
Segment // Comput. Meth. in Biomech. and Biomed. Eng., 2004, V. 7, № 2, pp. 79-89.
41
13. Demiray H. On some nonlinear waves in fluid-filled viscoelastic tubes: weakly dispersive
case // Communs. Nonlinear Sci. and Numer. Simulation., 2005, V. 10, № 4, pp. 425-440.
14. Cascaval R.C. Variable Coefficient KdV Equations and Waves in Elastic Tubes
// Lecture Notes in Pure and Appl. Math. Evolution Equations, 2003, V. 234, 12 p.
15. Волобуев А.Н. Течение жидкости в трубках с эластичными стенками // Успехи
физических наук, 1995, Т. 165, № 2, С. 177-186.
16. Quarteroni A., Tuveri M., Veneziani A. Computational vascular fluid dynamics:
problems, models and methods // Comp. Vis. Science, 2000, V. 2, № 4, pp. 163-197.
17. Pontrelli G., Rossoni E. Numerical modelling of the pressure wave propagation in the
arterial flow // Int. J. Numer. Meth. Fluids, 2003, V. 43, pp. 651-671.
18. Markos F., Hennessy B.A., Fitzpatrick M., Sullivan J.O., Snow H.M. Reverse arterial
wall shear stress causes nitric oxide-dependent vasodilatation in the anaesthetised dog
// Eur. J. Physiol., 2002, V. 445, pp. 51-54.
19. Buchanan J.E., Phillis J.W. The role of nitric oxide in the regulation of cerebral blood
flow // Brain Res., 1993, V. 610, №2, pp. 248-255.
20. Rachev A. A Model of Arterial Adaptation to Alterations in Blood Flow // Journal of
Elasticity, 2000, V. 61, pp. 83-111.
21. Smith K.M., Moore L.C., Layton H.E. Advective transport of nitric oxide in a
mathematical model of the afferent arteriole // Am. J. Physiol. - Renal Physiol., 2003,
V. 284, pp. 1080-1096.
22. Furchgott R.F. Endothelium-derived relaxing factor: discovery, early studies, and
identification as nitric oxide // In Les Prix Nobel 1998, 1999, pp. 226-243 (The Nobel
Foundation, Stockholm, Sweden).
23. Марков Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система // Успехи физиологических наук, 2001, Т. 32, №3, С. 49-65.
24. Joannides R., Haefeli W.E., Linder L., Richard V., Bakkali E.H., Thuillez C.,
Luscher T.F. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human
peripheral conduit arteries in vivo // Am. Heart Association: Circulation, 1995, V. 91,
№5, pp. 1314-1319.
25. Rubanyi G.M., Romero J.C., Vanhoutte P.M. Flow-induced release of endotheliumderived relaxing factor // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 1986, V. 250, pp. H11451149.
42
26. Ландау Л.Д., Лифшиц Е.М. Теоретическая физика. Т.7. Теория упругости.
М.:Физматлит, 2001. 264 с.
27. Ottesen J.T. Valveless pumping in a fluid-filled closed elastic tube-system: onedimensional theory with experimental validation // J. Math. Biology, 2003, V. 46,
pp. 309-332.
28. Su C.H., Gardner C.S. Korteveg – de Vries equation and generalisations. III. Derivation
of the Korteveg - de Vries and the Burgers equation // Journal of Mathematical Physics,
1969, V. 10, pp. 536-539.
29. Вицлеб Э. Функции сосудистой системы // Физиология человека / Под ред. Шмидта
Р. и Тевса Г. М.:Мир, 1986. Т. 3. С. 101-190.
30. Hopf E. The partial differential equation ut + u ux = uxx // Commun. Pure Appl. Math,
1950, V. 3, pp. 201-230.
31. Cole J.D. On a quasilinear parabolic equation occuring in aerodynamics // Q. Appl.
Math, 1950, V. 9, pp. 225-236.
32. Gardner C.S., Greene J.M., Kruskal M.D., Miura R.M. Method for solving the Korteveg
- de Vries equation // Phys. Rev. Lett, 1967, V. 19, pp. 1095-1097.
33. Кудряшов Н.А. Аналитическая теория нелинейных дифференциальных уравнений.
М.:Ижевск-ИКИ, 2004. 360 с.
34. Кудряшов Н.А. Точные солитонные решения обобщенного эволюционного уравнения волновой динамики // Прикладная мат. и мех., 1988, Т. 52, № 3, С. 465-470.
35. Kudryashov N.A. Exact solutions of the generalized Kuramoto-Sivashinsky equation
// Phys. Lett. A, 1990, V. 147, pp. 287-291.
36. Kudryashov N.A. On types of nonlinear non-integrable equations with exact solutions
// Phys. Lett. A., 1991, V. 155, pp. 269-275.
37. Kudryashov N.A., Zargaryan E.D. Solitary waves in active-dissipative dispersive media
// J. Phys. A. Math. and Gen, 1996, V. 29, pp. 8067-8077.
38. Kudryashov N.A. Nonlinear differential equations expressed via the Weierstrass function
// Zeitschrift für Naturforschung, 2004, V. 59, pp. 443-454.
39. Ланда П.С. Нелинейные колебания и волны. М.:Наука-Физматлит, 1997. 496 с.
40. Ньюэлл А. Солитоны в математике и физике. М.:Мир, 1989. 233 с.
41. Абловиц М., Сигур Х. Солитоны и метод обратной задачи. М.:Мир, 1987. 480 с.
43
42. Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Математические модели транспорта оксида азота в
кровеносном сосуде // Биофизика, 2005, Т. 50, C. 515-536.
43. Lopata R. Say NO to Atherosclerosis — Modelling the role of NO in vasodilation and
vascular dysfunction // Eindhoven University of Technology, Practical Training Report,
2002, №02/BMT/S05.
44. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Нелинейные волны при течении жидкости в вязкоэластичной трубке // Известия РАН. Механика жидкости и газа, 2006, № 1, (в
печати).
45. Dorf R.C. CRC Handbook of Engineering Tables. CRC Press, 2003. 656 p.
46. Li J.K-J. Dynamics of The Vascular System. World Scientific, 2004. 272 p.
47. Kudryashov N.A. Simplest equation method to look for exact solutions of nonlinear
differential equations // Chaos, Solitons and Fractals, 2005, V. 24, pp. 1217-1231.
44