Врожденный иммунитет и его механизмы.

Межфакультетский учебный курс
«Иммунитет и здоровье человека»
Лекция 3
Врожденный иммунитет и его механизмы.
Сергей Артурович НЕДОСПАСОВ
24 сентября 2014 г.
Иммунитет
Способность организма
распознавать и удалять «чужое».
Иммунитет
Способность организма
распознавать и удалять «чужое».
А также ЗАПОМИНАТЬ такую
встречу!
Иммунная система
Возникла в эволюции для защиты
от инфекций, она существует у всех
живых организмов.
(ВКЛЮЧАЯ БАКТЕРИИ и РАСТЕНИЯ)
Принципы иммунологического распознавания
1.  «Микробное чужое». Макрофаги, нейтрофилы, ДК
2.  «Отсутствие своего». NK клетки.
3.  «Чужое в контексте своего». Т лимфоциты.
4.  Распознавание антигена рецепторами В лимфоцитов или
антителами.
Врожденная система защиты бактерий
от бактериофагов (вирусов бактерий)
2.В локусе CRISPR, синтезируются
специальные РНК, постоянно
проверяющие, не комплементарны ли
они какой-нибудь новой ДНК
бактериофага, попавшего в бактерию.
1. ДНК бактериофага нарезается
специальными Cas-белками
(нуклеазами) бактерии на маленькие
фрагменты. Они встраиваются в
определенный локус генома
бактерии, который называется
CRISPR. Если бактерия не погибает,
от инфекции, то она таким образом
«запоминает» часть генома вируса.
3. Если совпадение будет найдено, значит в
бактерию попала ДНК уже знакомого
бактериофага. Его «вспоминают» и
уничтожают другие Cas-белки.
Главные парадигмы:
1. Врожденный –
приобретенный (адаптивный)
1. Гуморальный – клеточный.
Клеточные аспекты иммунитета
1.  П р о и с х о д я т и з
стволовых клеток.
кроветворных
2.  Клетки врожденного иммунитета
-  макрофаги, нейтрофилы, NK клетки
3. Клетки адаптивного иммунитета –
лимфоциты (Т и В).
4. Дендритные клетки связывают две
ветви иммунитета.
Все клетки иммунной системы образуются из стволовых
клеток крови.Упрощенная схема гемопоэза.
Чарльз Джэйнуэй (1943-2003)
Janeway CA. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in
immunology. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54, Part 1:1-13.
Соображения Ч. Джэйнуэя
про врожденный иммунитет
1.  Защищает все виды живых существ (включая растения), в то
время как адаптивный иммунитет есть только у высших
позвоночных.
2.  Является и главной системой (сенсором) распознавания
«чужого» (например, заражения организма патогенами), и
первой линией защиты.
3.  Молекулярными объектами распознавания бактериальных
патогенов могут быть компоненты их клеточных стенок.
4.  Из-за ограниченности числа генов в геноме рецепторы
(сенсоры) распознают не индивидуальный патоген (которых
сотни тысяч!), а целые классы патогенов.
5.  Без активации врожденного иммунитета невозможен запуск
адаптивного (приобретенного) иммунного ответа.
C. Nüsslein-Volhard: “Das ist ja toll!"
Открытие Ж. Хоффманна: мухи с мутациями в
гене Toll погибают от грибковых инфекций
Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA.
The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent
antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996, 86(6):973-983.
Распознавание «микробного чужого» по уникальным
химическим «паттернам» различных бактерий
*
*
*Липополисахарид
*Липоарабиноманнан
TLR семейство и его лиганды у человека и мыши
TLR4
TLR11
TLR2/TLR6
Урогенитальные бактерии
ЛТК,
ЛПС,
профилин
Г+ бактерии,
Г-бактерии
грибы,
MD-2
микобактерии
T
I
R
A
P
M
Y
D
8
8
M
Y
D
8
8
M
Y
D
8
8
T
I
R
A
P
TLR5
Флагеллин
Все бактерии
M
Y
D
8
8
TLR2/TLR1
Липопептиды
Все бактерии
M
Y
D
8
8
T
I
R
A
P
Триумф теории Джейнуэя: Нобелевская премия
по физиологии или медицине 2011 г.
Ж. Хоффманн (р. 1941)
Б. Бойтлер (р. 1957) Р. Штайнман (1943-2011)
Не получили Нобелевскую премию по
физиологии или медицине 2011 г.
Janeway CA. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology.
Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54, Part 1:1-13.
Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA. A human homologue of the Drosophila
Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 1997, 388:394-397.
Рецепторы врожденного иммунитета
умеют смотреть и внутрь («зрить в корень»)
TLR3
TLR7
TLR9
TLR21
TLR8
Как врожденное иммунное распознавание
помогает запуску адаптивного иммунного ответа
1.  Получить эффективный иммунный ответ у человека или у
экспериментальных животных не удается, если не применять
адъюванты (по Джэйнуэю - «маленький грязный секрет»
иммунологов).
2.  Жюль Фройнд (1890-1960) экспериментально открыл
эффективный адъювант, состоящий из водо-масляной
эмульсии и сухих убитых микобактерий (палочек Коха).
3.  Именно эта «добавка» к антигену, используемому для
иммунизации, и помогает возникновению дополнительного
сигнала, необходимого для развития адаптивного ответа.
Адаптерные белки, сигнальные киназы
Транскрипционные факторы (NFκB, IRF)
Гены-мишени (IL-1, TNF, IFNα/β, другие защитные белки)
Передача сигнала от рецепторов TLR и ИЛ-1
Врожденное распознавание вирусов
1.  В отличие от бактерий, у вирусов едва ли есть собственные
метаболические пути, они реплицируются в клетке хозяина.
2.  Вирусная нуклеиновая кислота едва ли может быть «паттерном»
чужого. Нужен дополнительный критерий!
3.  TLR распознают вирусы не на клеточной мембране, а на
мембране эндосомы – везикуле, в которую попадает вирус.
4.  RLR (в цитоплазме) распознают «некэпированный» 5’-конец РНК
вируса, который по структуре отличается от хозяйской мРНК.
Они также распознают длинные двуспиральные РНК.
5.  К он ечн ы м ре зул ьта том я вл я етс я а к тива ция с ис темы
интерферонов первого типа.
Рецепторы, участвующие во врожденном
иммунологическом распознавании
1.  Toll-подобные рецепторы (TLR).
2.  NOD-подобные рецепторы (NLR).
3.  RIG-подобные рецепторы (RLR).
4.  Рецепторы NK клеток.
5.  Другие рецепторы.
Некоторые гуморальные
факторы врожденного
иммунитета
1. Система комплемента.
2. Цитокины.
3. Дефензины.
4. Факторы воспаления.
Комплемент
1. Система белков, находящихся в крови в
виде неактивных предшественников и
способных после каскада
биохимических превращений образовать
литический комплекс, который
повреждает (дырявит) клетки патогенов.
2. Имеется несколько механизмов запуска.
3. Собственные клетки имеют
«молекулярный пароль» и не
повреждаются.
СТРУКТУРА МЕМБРАННОГО ЛИТИЧЕСКОГО
КОМПЛЕКСА КОМПЛЕМЕНТА
С5b
C6 C7 C8 C9-полимер
10-15 нм
Мембрана
Что такое цитокины?
• Секретируемые полипептиды, участвующие
в передаче сигналов между клетками.
• Действуют локально (паракринно или
аутокринно), во многом аналогичны
гормонам (действующим дистально).
• Могут продуцироваться многими видами
клеток, в т.ч. после иммунного
распознавания.
• Участвуют в регуляции гемопоэза,
воспаления и всех ветвей иммунитета.
Периодическая таблица цитокинов
Hematopoietins
I
II
III
IV
V
VI
VII
VIII
IX
TIR
domain
IFN/IL-10
family
TNF superfamily
Common
γ chain
Common
β chain
Common
gp130
Common
IL12Rβ
Epo family
PDGF
family
IL-1α
IFN-α
TNF
CD27L
IL-2
IL-3
IL-6
IL-12
Epo
PDGFs
TGF-β
(1,2,3)
IL-1β
IFN-β
IFN-γ
LTα
CD30L
IL-4
IL-5
IL-11
IL-23
Tpo
VEGFs
BMPs
CC
LTβ
CD40L
IL-7
GM-CSF
LIF
EGF
Act
CXC
IL-10
FasL
APRIL
IL-9
CT-1
M-CSF
Inh
Fractalkine
TRAIL
TALL-1
IL-15
OSM
Flt-3L
TRANCE
4-1BBL
(G-CSF)
SCF
LIGHT
OX40L
TWEAK
GITRL
IL-18
IL-33
IL-1Ra
X
XI
XII
TGF-β family IL-17 family
IL-17A-F
7 TM
LTN
Chemokines
IFNα family
CC
IFN-α
IFN-α1
IFN-α2
IFN-α4
IFN-α11
MIP-1α
MIP-1β
MIP-1δ
MPIF-1
HCC-1
HCC-4
SCYA26
IFN-α13
IFN-αF
IFN-αA
IFN-αI
IFN-αB2
IFN-αJ1
IFN-αC
IFN-αK
IFN-αD
IFN-αWA
PARC
Eot1,2
I-309
MCP-2
MCP-4
TARC
RANTES
MIP-3β
MCP-1
MCP-3
6Ckine
MIP-3α
TECK
MDC
IL-10 family
CXC
IL-19
IL-20
IL-24
IL-26
IL-22
(IL28/29/IFNλ)
IL-8
GCP-2
MIG
SDF-1
I-TAC
PF4
ENA-78
IP-10
NAP-2
GRO
BLC
BRAK
Цитокины регулируют все стадии гемопоэза.
Клиническое применение цитокинов
1.  Большинство цитокинов токсично!
2.  Гемопоэтины: эритропоэтин, гранулоцитарный
колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
3.  Интерфероны первого типа.
4.  Другие цитокины.
Фагоцитоз – важнейший
клеточный аспект иммунитета
1. 
Привлечение, адгезия, (активация
мембраны),погружение, образование
фагосомы, слияние с лизосомой,
расщепление, освобождение от
продуктов распада.
2.  Фагоцитирующие клетки врожденного
иммунитета
-  макрофаги, нейтрофилы, дендритные
клетки.