Моногенные болезни соединительной ткани (синдромы

äãàçàóÖëäàÖ ãÖäñàà
2
Моногенные болезни
соединительной ткани (синдромы
Марфана и Элерса – Данло)
и бронхолёгочная патология
М.Д. Шахназарова, Н.Н. Розинова, А.Н. Семячкина
ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Росмедтехнологий
структуре заболеваний органов дыхания у детей важное место занимают наследственные
болезни. Тяжесть наследственно обусловленных болезней лёгких, их рецидивирующий и хронический характер является причиной инвалидизации
больных, снижения качества их жизни, что делает
проблему не только медицинской, но и социальной.
Среди различных форм наследственной патологии
особое место занимают моногенные болезни соединительной ткани, в частности синдромы Марфана и
Элерса – Данло, составляющие более 40 % от всей
моногенной синдромальной патологии.
Синдром Марфана встречается с частотой
1:5000–1:10 000 [12]. Частота синдрома Элерса – Данло составляет, по данным различных авторов, от
1:5000 [Reed E., 2000] до 1:560 000 [Козлова С.И. и
соавт., 1996]. Тип наследования синдрома Марфана
и наиболее часто встречающихся первых двух типов
(по новой классификации) синдрома Элерса – Данло – аутосомно-доминантный.
Формирование клинической картины синдрома
Марфана обусловлено недостаточностью синтеза гликопротеина внеклеточного матрикса – фибриллина I.
Ген фибриллина I (FBN I) локализован на длинном плече хромосомы 15 (15q 15-q21) [18]. Ген FBN I – большой
комплексный ген протяжённостью 200 т. п. н. Он содержит 65 экзонов. Продуктом гена FBN I является
белок фибриллин-1 с молекулярной массой 320 кДа,
относящийся к гликопротеинам. Белок синтезируется вначале в форме профибриллина-1, содержащего
2871 аминокислоту. В гене фибриллина-1 выделяют
сигнальную последовательность, необходимую для
секреции из клетки, и 5 структурных доменов (А–Е).
В гене фибриллин-1 обнаружено свыше 500 мутаций практически во всех экзонах [12]. Самая большая группа мутаций представлена миссенс-мутациями, следствием которых является замена одной ами-
В
ÊÛ̇Π«áÂÏÒÍËÈ Ç‡˜» ‹ 3–2010
нокислоты на другую. Половина из них приводит к
замене цистеина, что обусловливает разрыв одного
из трёх дисульфидных мостиков в cbEGF домене.
Установлено, что при классической форме синдрома Марфана существует внутрисемейная изменчивость, и клиническая симптоматика заболевания, наблюдающаяся у родственников, несущих одинаковые
мутации, может значительно варьировать по срокам
манифестации болезни, поражению различных органов и систем и тяжести патологии. Это позволяет предполагать отсутствие строгой корреляции между клиническими проявлениями и мутантным аллелем.
Мутации в экзонах 24–32 обнаружены у больных
с классической, атипично тяжёлой и неонатальной
формами синдрома Марфана.
В основе синдрома Элерса – Данло лежат различные наследственные дефекты коллагенов, т. е. это заболевание относится к группе «коллагенопатий». Установлено, что при синдроме Элерса – Данло в патологический процесс вовлечены коллагеновые белки I,
III и V типов (COL I, COL III, COL V). Так, при классическом типе заболевания (I тип) мутации найдены
в генах коллагена COL5A1, COL5A2, COL1A1; II тип
патологии обусловлен мутациями генов COL5A1 и
COL5A2. Гены коллагенов COL5A1 и COL5A2 расположены на 9 (9q34.2–q34.3) и 2 (2q31) хромосомах
соответственно [Козлова С.И., Демикова Н.С., 2007].
Как известно, клиника этих синдромов многообразна. Она включает скелетные аномалии, изменение кожи и мышечно-связочного аппарата, поражение сердечно-сосудистой системы, патологию органа зрения.
Фенотипически синдром Марфана проявляется
высоким ростом, арахнодактилией кистей и стоп,
грубыми деформациями позвоночника (кифосколиозы), тяжёлыми поражениями сердечно-сосудистой системы (аневризма аорты) и органа зрения
(подвывих хрусталиков, миопия или гиперметропия
17
èìãúåéçéãéÉàü
высокой степени). Следует заметить, что в ряде случаев постановка клинического диагноза синдрома
Марфана существенно затруднена, что обусловлено
фенотипическим сходством патологии с другими
болезнями соединительной ткани. Это побудило исследователей к созданию единой системы диагностических критериев заболевания. В 1986 г. международная группа исследователей разработала основные диагностические критерии синдрома Марфана,
названные критериями Берлина (Berlin nosology) [10].
Согласно этой системе, больным ставится диагноз
синдрома Марфана в том случае, если у них наблюдаются нарушения в скелетной системе и в двух других системах, имеющих, по крайней мере, один главный признак (подвывих хрусталиков, дилатация/расслоение аорты или протрузия твёрдой мозговой оболочки в области пояснично-крестцового отдела
позвоночника). Однако, как показал опыт, в ряде
случаев наличие таких критериев было явно недостаточным для постановки точного диагноза заболевания. В связи с этим в 1996 г. была предложена
другая система диагностических признаков, получившая название системы критериев Джента (Ghent
nosology) [13]. На основании критериев новой системы для постановки диагноза синдрома Марфана необходимо, как минимум, по одному главному критерию в двух системах и одного малого – в третьей
(см. таблицу). Изменение твёрдой мозговой оболочки и повторные случаи синдрома в семье являются
дополнительными критериями.
Для синдрома Марфана характерно прогредиентное течение болезни, поэтому ряд таких признаков,
как изменения при эхокардиографии, эктопия хрусталиков, соотношение верхнего сегмента тела к нижнему и протрузия вертлужной впадины, могут появляться по мере роста ребёнка. На этом основании
по заключению специалистов больные с отсутствием чётких клинических признаков синдрома Марфана, а также подростки с «марфаноидным» фенотипом, но без семейного анамнеза должны находиться
под постоянным врачебным контролем до 18 лет. При
подозрении на синдром Марфана необходимо руководствоваться следующим алгоритмом [14]:
• диагноз должен базироваться на критериях нозологии Джента;
• первичная оценка должна включать анамнез жизни, детальный семейный анамнез, клинический
осмотр, офтальмологическое и эхокардиологическое исследования;
• диаметр синуса Вальсальвы должен быть оценён
в соответствии с возрастом и площадью поверхности тела пациента;
• сколиоз и протрузия вертлужной впадины обычно
возникают вслед за пре- и пубертатным периодами;
• должна быть проведена магнитно-резонансная томография позвоночника, выявляющая протрузию
твёрдой мозговой оболочки;
18
• несовершеннолетние больные, полностью не соответствующие клиническим критериям Джента, должны быть повторно обследованы перед поступлением в школу, в пубертатный период и в
возрасте 18 лет, если они попадают в одну из следующих групп:
• дети и подростки с позитивным семейным
анамнезом;
• дети и подростки без семейного анамнеза, которые соответствуют критериям только по одной из систем.
Для больных с синдромом Элерса – Данло характерна повышенная растяжимость кожи, гиперподвижность и вывихи суставов [4].
Комплексность поражения, выраженный клинический полиморфизм, присущие этим заболеваниям, объясняются «вездесущестью» соединительной
ткани, составляющей более половины массы тела
и образующей строму всех органов и тканей.
Моногенные заболевания соединительной ткани
нередко протекают с поражением бронхолёгочной
системы.
На патологию лёгких при моногенных заболеваниях соединительной ткани было впервые обращено внимание в 1926 г., когда у больного с синдромом
Марфана обнаружили эмфизему правого лёгкого с
одновременным недоразвитием левого лёгкого [2].
Частота поражений органов дыхания при моногенных болезнях соединительной ткани составляет
10 % при синдроме Марфана [15] и 12 % при синдроме Элерса – Данло [11].
Патогенез бронхолёгочных изменений при моногенных болезнях соединительной ткани сложен. Основное значение отводят нарушениям лёгочной архитектоники [8]. У лиц с моногенными заболеваниями соединительной ткани, судя по результатам гистологических исследований, выявляется деструкция
межальвеолярных перегородок, изменение мышечно-хрящевого каркаса трахеобронхиального дерева,
его повышенная растяжимость. Всё это обусловливает экспираторный коллапс бронхов, развитие клапанного механизма бронхиальной обструкции с последующей задержкой воздуха в терминальных респираторных отделах с формированием эмфизематозных булл.
Формирование бронхолёгочной патологии при моногенных болезнях соединительной ткани связывают также с деформациями грудной клетки, которые, как правило, наблюдаются при этих страданиях (фото 1, 2).
Частота деформаций грудной клетки у больных с
синдромами Марфана и Элерса – Данло колеблется от 42 % [Oyama K. и соавт., 2002] до 78 % [5], при
этом воронкообразная деформация грудной клетки
формируется раньше и встречается чаще, чем килевидная (фото 1, 2).
äãàçàóÖëäàÖ ãÖäñàà
Фото 1. Воронкообразная деформация грудной клетки
у больного с синдромом Марфана
Фото 2. Килевидная деформация грудной клетки при
с синдроме Элерса – Данло
Деформация грудной клетки приводит к частичному сдавлению и торсии бронхов, сжатию лёгочной ткани, изменению структуры и функции дыхательной мускулатуры, следствием чего является
уменьшение количества функционирующей лёгочной паренхимы и нарушение вентиляции [1].
Воронкообразная деформация грудной клетки
ограничивает экскурсию лёгких и нарушает присасывающее действие отрицательного внутригрудного давления из-за ригидности грудной клетки, снижает экскурсию диафрагмы, сдавливает и деформирует просветы трахеи и крупных бронхов. При килевидной деформации происходят ротация сердца,
перекрут крупных сосудов, деформация просвета
бронхов [Потапов В.В., 1994].
Изменения в лёгких при моногенных заболеваниях соединительной ткани многообразны. Наиболее частая лёгочная патология – буллёзная эмфизема. В литературе это состояние описывается как «буллёзная болезнь» [Tewari SC и соавт., 1990], «буллёзное лёгкое» [15], «буллёзная лёгочная дисплазия»
[Rigante D., 2001] и «сотовое лёгкое» [Dominguez R.,
1987]. Буллы могут быть различных размеров – от гигантских до мелких, выявляемых лишь при компьютерной томографии. Судя по имеющимся в литературе сведениям, эмфизема диагностируется у 5 %
[17], а по некоторым данным – у 10 % [Foster M.E.,
1989] больных с синдромом Марфана. Случаи буллёзной эмфиземы описаны в детском и подростковом возрасте, и даже у новорождённых.
Одним из наиболее типичных лёгочных проявлений синдромов Марфана и Элерса – Данло, а по существу – следствием буллёзной эмфиземы, считается спонтанный пневмоторакс (фото 3). ИсследоваÊÛ̇Π«áÂÏÒÍËÈ Ç‡˜» ‹ 3–2010
Фото 3. Рентгенограмма грудной клетки больного с синдромом
Элерса – Данло. Напряжённый пневмоторакс справа
тели нередко указывают на него как на первую причину обращения этих больных к врачу. Именно разрыв лёгкого позволил впервые заподозрить, а затем
и установить у этих больных наличие изменений соединительно-тканных структур лёгочной ткани [2].
Частота спонтанного пневмоторакса у больных с синдромом Марфана составляет от 4 % [Barakat J. и соавт., 2002] до 16 % [17]. При синдроме Элерса – Данло пневмоторакс встречается значительно реже – в
литературе имеется описание только единичных случаев. Известны различные варианты спонтанного
пневмоторакса у больных с данной патологией. Острое течение заболевания с выраженным болевым синдромом, быстрым развитием дыхательной недостаточности характерно для разрыва больших субплеврально расположенных эмфизематозных булл и поступления большого количества свободного воздуха
в плевральную полость. Выявление крупных булл нередко является показанием для резекции поражённых участков лёгкого.
Разрыв одной или нескольких мелких булл может
протекать в стёртой форме, выявляемой лишь при
рентгенологическом исследовании. Длительное бессимптомное течение может быть связано с быстрой резорбцией небольших порций поступающего
воздуха.
Спонтанный пневмоторакс возможен в различном возрасте, в т. ч. в периоде новорождённости. Недоношенность, применение ИВЛ, воспалительные
заболевания лёгких являются фактором риска, увеличивают вероятность развития пневмоторакса.
Разрыв лёгкого может произойти как внезапно,
без предшествующего заболевания, так и на фоне
19
èìãúåéçéãéÉàü
Таблица. Диагностические признаки синдрома Марфана на основе критериев Джента
Система органов
Скелетная
Главные критерии
Килевидная деформация грудной клетки;
воронкообразная деформация грудной клетки,
требующая хирургического лечения;
отношение длины верхнего сегмента тела к нижнему
менее 0,86 или размаха рук более 1,05; сколиоз (> 20°);
ограничение разгибания в локтевом суставе (< 170°);
плоскостопие; протрузия вертлужной впадины
Зрительная
Двусторонний подвывих хрусталиков (эктопия
хрусталиков)
Сердечно-сосудистая
Дилатация основания аорты;
расслоение восходящей аорты
Дыхательная
Нет
Кожа
Нет
Твёрдая мозговая оболочка Протрузия в области пояснично-крестцового отдела
Наличие заболевания у родственников, детей или
Генетические признаки
сибсов; наличие мутаций в гене FBN1
острого или обострения хронического лёгочного заболевания (пневмония, поликистоз лёгких). Причиной разрыва при данных заболеваниях может быть
истончение стенок альвеол вследствие редукции изменённых эластических волокон при инфекционновоспалительных поражениях лёгких и перерастяжения альвеолярным выпотом. Курение, нередко встречающееся у подростков, увеличивает риск развития
пневмоторакса на 30 %.
Отмечена возможность рецидивирования спонтанного пневмоторакса, при этом повторные случаи
возникают спустя 3–6 месяцев после первого разрыва [Herman T.E., McAlister W.H., 1994]. Так, Yoshimura N. и соавт. [1990] наблюдали 17-летнего больного
с синдромом Марфана, у которого спонтанный пневмоторакс повторялся 11 раз в течение 3-х лет.
Нередки случаи и семейного спонтанного пневмоторакса. Yellin A. и соавт. [1991] приводят семейный
случай многократного рецидивирования спонтанного пневмоторакса у отца и двух сыновей с синдромом
Марфана. Повторные разрывы могут происходить
как с той же стороны, так и с контрлатеральной.
Спонтанный пневмоторакс может быть одно- или
двусторонним [Hashimoto K. и соавт., 1992].
Наиболее тяжёлые осложнения при синдромах
Марфана и Элерса – Данло – кровохарканье и лёгочные кровотечения [16]. По данным J. Ayres и соавт.
[1985], кровохарканье регистрируется у четверти больных с синдромом Элерса – Данло. Слабость стенок
кровеносных сосудов при моногенных заболеваниях
соединительной ткани способствует формированию
аневризм и может в случае их разрыва привести к
обильным кровотечениям, опасным для жизни. Име-
20
Малые критерии
Воронкообразная деформация грудной клетки;
гиперподвижность суставов;
высокое нёбо и деформация прикуса;
характерное лицо
Уплощение роговицы;
увеличение аксиального размера глазного яблока
(миопия);
гипоплазия радужки или целиарной мышцы
Пролапс митрального клапана;
дилатация лёгочной артерии;
кальцификация митрального клапана;
дилатация или расслоение иных участков аорты
Спонтанный пневмоторакс
Атрофические стрии
Нет
Нет
ется описание смертельного исхода вследствие лёгочного кровотечения у больного с синдромом Элерса – Данло [Yost BA. и соавт., 1995]. T. Phan и соавт.
[1998] и S. Dowton и соавт. [1996] наблюдали у больных с синдромом Элерса – Данло спонтанный гемопневмоторакс.
Нарушение эвакуаторной функции, застой бронхиального секрета создаёт предпосылки для наслоения инфекции, формирования у больных с моногенными заболеваниями соединительной ткани хронического воспалительного бронхолёгочного процесса. При этой патологии возможно формирование
бронхоэктазов [Saito H. и соавт, 1992].
Известно, что моногенные болезни соединительной ткани могут сочетаться с врождёнными пороками развития. При этих страданиях описаны трахеобронхомегалия, кистозная гипоплазия лёгких
[Harris R.B. и соавт., 1978], трахеобронхомаляция
[Hashimoto K. и соавт., 1992], викарная эмфизема одного лёгкого на фоне недоразвития другого, уменьшение числа лёгочных долей [Потапов В.В., 1994].
У больных с синдромами Марфана и Элерса – Данло нередко выявляются аллергические поражения
лёгких, в частности бронхиальная астма, которая у
больных с моногенными болезнями соединительной
ткани характеризуется ранней манифестацией клинических проявлений и тяжестью течения, что обусловливает необходимость применения ингаляционных кортикостероидов [3].
Следует подчеркнуть, что астма у больных с синдромами Марфана и Элерса – Данло является атопической и не может рассматриваться как проявление моногенных заболеваний соединительной тка-
äãàçàóÖëäàÖ ãÖäñàà
ни. Она является самостоятельной нозологической
формой, сопутствующей этим страданиям [7].
У детей с синдромами Марфана и Элерса – Данло, даже не имеюших хронических заболеваний лёгких, нередко выявляются нарушения функции внешнего дыхания – признаки обструктивного синдрома
в виде снижения ОФВ1, ПСВ, МОС75%.
Наибольшие снижения объёмно-скоростных показателей отмечены у детей с воронкообразной деформацией грудной клетки II–III степени. Кроме того, представляет интерес то обстоятельство, что у больных с
моногенными заболеваниями соединительной ткани
при отсутствии клинической симптоматики нередко
выявляются рентгенологически признаки эмфиземы лёгких. Эта патология диагностировалась главным
образом у детей школьного возраста, однако в ряде
случаев наблюдалась и у детей первых лет жизни.
Таким образом, патология бронхолёгочной системы – нередкое проявление моногенных заболеваний
соединительной ткани. Поражение лёгких при синдромах Марфана и Элерса – Данло отличается клинико-морфологическим полиморфизмом, в значительной степени определяет тяжесть течения этих
синдромов, а иногда и их исход.
Литература
1. Викторова И.А. Клинико-биохимическая диагностика дисплазии соединительной ткани / Дисс. … канд. мед. наук. Омск, 1993.
2. Дворецкий Л.И., Агеев А.Т., Аксюк З.Н. Рецидивирующий спонтанный
пневмоторакс как проявление синдрома Марфана // Пульмонология.
1994. № 3. С. 88–91.
3. Зеленская В.В. Особенности бронхиальной астмы у детей с дисплазией
соединительной ткани / Автореф. дисс… канд. мед. наук. Новосибирск,
1998. – 20 с.
4. Семячкина А.Н., Новиков П.В. Моногенные болезни, наследующиеся по
аутосомно-доминантному типу: руководство по педиатрии. Врождённые
и наследственные заболевания. М., 2007. С. 207–223.
5. Семячкина А.Н. Клинический полиморфизм наследственных болезней
соединительной ткани у детей / Дисс. … д-ра мед. наук. М., 1995.
6. Фомина Л.Н. Клинические формы соединительнотканной дисплазии у
детей: учеб. пособие. Петрозаводск, 2001. 60 с.
7. Шахназарова М.Д. Клинико-функциональные особенности бронхолёгоч-
ÊÛ̇Π«áÂÏÒÍËÈ Ç‡˜» ‹ 3–2010
ной патологии у детей при моногенных заболеваниях соединительной
ткани (синдромах Марфана и Элерса – Данлоса) / Дисс. …канд. мед.
наук. М., 2005.
8. Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани (патогенез, клиника, диагностика, лечение). Омск: Омская гос мед акад., 1994.
9. Ayres J.G., Pope F.M., et al. Abnormalities of the lungs and thoracic cage in
the Ehlers-Danlos syndrome. Thorax 1985; 40: 300–305.
10. Beighton P., De Paepe A., Danks D. International nosol-ogy of heritable disorders of connective tissues // Am J Med Genet 1986; 29: 581–594.
11. Cohen M., Steven A. Sahn. Bronchiectasis in Systemic Diseases // Chest 1999;
116: 1063–1074.
12. Collod-Beroud G., Collod-Beroud C. Marfan syndrome in third Millenium //
Eur J Hum Genet 2002; 10: 673–681.
13. De Paepe A., Devereux R., Dietz H. et al. Revised diag-nostic criteria for the
Marfan syndrome // Am J Med Genet 1996; 62: 417–426.
14. Dean J. Management of Marfan syndrome // Heart 2002; 88: 97–103.
15. Kolekar S., Sandaram P. Bullous lungs: diverse aetiology // Postgrad Med J
2002; 78 (925): 689–692.
16. Watanabe A, Kawabata Y, Okada O, Tanabe N, Kimura H, Hatamochi A, Shinkai
H,Sakai N, Shimada T, Hiroshima K, Kuri-yama Т. Ehlers-Danlos syndrome type
IV with few extrathoracic findings: a newlyrecognized point mutation in the
COL3A1 gene // Eur Respir J 2002; 19 (1): 195–8.
17. Wood J.R., Bellamy D., Child A.H., Citron K.M. Pulmo-nary disease in patients
with Marfan syndrome // Thorax 1984; 39: 780–784.
18. Comeglio P., Evans A.L., Brice G.W., Child A. Erratum: Detection of six novel
FBN 1 mutation in British patients affected by Marfan syndrome // Hum Mutat
2001; 18 (6); 546–7.
Monogenic disease of connective tissue (Marfan and EhlersDanlos syndromes) and bronchopulmonary pathology
M.D. Shakhnazarova, N.N. Rozinova, A.N. Semyachkina
Moscow Institute of Pediatrics and Child Surgery, Moscow
Hereditary diseases occupy an important place in the spectrum
of children respiratory disorders. The severity of the hereditary lung
disease, their recurrent and chronic nature causes the patients’ disability, reducing quality of life. So the problem is not only medical
but also social. Marfan syndrome occurs with a frequency of
1 : 5000–1 : 10 000. The frequency of Ehlers-Danlos syndrome is,
according to different authors, from 1 : 5000 to 1 : 560 000.
21