РЕКУРРЕНТНЫЕ ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯ ИХ ПУТЕЙ*
advertisement
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ РЕКУРРЕНТНЫЕ ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ* ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к наиболее распространенным заболеваниям среди женщин. Так, в течение всей жизни ими страдает 50-60% женского населения [1, 2]. Установлено, что встречаемость острого цистита в молодом возрасте составляет 0,5 эпизода на одну женщину в год [3], в постменопаузе – 0,07 эпизода [4]. Рекуррентные ИМП определяются как наличие двух неосложненных случаев ИМП в течение 6 мес или как наличие трех и более положительных результатов бакпосевов в течение 12 мес [5, 6]. Такое состояние выявляется у 25% пациенток с анамнезом ИМП. Если несмотря на адекватную терапию повторное инфицирование вызвано тем же возбудителем, такой случай рассматривается как рецидив. Реинфекция – это повторная ИМП, вызванная либо другим бактериальным агентом, либо тем же самым возбудителем после получения отрицательных результатов посева или же спустя определенное время (≥ 2 нед) после предыдущего инфицирования [7]. Реинфицирование более распространено, нежели рецидив [8]. Наиболее часто реинфицирование (рекуррентные ИМП) наблюдается в течение первых 3 мес после первичной инфекции и поэтому часто может быть вызвано группой возбудителей [9, 10]. Если впервые возникшая инфекция вызвана Escherichia coli, риск реинфицирования в течение первых 6 мес более высокий [11]. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ К классическим симптомам острого инфекционного поражения нижних мочевыводящих путей относятся дизурия, частое мочеиспускание, боль над лобком и гематурия (последняя не обязательна). Дифференциальную диагностику проводят с вагинитом, острым уретритом, интерстициальным циститом и воспалительными заболеваниями органов малого таза. К другим патогенам, которые могут вовлекаться в процесс и вызывать проявления острого цистита, относятся Chlamydia, Neisseria gonorrhea, Candida, вирус простого герпеса и возбудители бактериального вагиноза [12]. Однако наличие классических симптомов, вызванных этими возбудителями, с высокой вероятностью указывает на истинную природу заболевания. Если дизурия, частое мочеиспускание и гематурия не сочетаются с наличием вагинальных выделений, вероятность получения положительной культуры возбудителя составляет 81% [12]. Женщина с рекуррентной ИМП может самостоятельно и весьма точно диагностировать у себя инфекцию на основании симптомов. Вероятность получения положительной культуры возбудителя при этом составляет 84% [13]. К положительным прогностическим факторам рекуррентной ИМП у женщин относятся: наличие симптомов дизурии после полового акта; пиелонефрит в анамнезе; отсутствие ноктурии; быстрое разрешение симптомов (в течение 48 ч) после начала лечения. Основные отрицательные предикторы – наличие ноктурии и персиcтенция симптомов между эпизодами лечения инфекции [5]. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Основной патогенетической причиной рекуррентных ИМП у женщин является E. coli, которая вызывает около 80% случаев заболевания. К другим инфекционным возбудителям относят Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilus, ответственные примерно за 4% случаев острого цистита. Менее частыми возбудителями ИМП являются Citrobacter и энтерококки [14]. Инфекция, обусловленная микроорганизмами, которые обычно не вызывают ИМП, может быть признаком структурных аномалий или наличия камней в почках [7]. Уропатогенная E. coli имеет факторы вирулентности, например такие как тип фимбрий, которые способствуют прилипанию возбудителя к эпителию влагалища и уретры и усиливают способность патогена вызывать цистит. Другие факторы вирулентности повышают устойчивость кишечной палочки к бактерицидной активности сыворотки крови и механизмам иммунной защиты. Экспериментальные модели на животных позволяют предположить, что E. coli может оставаться в латентном состоянии в больших бактериальных скоплениях в организме хозяина и, реактивируясь в будущем, вызвать инфекцию [15]. В исследовании, проведенном в 2007 г. [16], доказана способность уропатогенной E. coli образовывать внутриклеточные бактериальные скопления в образцах средней порции мочи, отобранных у пациенток с острым неосложненным циститом. Эти скопления относительно защищены от действия механизмов иммунного ответа человека и антибиотикотерапии и могут активизироваться, вызывая ИМП [16]. Согласно классической теории развития ИМП, уропатогенные бактерии являются частью фекальной флоры. Они заселяют влагалище и дистальную часть мочеиспускательного канала. Впоследствии патоген попадает в мочевой пузырь, *Клиническое практическое руководство разработано в 2010 г. Обществом акушеров-гинекологов Канады (Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada) и отражает новые клинические и научные достижения на момент его выхода. Представленные в нем рекомендации не должны рассматриваться как единственно верные, которые следует выполнять в обязательном порядке. Учреждения здравоохранения на местах могут вносить свои коррективы в руководство, при этом такие изменения должны иметь хорошую документированную основу. – прим. ред. 80 №2(4) / апрель 2012 WWW.REPRODUCT-ENDO.COM.UA ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ вызывая инфекцию. Эта модель одинакова как для спорадической, так и для рекуррентной ИМП [8, 17]. Резервуары уропатогенной бактерии могут сохраняться в желудочно-кишечном тракте и влагалище восприимчивых пациенток. Авторы одного из исследований предполагают, что члены семьи, включая домашних животных, могут выступать резервуаром для реколонизации (повторного заселения патогеном) мочевыводящего тракта женщины с ИМП [18]. Лактобациллы влагалища имеют защитное действие за счет того, что они предотвращают первичную колонизацию органа уропатогеном [19]. ФАКТОРЫ РИСКА Пременопауза вагинальных и уроэпителиальных клеток [10]. Более весомый фактор риска в постменопаузе – несекреторный статус женщины (отсутствие активности яичников) по сравнению с женщинами в пременопаузе. У пациенток в постменопаузе, которые страдают недержанием мочи, имеют выраженный пролапс тазового дна и увеличенный остаточный объем мочи, повышен риск рекуррентных ИМП [10]. Кроме того, важными факторами риска вторичных ИМП у женщин в этом возрасте являются сахарный диабет и наличие ИМП в анамнезе [3]. У женщин с симптомами ИМП наличие в моче > 1000 КОЕ бактерий в поле зрения считается достаточным для постановки диагноза инфекции ДИАГНОСТИКА У молодых женщин, которые страдают рекуррентными ИМП, имеются поведенческие факторы риска. К ним относятся частые половые контакты, использование спермицидов и частая смена половых партнеров [20]. Частые половые контакты и спермициды повышают скорость вагинального и периуретрального заселения E. coli. Если первый эпизод ИМП обусловлен E. coli, риск повторного инфицирования в течение 6 мес выше, чем если бы первый эпизод ИМП был бы вызван другим уропатогеном [11]. Дисфункциональные нарушения мочеиспускания, когда во время оного усилен тонус наружного сфинктера, также могут ассоциироваться с рекуррентными ИМП у женщин с отсутствием урологической патологии [21]. Кроме того, существует ряд неповеденческих факторов риска ИМП у молодых женщин – первый эпизод ИМП в возрасте до 15 лет и наличие таковой в анамнезе у матери. Это свидетельствует о том, что существуют также анатомические и генетические факторы риска [20]. Большинство женщин, страдающих ИМП, не имеют ни одного функционального или анатомического нарушения мочевыводящих путей, а результаты визуального и цистоскопического обследований у них в норме [8, 22]. Постменопауза У женщин в пременопаузе 90% вагинальной флоры представлено лактобациллами, которые защищают влагалище от заселения уропатогенами, такими как E. coli. Результатом снижения уровня эстрогенов в менопаузе является истончение вагинального эпителия и уменьшение количества гликогена. В результате этого среда становится враждебной для лактобацилл, и их количество уменьшается. Вагинальная рН повышается, увеличивается склонность к колонизации влагалища уропатогенами [10]. Пациентки, у которых не секретируются антигены гистосовместимости к группам крови, относятся к группе повышенного риска возникновения рекуррентных ИМП. Считается, что результатом этого является прикрепление E. coli с помощью Р-фимбрий к гликолипидам Всем лицам с вторичными ИМП рекомендуется пройти медицинский осмотр для оценки анатомии мочеполовой системы и эстрогенизации тканей влагалища с целью выявления пролапса. Также следует определить остаточный объем мочи. Пациенткам, имеющим другие факторы риска (такие как семейный анамнез ожирения), показан скрининг на сахарный диабет. Практически большинство женщин не нуждается в обширных урологических обследованиях [8, 22]. Однако те из них, кто страдает ИМП, вызванными нехарактерными для этого заболевания микроорганизмами (Proteus, Pseudomonas, Enterobacter и Klebsiella), могут иметь структурные аномалии мочевыводящих путей или камни в почках. Поэтому для них могут быть полезны исследования верхних мочевыводящих путей и цистоскопия [7]. Пациентки с персистирующей гематурией, выявленной после излечения инфекции, также нуждаются в полном урологическом обследовании [8]. Несмотря на то, что эмпирическая терапия, основанная на симптомах, как правило, является точной и экономически эффективной, у больных, находящихся на ранней стадии рекуррентных ИМП, следует выделить культуру возбудителя [23]. Посев мочи является не только стандартом точной диагностики возбудителя, но также дает определенную информацию об уропатогене и его восприимчивости к антибиотикам [6]. Принятым стандартом ИМП считается наличие в моче > 100 000 КОЕ бактерий в поле зрения. Этот показатель имеет хорошую специфичность, но его чувствительность составляет всего лишь 50% [7]. У пациенток с симптомами ИМП наличие > 1000 КОЕ бактерий в поле зрения считается достаточным для постановки диагноза инфекции без ущерба для специфичности метода. Чувствительность выявления инфекции в этом случае составляет 80%, специфичность – 90% [7]. Если же для получения образца мочи применяют тесты типа midstream (для использования в струе мочи) или струю мочи сразу отбирают в контейнер (техника clean-catch), уровень контаминации этих образцов влагалищной WWW.REPRODUCT-ENDO.COM.UA №2(4) / апрель 2012 81 ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В лечении острых ИМП следует использовать 3-дневные режимы антибиотикотерапии, поскольку они ассоциируются с более полной эрадикацией возбудителя, лучшим комплаенсом, низкой стоимостью и незначительной частотой нежелательных реакций, нежели 7-10-дневные режимы. Однодозовые режимы менее эффективны, чем 3- и 7-дневные схемы антибиотикотерапии флорой составляет около 30% [24]. Наличие > 20 эпителиальных клеток в поле зрения в образце мочи свидетельствует о загрязнении его вагинальными выделениями [23]. Поскольку бактерии способствуют распаду нитратов мочи в нитриты, может быть полезным исследование мочи с помощью индикаторной полоски. Позитивный результат такого анализа указывает на наличие инфекции; специфичность метода составляет от 92 до 100%, чувствительность – 19-48% [25]. Отрицательный результат этого анализа не исключает инфекцию, если у пациентки имеются симптомы заболевания. Некоторые бактерии, такие как Staphylococcus saprophyticus, не имеют ферментов, которые бы восстанавливали нитраты. Кроме того, отрицательный результат может быть обусловлен отсутствием достаточного времени для реакции в том случае, если моча менее 4 ч находилась в мочевом пузыре [25]. Наличие в моче лейкоцитарной эстеразы, продуцируемой нейтрофилами, указывает на пиурию, которая может быть связана с ИМП. Лейкоцитарную эстеразу, помимо уропатогенов, могут синтезировать другие микроорганизмы. Поэтому у лиц с ИМП этот метод чувствителен (72-97%), но не специфичен (41-86%). Определение крови в моче с помощью индикаторной полоски может помочь подтвердить инфекцию, однако ее наличие также может быть связано с другими клиническими состояниями. Следовательно, данный метод для выявления ИМП является более чувствительным (68-92%), нежели специфичным (42-46%) [25]. ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ИМП В качестве эмпирической терапии не рекомендуется применять ампициллин и сульфаниламиды, поскольку более трети штаммов микроорганизмов резистентны к ним in vitro [26, 27]. В ряде регионов США в и других странах более 15-20% штаммов E. coli, вызывающих неосложненный цистит, резистентны к этим антибиотикам [28]. Распространенность устойчивости E. coli к нитрофурантоину составляет < 5%, хотя другие уропатогены часто к нему резистентны. По данным большинства исследований уропатогенных штаммов, их устойчивость к фторхинолонам находится на уровне < 5%. В лечении острых ИМП рекомендуется использовать трехдневные режимы терапии, поскольку они ассоциируются с более полной эрадикацией возбудителя, лучшим комплаенсом, низкой стоимостью и незначительной частотой нежелательных реакций, нежели 7-10-дневный режим [29]. Ряд исследований и клинический опыт подтверждают эффективность 3-дневного режима применения тримето- 82 №2(4) / апрель 2012 прима, триметоприма+сульфаметоксазола или фторхинолонов для лечения острого неосложненного цистита. Эти препараты, как правило, рекомендуются в качестве эмпирической терапии [29]. Для сравнения: 3-дневный прием β-лактамов менее эффективен, нежели лечение ими длительностью ≥ 5 дней [29]. Нитрофурантоин является безопасным и эффективным средством в целом, но его следует применять в течение как минимум 7 дней. По мнению специалистов, однодозовые режимы несколько менее эффективны, чем 3- и 7-дневные схемы лечения, даже если применяются фторхинолоны [27, 29]. Терапия первой линии, предложенная Американским обществом инфекционных заболеваний (Infectious Diseases Society of America) в 1999 г., включала назначение триметоприма+сульфаметоксазола в 3-дневном режиме [29]. Учитывая повышающуюся среди уропатогенов распространенность устойчивости к триметоприму+сульфаметоксазолу, важно выявить факторы риска, чтобы избежать развития устойчивости возбудителя к этому препарату in vivo. К таким факторам риска относятся: сахарный диабет, недавнее пребывание на стационарном лечении, применение антибиотиков в течение последних 3-6 мес (по любому поводу), недавнее использование триметоприма+сульфаметоксазола [30]. В качестве первой линии терапии не рекомендуется применять фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, флерофлоксацин) из-за высокой их стоимости и растущей к ним резистентности. Тем не менее фторхинолоны могут стать первой линией терапии для женщин, которые имеют устойчивость к противомикробным препаратам (или при подозрении на наличие таковой) либо же имеют аллергию или непереносимость к препаратам обычной терапии, а также для лиц, проживающих в регионах, где резистентность к триметоприму-сульфаметоксазолу > 15-20% [29]. Другим способом эмпирической терапии легкого цистита является 7-дневный курс нитрофурантоина или однократная доза фосфомицина [29]. В 2007 г. К. Gupta et al. продемонстрировали одинаковую эффективность 5-дневного курса лечения нитрофурантоином и 3-дневного курса – триметопримом+сульфаметоксазолом [31]. Вторичный цистит, который возникает в течение первой недели проводимой терапии, свидетельствует о возможном рецидиве. У таких пациенток предварительно перед лечением следует определить вид возбудителя, его антимикробную чувствительность и с целью лечения использовать фторхинолоны в течение 7 дней [8]. WWW.REPRODUCT-ENDO.COM.UA ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРОФИЛАКТИКА РЕКУРРЕНТНЫХ ИМП Изменение образа жизни Женщинам, использующим в качестве контрацепции спермициды, следует предложить альтернативные методы [27, 32]. Несколько исследований показали, что не существует связи между рецидивирующими ИМП и преди посткоитальным поведением женщины, частотой мочеиспускания, привычкой задерживать акт мочеиспускания, спринцеванием, приемом горячих или жемчужных ванн, индексом массы тела, ношением колготок или тесной одежды, типом одежды, ездой на велосипеде, объемом выпиваемой жидкости [32, 33]. Вероятно, привычки и образ жизни не представляют опасности в отношении возникновения ИМП [34]. Антимикробная стратегия Существует множество вариантов профилактики и лечения рекуррентных ИМП, результаты испытаний которых представлены в таблице 1 [8, 10, 33, 35-39]. Кокрановский обзор 19 исследований с участием 1120 пациенток показал, что эффективность антибиотиков превышает плацебо в уменьшении количества клинических и микробиологических рецидивов в пре- и постменопаузе у женщин с рекуррентными ИМП [35]. В семи исследованиях с участием 257 пациенток установлено, что относительный риск (ОР) наличия клинических проявлений ИМП составляет 0,15 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,08-0,28) в пользу антибиотиков по сравнению с плацебо. Число больных (number needed to treat), нуждающихся в лечении для предотвращения одного случая симптоматической вторичной ИМП, составило 2,2. Для лечения назначали следующие антибиотики: фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин), цефалоспорины (цефалексин, цефаклор), триметоприм, сульфаметоксазол и нитрофурантоин – и ни один из них не был эффективнее других. Выбор антибиотика должен основываться на существующей в районе проживания женщины антибиотикорезистентности, его побочных реакциях и стоимости. Обычно рассматриваются три основные тактики ведения пациенток: непрерывная антимикробная профилактика; посткоитальная профилактика; срочное самолечение [36]. У женщин с двумя эпизодами ИМП в год рекомендовано применять тактику срочного самолечения. Для лиц с наличием трех ежегодных ИМП может быть предложен режим непрерывной низкодозированной профилактики либо посткоитальная профилактика [36]. Непрерывная профилактика Непрерывную профилактику можно проводить ежедневно перед сном. Некоторые авторы ТАБЛИЦA 1 Непрерывная профилактика Препарат Дозировка Триметоприм+сульфаметоксазол 40/200 мг/сут Триметоприм+сульфаметоксазол 40/200 мг 3 раза в неделю Триметоприм 100 мг/сут Нитрофурантоина моногидрат/макрокристаллы 50-100 мг/сут Нитрофурантоина макрокристаллы 50-100 мг/сут Цефалексин 125-250 мг/сут Цефаклор 250 мг/сут Норфлоксацин 200 мг/сут Ципрофлоксацин 125 мг/сут Циноксацин 250-500 мг/сут Посткоитальная профилактика (однократные дозы) Триметоприм+сульфаметоксазол 40/200 мг Триметоприм+сульфаметоксазол 80/400 мг Нитрофурантоина макрокристаллы 50-100 мг Цефалексин 125-250 мг Циноксацин 250 мг Ципрофлоксацин 125 мг Норфлоксацин 200 мг Офлоксацин 100 мг Срочное самолечение Триметоприм+сульфаметоксазол 160/800 мг 2 раза в сутки в течение 3 сут Ципрофлоксацин 250 мг 2 раза в сутки в течение 3 сут Норфлоксацин 200 мг 2 раза в сутки в течение 3 сут предлагают ее применять в альтернативные ночи или три раза в неделю (табл. 1). В одном из исследований установлено, что еженедельная профилактика лучше ежемесячной [40]. Следует отметить, что исследований, в которых бы сравнивали ежедневную и еженедельную профилактику, не проводилось [35]. Поэтому дать какие-либо рекомендации по выбору оптимальной непрерывной профилактики рекуррентных ИМПне представляется возможным. ТАБЛИЦA 1. АНТИМИКРОБНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ РЕЖИМЫ ДЛЯ ЖЕНЩИН С РЕКУРРЕНТНЫМИ ИМП Посткоитальная профилактика Другое исследование [41] показало, что сексуально активные женщины, которые в качестве посткоитальной профилактики принимали ципрофлоксацин, имели схожие показатели с теми, кто получал ципрофлоксацин ежедневно. Можно допустить наличие причинно-следственной связи между половым актом и инфекцией, если последняя возникла в период от 24 до 48 ч после полового акта. Два испытания [41, 43] позволяют предположить, что для сексуально активных женщин с ИМП, связанными с половым актом, посткоитальная профилактика может быть наилучшим вариантом. Авторы одного из WWW.REPRODUCT-ENDO.COM.UA №2(4) / апрель 2012 83 ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Пациенткам с двумя случаями ИМП в год следует применять тактику срочного самолечения. Для женщин с наличием трех ежегодных ИМП может быть предложен режим непрерывной низкодозированной или посткоитальной профилактики инфекции этих исследований [41] отмечают, что основное преимущество посткоитальной профилактики заключается в том, что она имеет меньше побочных эффектов, поскольку женщины используют лишь треть той дозы антибиотика, которая применяется для повседневной профилактики. Срочное самолечение Самостоятельное лечение идеально подходит для женщин, которые не нуждаются в долгосрочной ежедневной профилактике или не желают ее применять. Вместе с тем такую тактику лечения должны использовать самомотивированные лица, с четко диагностированной рекуррентной ИМП, которые соблюдают медицинские инструкции и находятся в хороших отношениях с лечащим врачом [8]. Им следует напомнить, что если в течение 48 ч от момента начала терапии симптомы полностью не исчезли, то они должны рассказать об этом своему врачу. Факт наличия у себя инфекции пациентка определяет на основании клинических симптомов и проводит стандартный 3-дневный курс эмпирической терапии. Для этого рекомендуется использовать антимикробные препараты с минимально возможными побочными эффектами, поскольку такое лечение в определенной мере может быть избыточным (табл. 1) [42]. В основе эффективности противомикробных препаратов для профилактики рекуррентных ИМП, вероятнее всего, лежат два механизма. Первый (для таких препаратов, как триметоприм+сульфаметоксазол и норфлоксацин) заключается в снижении темпов восстановления аэробных грамотрицательных уропатогенов, например кишечной палочки, из фекальных резервуаров [44]. Второй (нитрофурантоин), напротив, снижает частоту рецидивов путем периодической стерилизации мочи и возможно путем ингибирования бактериального присоединения к эпителию [36, 45, 46]. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Согласно Кокрановскому обзору (2004), частота побочных эффектов при лечении ИМП была выше в группе пациенток, получавших антибиотикотерапию, чем в группе плацебо [35]. Для тяжелых побочных эффектов, требующих отмены лечения, ОР составил 1,58 (95% ДИ: 0,47-5,28); для легких – 1,78 (95% ДИ: 1,06-3,00). Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота, вагинальный и оральный кандидозы. При этом отмены лечения наиболее часто требовали нитрофурантоин, а затем цефалексин и еженедельная терапия пефлоксацином [35]. Некоторые побочные эффекты были характерны только для нитрофурантоина – апластическая анемия, полиневриты, острые холестатические и гепатоцеллюлярные реакции, интоксикация легких [47]. Хроническая легочная интоксикация встречается редко и может 84 №2(4) / апрель 2012 развиваться через 1 мес после терапии и до 6 лет. Поэтому у пациенток, длительно использующих нитрофурантоин, следует регулярно проверять наличие каких-либо жалоб. Большинство специалистов считает, что длительность антибиотикопрофилактики должна составлять 6-12 мес, а в некоторых случаях может быть продлена до 2-5 лет [48]. Однако ни в одном исследовании не изучали эффективность антибиотикопрофилактики, длившейся больше года. Поэтому невозможно сделать определенный вывод об оптимальной ее продолжительности. В двух исследованиях, в которых наблюдали за пациентками на протяжении 6 мес после антимикробной профилактики [44, 49], не было выявлено микробиологической разницы рецидивов ИМП между пациентками группы приема антибиотиков и группы плацебо. Испытания, в которых бы оценивали клиническую разницу рецидива ИМП после антимикробной профилактики, не проводились. Однако у большинства женщин после прекращения антибиотикопрофилактики рецидив инфекции по своим проявлениям, вероятно, подобен предшествующему эпизоду ИМП. ПРИМЕНЕНИЕ ЭСТРОГЕНОВ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ Результаты двух небольших рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) свидетельствуют, что использование вагинальных форм эстрогенов в менопаузе женщинами с ИМП уменьшает количество случаев последних [50, 51]. R. Raz и W.E. Stamm сообщают о значительном сокращения числа ИМП у менопаузальных женщин, использующих вагинальный крем с содержанием 0,5 мг эстриола (ежевечерне в течение 2 нед, а затем дважды в неделю на протяжении 8 мес), по сравнению с теми, кто получал плацебо (р < 0,001) [52]. В.С. Eriksen обнаружил такой же благотворный профилактический эффект при применении вагинального кольца, высвобождающего эстрадиол (Estring, производства Pharmacia & Upjohn), в сравнении с вагинальным плацебо-кольцом [53]. Так, спустя 36 нед после исследования совокупная вероятность неинфицирования ИМП составила 45% в группе применения вагинального кольца по сравнению с плацебо-группой – 20% (р < 0,008) [53]. Считается, что механизм действия эстрогена заключается в инициировании появления вагинальных лактобацилл, которые снижают вагинальную рН. Это приводит к созреванию и утолщению эпителия влагалища и к повышению уровня гликогена в клетках – основного субстрата для лактобацилл [52, 53]. Эти процессы предотвращают разрастание и колонизацию влагалища энтеробактериями [54]. Чтобы вагинальное кольцо оказало WWW.REPRODUCT-ENDO.COM.UA ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ свой эффект на снижение частоты ИМП благодаря вышеуказанным механизмам, требуется не менее 12 нед [53]. Выполненными исследованиями предоставлено достаточно доказательств для того, чтобы рекомендовать к использованию определенный тип и форму вагинальных эстрогенов [50, 51]. Стоимость вагинальных эстрогенсодержащих кремов дешевле и, вероятно, они более эффективны, однако для некоторых пациенток их применение может быть утруднено и вызывать некоторые побочные эффекты (например зуд, жжение, иногда кровянистые выделения). Вагинальные таблетки, содержащие эстрадиол, могут иметь меньше побочных эффектов, но они более дорогостоящие. Вагинальное кольцо также имеет более высокую стоимость, и может потребоваться профессиональное обучение по его правильному введению [51]. Последний Кокрановский обзор [51] не показал значимой разницы в количестве женщин с ИМП в конце периода лечения между группами перорального приема эстрогенов и плацебо. Похоже, способ введения препарата может иметь более важное значение, чем сам препарат [51]. Итоги исследований, в которых сравнивали эффективность вагинальных эстрогенов с антибиотиками, были безрезультатными из-за неоднородности данных [51, 55, 56]. КЛЮКВА На протяжении нескольких десятилетий считается, что клюква (в виде сока) является эффективным домашним средством профилактики и лечения ИМП. Тем не менее до сих пор не определен механизм ее действия. Согласно основному предположению, клюква предотвращает адгезию бактерий (в частности кишечной палочки) к уроэпителиальным клеткам [57, 58]. Без адгезии бактерии не могут инфицировать поверхность слизистой мочевыводящих путей. В Кокрановском обзоре [59] десяти исследований, в которых участвовали 1049 пациентов, обнаружены некоторые доказательства в пользу того, что при использовании сока клюквы и ее производных может уменьшаться число симптоматических ИМП в течение 12 мес, особенно у женщин с рекуррентными ИМП. Метаанализ результатов четырех РКИ показал, что клюквенные продукты существенно снижают частоту возникновения ИМП (ОР 0,66; 95% ДИ: 0,47-0,92) по сравнению с плацебо или контролем [60-63]. Однако нет четких доказательств относительно того, сколько, в какой концентрации и в течение какого периода времени следует применять клюкву для получения наилучшего эффекта. Отсутствуют опубликованные исследования, в которых бы сравнивали эффективность клюквы с рекомендованной терапией (например антибиотиками) для профилактики ИМП [59]. ДРУГИЕ ВОЗМОЖНЫЕ СТРАТЕГИИ Антибиотики, как правило, эффективны для лечения острых инфекций и являются основным средством профилактики рекуррентных ИМП. Однако в настоящее время их значение уменьшается в связи с появлением все большего числа антибиотикорезистентных бактерий. Следовательно, весьма важной является разработка альтернативных способов профилактики ИМП. Акупунктура В двух небольших РКИ оценивали эффективность иглоукалывания в сравнении с легкой акупунктурой и полным отсутствием лечения, направленного на профилактику рекуррентных ИМП [64, 65]. В течение 6-месячного периода оба исследования продемонстрировали, что акупунктура может сыграть значительную роль в профилактике рекуррентных ИМП и, по мнению авторов, может быть альтернативой антибиотикотерапии. Пробиотики Предполагается, что инстилляции лактобацилл во влагалище могут остановить восходящее распространение уропатогенов в мочевой пузырь. Проведенные испытания показывают, что пробиотики могут быть полезными, однако необходимы дальнейшие исследования, прежде чем рекомендовать их использование для профилактики ИМП [66-70]. Вакцинация Разработанная в Швейцарии инъекционная вакцина признана эффективной в профилактике ИМП и не имеет побочных эффектов у беременных и их потомства [71]. Чтобы избежать некоторых нежелательных реакций парентеральной вакцины, были разработаны вакцины для слизистых в виде вагинальных суппозиториев или таблеток, однако польза последних менее выражена [72]. Сегодня парентеральная вакцина все еще находится в стадии разработки и уже продемонстрировала свою безопасность в первой фазе клинических исследований [73]. Впрочем, уже завершена вторая фаза клинических испытаний, но ее результаты пока недоступны [34]. Другие методы Другие терапевтические стратегии, обладающие профилактическим потенциалом в отношении ИМП – использование процесса бактериальной интерференции1 (в частности штамма 83 972 E. coli) [74]; местное применение углеводов (гиалуроновой кислоты) [34, 75-78] – находятся в стадии разработки. БЕРЕМЕННОСТЬ И РЕКУРРЕНТНЫЕ ИМП У беременных женщин с симптоматической или бессимптомной бактериурией значительно повышен риск преждевременных родов и рождения детей с низким весом [79]. В этой связи Т.М. Hooton и W.E. Stamm рекомендуют проводить культуральное исследование для определения возбудителя через неделю после завершения лечения, а в дальнейшем – ежемесячно до конца беременности [34]. Профилактика ИМП показана: всем беременным с анамнезом рекуррентных ИМП до беременности; беременным с симптоматической или бессимптомной бактериурией после двух курсов антибиотикотерапии; после одного случая ИМП беременным с состояниями, которые повышают риск осложнений во время ИМП (например сахарный диабет и серповидно-клеточная анемия). Оба режима профилактики ИМП (непрерывный и посткоитальный) эффективны при беременности. Препаратами выбора являются нитрофурантоин (50 мг) и цефалексин (250 мг) [34, 36, 80, 81]. В основе бактериальной интерференции лежит конкурентное взаимодействие между близкородственными микроорганизмами (как правило, патогенными и непатогенными). У здорового человека обычно бактериальная интерференция проявляется вытеснением высокопатогенных микроорганизмов индигенной (собственной) микрофлорой. В случае с ИМП мочевой пузырь колонизируют безвредными бактериями, что ингибирует его колонизацию патогенными микроорганизмами. – прим ред. 1 WWW.REPRODUCT-ENDO.COM.UA №2(4) / апрель 2012 85 ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ТАБЛИЦA 2 Качество оценки доказательств Классификация рекомендаций I Доказательства получены как минимум из одного РКИ II-1 Доказательства получены из хорошо спланированных контролируемых нерандомизированных исследований II-2 II-3 III Доказательства получены из хорошо спланированных когортных (проспективных или ретроспективных) исследований или исследований типа случай-контроль, выполненных более чем одним центром или исследовательской группой Доказательства, полученные путем сравнения времени или места с/без вмешательства. Результаты неконтролируемых экспериментов (например результаты лечения пенициллином в 40-х годах прошлого века) Мнение уважаемых ученых, основанное на клиническом опыте, описательные исследования или сообщения экспертных комиссий ТАБЛИЦA 2. УРОВНИ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ И ГРАДАЦИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ 86 A Доказательств достаточно для того, чтобы рекомендовать использовать полученные результаты на практике B Доказательства слабые, чтобы применять результаты на практике C Полученные доказательства спорные и не позволяют разработать рекомендации по применению (или неприменению) полученных результатов в клинической практике D Доказательства слабые, чтобы рекомендовать использовать полученные результаты E Доказательства достаточно сильные для того, чтобы рекомендовать не применять полученные результаты L Доказательства недостаточны (по качеству или количеству), чтобы дать какие-либо рекомендации РЕКОМЕНДАЦИИ Представленные рекомендации по ведению пациенток с рекуррентными ИМП разработаны на основании указаний Целевой группы по профилактическому здравоохранению Канады (Canadian Task Force on Preventive Health Care). Уровни доказательности и градация рекомендаций представлены в таблице 2. 1. Анализ и посев средней порции мочи, определение чувствительности возбудителя следует выполнить при первой манифестации симптомов с целью постановки верного диагноза рекуррентной ИМП (III-L). 2. Пациентки с персистирующей гематурией или персистирующим ростом бактерий (кроме кишечной палочки) подлежат цистоскопии и визуализации верхних отделов мочевыводящих путей (III-L). 3. Сексуально активным женщинам, страдающим рекуррентными ИМП и использующим спермициды, следует рекомендовать рассмотреть альтернативные способы контрацепции (II-2-B). №2(4) / апрель 2012 4. Профилактику рецидива ИМП не следует назначать до тех пор, пока не будут получены отрицательные результаты посева через 1-2 нед после лечения, что подтвердит эрадикацию возбудителя (III-L). 5. Непрерывную ежедневную антибиотикопрофилактику с помощью котримоксазола, нитрофурантоина, цефалексина, триметоприма, триметоприма+сульфаметоксазола или фторхинолонов длительностью 6-12 мес рекомендуется назначать женщинам с ≥ 2 эпизодами ИМП в течение 6 мес или ≥ 3 случаями ИМП в течение 12 мес (I-A). 6. Женщинам, у которых рекуррентные ИМП связаны с половым актом, следует предложить посткоитальную профилактику как альтернативу непрерывной терапии с целью минимизации затрат на лечение и побочных эффектов (I-A). 7. Срочное самолечение рекомендовано только тем пациенткам, которые самомотивированны и у которых наличие ИМП документально подтверждено (I-В). 8. Женщинам перименопаузального периода, которые периодически страдают ИМП, следует предложить использовать эстрогены (I-A). 9. Необходимо проинформировать пациенток о том, что продукты из клюквы эффективно снижают частоту рекуррентных ИМП (I-A). 10. Акупунктура может рассматриваться как альтернативный способ профилактики рекуррентных ИМП у женщин, которые не отвечают на антибиотикопрофилактику или интолерантны к ней (I-В). 11. Пробиотики и вакцины не могут быть предложены в качестве испытанных методов лечения рекуррентных ИМП (II-2-C). 12. Беременным, относящимся к группе риска возникновения рекуррентных ИМП, нужно предложить непрерывную или посткоитальную профилактику с использованием нитрофурантоина или цефалексина за исключением последних 4 нед беременности (II-1-B). Список литературы в количестве 82 источников представлен на сайте: www.reproduct-endo.com.ua С оригинальной версией руководства можно ознакомиться на сайте: www.sogc.org WWW.REPRODUCT-ENDO.COM.UA
