Особенности метаболизма и рецепция эстрогенов при

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Артымук Н.В., Гуляева Л.Ф., Зотова О.А.
Кемеровская государственная медицинская академия,
г. Кемерово,
НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН,
г. Новосибирск
ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА И РЕЦЕПЦИЯ
ЭСТРОГЕНОВ ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ
ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ И ЭНДОМЕТРИОЗЕ
В данной статье представлен обзор литературы, который позволил систематизировать современные представления о
развитии гиперпластических процессов эндометрия и эндометриоза. Многими авторами обсуждается ряд патогенети
ческих механизмов, таких как локальное воспаление с участием провоспалительных цитокинов на фоне иммуносуп
рессии; ферментная регуляция пролиферации; участие цитохрома семейства P450 CYP1B1, который формирует мета
болиты эстрогенов с более сильным пролиферативным потенциалом; цитохрома семейства CYP19 (ароматаза),
стимулирующего конверсию предшественников андрогенов в эстрогены, а также нарушение баланса 17bгидроксис
тероиддегидрогеназ 1го и 2го типов, что изменяет соотношение активных и пассивных эстрогенов в пользу эстради
ола. Обсуждаются механизм прогестероновой устойчивости за счет «молчания генов», необходимых для антипроли
феративной и антиоксидантной защиты клеток, а также нарушения, обеспечивающие постоянную стимуляцию роста
эндометриоидных гетеротопий.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метаболизм эстрогенов; ароматаза; эстрогеновые рецепторы.
Artymuk N.V., Guljaeva L.F., Zotova O.A.
Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo,
Institute of Molecular Biology and Biophysics Academy of Medical Sciences, Sibirian Division, Novosibirsk
METABOLISM PECULIARITIRS AND ESTROGENES RECEPTION IN ENDOMETRIAL HYPERPLASIA
AND ENDOMETRIOSIS
This article presents a literature review, which made it possible to systematize a current understanding of the development of
hyperplastic processes of endometrium and endometriosis. Many authors have discussed a number of pathogenic mechanisms,
such as local inflammation with proinflammatory cytokines on a background of immunosuppression, enzyme regulation of
proliferation; participation of cytochrome of P450 CYP1B1 family, which forms metabolites of estrogen with much stronger
proliferative potential; cytochrome of CYP19 (aromatase) family, which stimulates the conversion of androgen precursors to
estrogens, and imbalance of 17bHydroxysteroid Dehydrogenases of the 1st and 2nd types, which changes the proportion
of active and passive estrogens in favor of estradiol. They also discuss the mechanisms of progesterone resistance due to «si
lence of genes», which are necessary for antiproliferative and antioxidant cell protection, as well as violations, providing a con
stant stimulation of the growth of endometrioid heterotopias.
KEY WORDS: estrogen metabolism; aromatase; estrogen receptors.
П
роблема патогенеза гиперпластических про
цессов в течение многих лет ассоциируется
с развитием «эстрогенной теории» [4, 8, 16].
Особую актуальность представляют комплексные
исследования по изучению роли рецепции и мета
болизма эстрогенов в патогенезе пролиферативных
процессов эндометрия. Многочисленные исследова
ния показали, что эстрогены в большинстве случаев
необходимы для возникновения гиперпластических
процессов эндометрия, по отношению к которым об
суждается в основном пролиферативный эффект [5].
Данный эффект обусловлен, с одной стороны,
рецепторопосредованной активностью эстрогенов,
приводящей к накоплению генетических поврежде
ний, с другой – цитохром Р450опосредованной ме
таболической активацией, оказывающей определен
ный генотоксический эффект метаболитов [1012].
Корреспонденцию адресовать:
АРТЫМУК Наталья Владимировна,
650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а,
ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России.
Тел.: +79236106640.
Email: roddom_kokb@mail.ru
8
№1(48) 2012
Цитохромы Р450 – особые ферменты, составля
ющие основу монооксигеназной системы печени и
обеспечивающие окисление огромного числа ксено
биотиков. Цитохромы Р450 катализируют образова
ние гидроксипроизводных стероидных гормонов, в
частности эстрогенов. При этом образуются метабо
литы – производные эстрогенов, иногда обладающие
большей, по сравнению с эстрогенами, пролифера
тивной активностью [2, 7]. Среди цитохромов Р450
в конверсию эстрогенов вовлечены три изоформы –
CYP1A1/2 и CYP1B1.
Наибольшая каталитическая активность CYP1A1
обнаруживается при 2гидроксилировании, 15α, 6α
и 4гидроксилировании. Также наблюдается образо
вание небольших количеств 7αОНЕ2 и 16αОНЕ2.
Кроме того, CYP1A1 катализирует образование 6де
гидроЕ2.
В том случае, если субстратом служит Е1, CYP1A1
проявляет наибольшую каталитическую активность
при образовании 2ОНЕ1, 4ОНЕ1, 15αОНЕ1, 6α
ОНЕ1 и 16αОНЕ1, при этом обнаруживаются не
большие количества 7αОНЕ1. Соотношение 4ОН
и 2ОН метаболитов, в случае использования Е2 как
субстрата, составляет приблизительно 7 %, в то вре
ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА И РЕЦЕПЦИЯ ЭСТРОГЕНОВ
ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ И ЭНДОМЕТРИОЗЕ
мя как в случае Е1 оно вырастает почти в три раза
(19 %) [22].
CYP1A2 составляет примерно 13 % от общего со
держания цитохромов P450 в печени человека [46]
и окисляет Е2 и/или Е1 до их 2гидроксиметаболи
тов, причем Е1 гидроксилируется приблизительно в
2 раза быстрее Е2. В меньшей степени этот фермент
участвует в 4гидроксилировании. Скорость этого про
цесса составляет 9 % и 13 % от скорости 2гидрокси
лирования для Е2 и Е1, соответственно [Lee, 2003].
Цитохром Р450 CYP1B1 гидроксилирует эстро
гены по C4 и С с образованием 16aгидрокси и 4
гидроксипроизводных (16aOHE и 4OHE) 16 [42].
Относительное постоянство пролиферативной кле
точной активности в эстрогензависимых тканях кон
тролируется с помощью специальных метаболических
механизмов, конвертирующих эстрадиол (наиболее
активный эстроген) в биологически активные ее про
изводные. Эстрон биологически менее активный. Пер
вая ступень метаболизма эстрадиола состоит в тран
сформации эстрадиола в эстрон, которая является
обратимой. Превращение эстрадиола в эстрон про
исходит быстро, а эстрона в эстрадиол – довольно
медленно.
Эстрогеновый метаболизм представлен в двух ста
диях: гидроксилирование и метилирование. В основ
ном метаболизм эстрогенов сводится к реакциям гид
роксилирования.
Гидроксилированные эстрогены – катехолэстро
гены – легко окисляются до семихинонов и далее
до хинонов (катехолэстроген3,4хиноны), которые,
благодаря своим электрофильным свойствам, могут
ковалентно присоединяться к нуклеофильным груп
пам молекулы ДНК [35].
Метаболиты 2ОНЕ, 16aOHЕ и 4OHЕ – наи
более важные, с точки зрения их ростостимулирую
щей способности, метаболиты. Их функции в клет
ке абсолютно противоположны: 2OH не обладает
пролиферативной активностью, в то же время два
других являются сильнейшими активаторами транс
крипции эстрогенозависимых генов, а в опухолевых
клетках выполняют функции митогенов. Интересно
отметить, что CYP1B1 в значительном количестве
присутствует в опухолях, особенно в тех, которые
имеют эстрогензависимый фенотип, и является кон
ститутивной изоформой цитохрома Р450: экспрессия
CYP1B1 все время стимулируется эстрогенами, ко
торые он, в свою очередь, конвертирует в еще более
активные метаболиты. Поэтому постоянное наличие
этого фермента в опухолях гарантирует стабильную
опухолевую пролиферацию за счет 16aOHE1. Что
касается изоформы CYP1A1, то она появляется толь
ко при наличии «соответствующего» субстрата. По
этому регуляция метаболической активности эстро
генов должна сводиться к модуляции CYP450 таким
образом, чтобы смещать равновесие цитохромной
активности в пользу CYP1A1 и/или блокированию
CYP1B1. Хорошей альтернативой может служить под
бор такого субстрата к CYP1B1, который метаболи
зируется в вещество с антипролиферативной актив
ностью, либо индуцирует апоптоз клеткимишени.
Такой подход используется при разработке лекарс
твенных средств нового поколения [18, 23, 41, 48,
49].
Представитель другого надсемейства цитохромов
P450, CYP19 осуществляет конверсию андростене
диона и тестостерона в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2)
благодаря процессу, называемому ароматизацией [24].
По этой причине CYP19 еще называется ароматазой.
Ее можно обнаружить во многих тканях. Источни
ком являются клетки гранулезы фолликулов, пла
центарные сцинтиотрофобласты, фибробласты кожи
и жировой ткани, гладкомышечные клетки аорты,
костная ткань, эндотелий сосудов, мозг, эндометрий.
По сути, ароматазой определяется процесс, лимити
рующий скорость превращения Е1. Эстрогены, син
тезированные в тканях эндометрия in situ из анд
рогенов под воздействием фермента CYP19, могут
активировать эстрогенные рецепторы и содействовать
запуску промоторного типа образования опухоли. Воз
можен и метаболизм эстрогенов непосредственно в
эндометрии, под воздействием ферментов CYP1A1,
CYP1A2, CYP1B1 [17, 20, 21, 2529, 31, 34].
В работе Хвостовой и соавт. [19] показано, что
в норме в эндометрии активность ароматазы не вы
является, но в злокачественных тканях эндометрия
наблюдается аберрантная экспрессия гена, что при
водит к усилению активности этого фермента.
Среди эстрогензависимых заболеваний экспрес
сия ароматазы имеет большое значение при эндомет
риозе, подтвержденное многими авторами [1, 3, 9,
18, 25, 26]. Вопервых, высокий уровень ароматазы
был найден на имплантатах внеяичникового эндо
метриоза. Вовторых, стромальные клетки эндомет
риоидного происхождения в культуре инкубирован
ных с цАМФ аналогично показали высокий уровень
активности ароматазы [15].
Ароматаза была выделена в образцах эутопичес
кого эндометрия с серьезными формами эндометри
оза при отсутствии в контроле, хотя в намного мень
ших количествах, чем в имплантатах эндометриоза.
Доказательством важности ароматазной активнос
ти в патофизиологии зндометриоза служит успеш
ное подавление уровня эстрадиола с аналогами го
надотропинрилизинггормона или индуцированное
хирургической менопаузой. Также показано, что па
Сведения об авторах:
АРТЫМУК Наталья Владимировна, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрав
соцразвития России, г. Кемерово, Россия. Email: roddom_kokb@mail.ru
ГУЛЯЕВА Людмила Федоровна, доктор биол. наук, профессор, зав. лабораторией молекулярных механизмов канцерогенеза, НИИ МБиБ СО
РАМН, г. Новосибирск, Россия.
ЗОТОВА Ольга Александровна, аспирант, кафедра акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России, г. Кеме
рово, Россия.
№1(48) 2012
9
ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА И РЕЦЕПЦИЯ ЭСТРОГЕНОВ
ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ И ЭНДОМЕТРИОЗЕ
циентки с эндометриозом в периоде перименопаузы
успешно лечатся комбинацией ингибиторов арома
тазы с гестагенами [8, 48].
Известно, что эндометрий и миометрий содержат
самое высокое количество эстрогеновых рецепторов,
являясь, таким образом, главной мишенью для эст
рогенов [37]. До недавних пор действие эстрогенов
рассматривалось только через эндокринные механиз
мы: за счет циркуляции эстрадиола, который син
тезируется яичниками или образуется из жировой
ткани, обеспечивая эстрогенный эффект после дос
тавки к тканяммишеням через кровь.
Для большинства стероидных гормонов процесс
передачи сигнала состоит из следующих этапов. Пер
вый этап включает проникновение гормона в клетку.
Затем идет его соединение в цитоплазме с соответс
твующим ядерным рецептором, который выходит в
цитоплазму. Далее осуществляется транслокация ком
плекса «гормон – рецептор» в ядро, где происходит
его связывание со специфическим участком ДНК. В
конечном итоге эти события приводят к синтезу в
клетке специфических гормонозависимых белков и
соответствующим эффектам в тканях.
Существуют 2 субтипа эстрогеновых рецепторов:
ERα и ERβ [33, 36].
Переэкспрессия ERα в нормальной ткани увели
чивает чувствительность к эстрогенам и, как следс
твие, увеличивает риск развития гормонозависимой
опухоли. Различные уровни активности ERα и ERβ
характерны для разных тканей.
Существует гипотеза о том, что ERαнегативные
клетки могут трансформироваться в ERαпозитив
ные [20, 21] или экспрессировать ERβ, который об
наруживается в ERαклетках в течение их иммор
тализации и трансформации, что также поддерживает
гипотезу конверсии рецепторнегативных клеток в ре
цепторпозитивные [10]. Коэкспрессия ERα и ERβ
в некоторых типах опухолей может свидетельствовать
о том, что белковые продукты этих генов взаимодейс
твуют друг с другом и с целевыми последовательнос
тями, что приводит к различной чувствительности
клеток к эстрогенам. Кроме того, действие эстроге
нов, опосредованное рецепторами ERα и ERβ, может
отличаться при различном сочетании их активато
ров. Увеличение экспрессии гена ERα с одновремен
ным уменьшением экспрессии гена ERβ встречает
ся при раке молочной железы и яичников [6, 14, 42,
45, 47]. Активация ER приводит к изменению регу
ляции клеточного цикла через взаимодействие с цик
линами и их киназами и, как следствие этого, нару
шению пролиферации.
Прогестерон, как и эстрогены, опосредует свою
активность через взаимодействие с прогестероновы
ми рецепторами (PR), составляющими семейство ядер
ных рецепторов [36, 47]. Ядерные рецепторы наз
ваны так за их локализацию в клетке: в нормальном
эндометрии взаимодействие с лигандом (прогестеро
ном) приводит к формированию комплекса лиганд
рецептор с последующей транслокацией в ядро и ак
тивацией экспрессии спектра специфических генов,
среди которых присутствует важный для нормализа
ции метаболизма эстрогенов ген 17bHSD2. Другими
словами, образовавшийся комплекс прогестерон + PR
обладает сильной транскрипционной активностью и
предупреждает эстрогенный дисбаланс [1, 2]. Дан
ная активность возможна, если нет дефектов в экс
прессии самих PR.
Рецепторы к прогестерону представлены двумя
видами – PRA и PRB. Нарушение структуры или
функции одного или обоих рецепторов неизбежно
вызовет препятствия для взаимодействия с прогес
тероном с последующим развитием устойчивости к
прогестерону. Как было недавно показано, дефект в
сигнальной системе прогестерона в эндометриоидных
тканях может быть связан с полной потерей экспрес
сии рецептора PRB, а также с низким уровнем экс
прессии PRA. В свою очередь, дефект в экспрессии
PRB связывают с процессом так называемого ме
тилирования генов – одного из наиболее изученных
механизмов, объясняющих выключение ряда важных
генов при старении, а также при пролиферативных
заболеваниях [7, 16]. Чрезмерное метилирование ди
нуклеотидов (цитозингуанин), соединенных остат
ками фосфорной кислоты (так называемых CpGос
тровков) полностью «выключает» ген. Это явление
молекулярные биологи поэтично назвали «молчани
ем генов» [13].
Парадокс эндометриоза заключается в том, что
экспрессия PR является эстрогензависимой. То есть,
при чрезмерной активности эстрогенов стимуляция
экспрессии PR должна предотвращать гиперэстро
гению, тогда образуется необходимое количество 17b
HSD2 и эстрогеновый баланс восстановится. Но на
фоне имеющегося «молчания» гена PRB неизбежно
разовьется прогестероновая устойчивость.
Определение содержания рецепторов эстрогенов
и прогестерона, а также метаболитов эстрогенов, в
опухолевой ткани может служить прогностическим
критерием в отношении ответа на терапию, продол
жительности безрецидивной выживаемости и исхо
да заболевания [39].
Подводя итоги изучения литературных данных
о метаболизме эстрогенов и о роли рецепторного ап
парата матки можно предположить, что изменение
синтеза и инактивация гормонов играют важную роль
в патогенезе опухолевых процессов, но при этом на
личие или отсутствие гормональных рецепторов не
является надежным признаком прогноза развития про
Information about authors:
ARTYMUK Natalia Vladimirovna, doctor of medical sciences, professor, the head of department of obstetrics and gynecology N 2, Kemerovo State Me
dical Academy, Kemerovo, Russia. Email: roddom_kokb@mail.ru
GULJAEVA Ljudmila Fjedorovna, doctor of biological sciences, professor, Institute of Molecular Biology and Biophysics Academy of Medical Sciences,
Sibirian Division, Novosibirsk, Russia.
ZOTOVA Olga Alexandrovna, postgraduate student, department of obstetrics and gynecology N 2, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia.
10
№1(48) 2012
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
лиферативного процесса и ответа на гормонотера
пию.
Таким образом, несмотря на многочисленность и
многогранность исследований, необходимо дальней
шее углубленное изучение процессов метаболизма
эстрогенов, как на молекулярном, так и на биохими
ческом уровнях, для уточнения роли ферментов ме
таболизма и рецепции эстрогенов в качестве факто
ров прогноза при определении исхода заболевания
и выборе тактики лечения.
ЛИТЕРАТУРА:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
Агаджанян, Н.В. Клиникопатогенетические аспекты формирования эндометриоза у женщин репродуктивного возраста /Н.В. Агад
жанян, И.М. Устьянцева, Н.В. Яковлева //Медицина в Кузбассе. – 2008. – № 4. – С. 35.
Адамян, Л.В. Эндометриозы /Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, Е.Н. Андреева. – М., 2006. – 416 с.
Ашрафян, Л.А. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) /Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев. – М., 2007. – 210 с.
Генетический полиморфизм ферментов метаболизма эстрогенов у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в пери
менопаузе /Е.Л. Харенкова, Н.В. Артымук, Е.В. Иленко и др. //Бюл. СО РАМН. – 2009. – № 2. – С. 58.
Герасимов, А.В. Молекулярноэпидемиологическое исследование больных раком эндометрия и миомой матки с оценкой фермен
тов метаболизма эстрогенов /А.В. Герасимов: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Новосибирск, 2006. – 23 с.
Ищенко, А.И. Эндометриоз. Диагностика и лечение /А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина. – М., 2002. – 104 с.
Молекулярная патология эндометриоза (обзор литературы) /А.А. Ляшенко, Г.Р. Жоган, А.А. Азиева и др. //Пробл. репродукции. –
2006. – № 6. – С. 1621.
Молекулярная характеристика миомы матки: экспрессия металлопротеиназ и эстрогеновых рецепторов /Л.Ф. Гуляева, В.О. Пустыль
няк, Е.Л. Хвостова и др. //Медицина в Кузбассе. – 2008. – Спецвып. № 1. – С. 5053.
Опухоли женской репродуктивной системы /под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина, В.В. Кузнецова. – М., 2007. – 372 с.
Особенности процессов пролиферации и апоптоза в эутопическом и эктопическом эндометрии при генитальном эндометриозе
/Л.В. Адамян, О.В. Зайратьянц, А.А. Осипова и др. //Мать и дитя: Матер. IX Всерос. науч. форума. М., 2007. С. 314.
Пересада, О.А. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза: учеб. пособие /О.А. Пересада. – Минск, 2001. – 274 с.
Рецепция половых стероидов при гиперпластических процессах в эндометрии у женщин позднего репродуктивного возраста /В.И. Крас
нопольский, Н.Д. Гаспарян, Е.Н. Карева и др. //Рос. вестн. акушерагинеколога. – 2005. – № 2. – С. 79.
Руководство по эндокринной гинекологии: руков. /Е.М. Вихляева, Б.И. Железнов, М.Н. Кузнецова и др.; под ред. Е.М. Вихляевой. –
М., 2006. – 782 с.
Середа, Е.Е. Ферменты метаболизма эстрогенов и рецепторы как факторы риска развития и прогноза при раке молочной железы /Е.Е. Се
реда, И.В. Кондакова, Е.М. Слонимская //Сиб. онкол. журн. – 2004. – № 1. – C. 3543.
Сонова, М.М. Эндометриоз и эндометриоидный рак яичников: что общего? /М.М. Сонова //Опухоли жен. репрод. системы. – 2008. –
№ 4. – С. 4851.
Сонова, М.М. Экспрессия ароматазы в патогенезе эндометриоза /М.М. Сонова, И.П. Борзенкова //ХХХ Юбил. итог. конф. молодых
ученых. – М., 2008. – С. 313315.
Сравнительный анализ экспрессии генов ERα и ароматазы в опухолевых тканях молочной железы и эндометрия /Е.П. Хвостова,
В.О. Пустыльняк, О.З. Гольдинштейн и др. //Сиб. онкол. журн. – 2008. – № 4. – С. 8995.
Фоновые заболевания генитального эндометриоза /Л.В. Адамян, А.А. Осипова, С.И. Киселев и др. //Современные технологии в ди
агностике и лечении гинекологических заболеваний: матер. междунар. конгр. – М., 2006. С. 9697.
Царлина, Е.В. Гормонозависимые опухоли /Е.В. Царлина, Л.М. Берштейн //Матер. IX Всерос. конф. онкологов. – СПб., 2002. –
С. 8286.
Экспрессия ароматазы в патогенезе эндометриоза /Л.В. Адамян, О.В. Зайратьянц, М.М. Сонова и др. //Проблемы репродукции: ма
тер. 2го междунар. конгр. по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». – М., 2008. – Спецвып. – С. 257258.
Экспрессия ароматазы цитохрома Р450 в эктопическом и эутопическом эндометрии при эндометриозе /О.В. Зайратьянц, Л.В. Ада
мян, М.М. Сонова и др. //Пробл. репродукции. – 2008. – № 5. – С. 1619.
A new model of reproductive aging: the decline in ovarian nongrowing follicle number from birth to menopause /K.R. Hansen, N.S. Know
lton, A.C. Thyer et al. //Hum. Reprod. – 2008. – V. 23, N 3. – P. 699708.
Adamson, D. Endometriosis, infertility and ART /D. Adamson //Modern aspects of treatment and assisted reproductive technologies: 3rd
Internat. congr. on reprod. medicine. – M., 2009.
Androstenedione metabolism in cultured human osteoblastlike cells /H.R. Bruch, L. Wolf, R. Budde et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. –
V. 75. – P. 101105.
Aromatase activity in receptor negative breast and endometrial cancer /L.M. Berstein, A. Kovalevsky, A. Larionov et al. //J. Experim. Oncol. –
2003. – V. 25, N 3. – P. 228230.
Aromatase expression in health and disease /E.R. Simpson, Y.Zhao, V.R. Agarwal et al. //Recent Prog. Horm. Res. – 1997. – V. 52. –
P. 185213.
Baylin, S.B. Epigenetic gene silencing in cancer – a mechanism for early oncogenic pathway addiction? /S.B. Baylin, J.E. Ohm //Nat. Rev.
Cancer. – 2006. – V. 2. – P. 107116.
Becker, C. Implantation failures in endometriosis /C. Becker //Modern aspects of treatment and assisted reproductive technologies: 3rd In
ternat. congr. on reprod. medicine. – M., 2009.
Bulun, S. E. Regulation of aromatase expression in estrogenresponsive breast and uterine disease: from bench to treatment /S.E. Bulun,
Z. Lin, G. Imir et al. //Pharmacol. Rev. – 2005. – V. 57, N 3. – P. 359383.
Comparative analysis of follicle morphology and oocyte diameter in foure mammalian species /J. Griffin, B.R. Emery, I. Huang et al. //J. Exp.
Clin. Assis. Reprod. – 2006. – V. 3, N 2. – P. 17431750.
CYP17, CYP lAl and COMT polymorphisms and the risk of adenomyosis and endometriosis in Taiwanese women /S.H. Juo, T.N. Wang, J.N.
Lee et al. //Hum. Reprod. – 2006. – V. 21, N 6. – P. 14981502.
Endometrioma undergoing laparoscopic ovarian cystectomy: its influence on the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer (IVFET)
/Т.E. Loo, M.Y. Lin, S.H. Chen et al. //J. Assist. Reprod. Genet. – 2005. – V. 22, N 910. – P. 329333.
Estrogen reseptoralfa (ERalpha) and defects in uterine receptivity in women /B.A. Lessey, W.A. Palomino, K.B. Apparao et al. //Reprod.
Biol. Endocrinol. – 2006. – V. 4, suppl. 1. – P. 9.
Estrogenmetabolizing gene polymorphisms in the assessment of femaledependent cancer /O.N. Mikhailova, L.F. Gulyaeva, A.V. Prudmi
cov et al. //J. Pharmacogenomics. – 2006. – Vol. 6, N 2. – P. 189193.
Estrogens as endogenous genotoxic agents – DNA adducts and mutations /E. Cavalieri, K. Frenkel, J.G. Liehr et al. //J. Natl. Cancer Inst. Mo
nogr. – 2000. – V. 27. – P. 7593.
Expression of estrogen receptor alfa and beta, and progesterone receptor A and B in human mucinosis carcinoma of the endometrium
/N. Shabani, I. Mylonas, U. Jeschke et al. //Anticancer Res. – 2007. – V. 27. – P.20272033.
Extracellular matrix metalloproteinase in human yterine endometrium /A.G. Braundmeier, A.T. Fazleabas, B.A. Lessey et al. //J. Clin. Endoc
rinol. Metab. – 2006. – V. 91. – P. 23582365.
Faddy, M.J. Numbers of ovarian follicles and testing germ line renewal in the postnatal ovary: facts and fallacies /M.J. Faddy, R.G. Gosden
//Cell Cycle. – 2007. – V. 1, N 6. – P. 19511952.
№1(48) 2012
11
ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА И РЕЦЕПЦИЯ ЭСТРОГЕНОВ
ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ И ЭНДОМЕТРИОЗЕ
39. Falconer, H. Endometriosis and genetic polymorphism /H. Falconer, T. DґHooghe, G. Fried //J. Obstet. Gynaec. Surg. – 2007. – V. 62, N 9. –
P. 616628.
40. Fauser, J.M. Predictors of ovarian response: progress towards individualized treatment in ovulation induction and ovarian stimulation
/J.M. Fauser, K. Diedrich, P. Devroey //Hum. Reprod. Update. – 2008. – V. 14, N 1. – P. 114.
41. Future perspectives in the medical treatment of endometriosis /S. Ferrero, L.H. Abbamonte, P. Anserini et al. //Obstet. Gynecol. Surv. – 2005. –
V. 60, N 12. – P. 817826.
42. Guigon, С.J. Contribution of germ cells to the differentiation and maturation of the ovary: insights from models of germ cell depletion
/С.J. Guigon, S. Magre //Biol. Reprod. – 2009. – V. 74. – P. 450458.
43. Immunological factors and their role in the genesis and development of endometriosis /C. Siristatidis, C. Nissotakis, C. Chrelias et al. //J.
Obstet. Ginecol. Res. – 2006. – V. 32. – P. 21632170.
44. Outcome of in vitro fertihzation intracytoplasmic sperm injection after laparoscopic cystectomy for endometriomas /I. Esinler, G. Bozdag,
F. Aybar, U. Bayar //Fertil. Steril. – 2006. – V. 85, N 6. – P. 17301736.
45. Ovarian follicle development and transgenic mouse models /K.R. Bamett, C. Schilling, C.R. Greenfeld et al. //Hum. Reprod. Update. – 2006. –
V. 12, N 5. – P. 537555.
46. Polymorphism of cytokine genes are associated with endometriosis /M.A. Kozlovskay, G.S. Denim, N.Y. Shved et al. //Eur. J. Hum. Gene
tics. – 2009. – V. 17, suppl. 2. – P. 17.
47. Progesterone resistance in endometriosis: Link to failure to metabolize estradiol /S.E. Bulun, Y.H. Cheng, P. Yin et al. //Mol. Cell. Endocrinol. –
2006. – V. 2. – P. 94103.
48. Successful treatment of aggressive recurrent postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor /H.M. Fatemi, H.A. AlTurki,
E.G. Papanikolaou et al. //Reprod. Biomed Online. – 2005. – V. 11, N 4. – P. 455457.
49. The presence of ovarian endometriomas is associated with a reduced responsiveness to gonadotropins /E. Somigliana, M. Infantino, F. Be
nedetti et al. //Fertil. Steril. – 2006. – V. 86, N l. – P. 192196.
< < <
12
№1(48) 2012