течение менопаузы на фоне хронического стресса
advertisement
№ 2 (08) / 2009 ТЕЧЕНИЕ МЕНОПАУЗЫ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА Т.Ф. Татарчук, д. мед. н., профессор ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины» ФУНДАМЕНТАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ Н а сегодняшний день доказана ведущая патогенетическая роль стресса в развитии многих заболеваний и, в частности, в дисфункции репродуктивной системы, что диктует необходимость переосмысления значения этого явления как в медико-биологическом и социальном, так и в эволюционном аспекте. На первый взгляд парадоксальным кажется то, что, будучи эволюционно сформировавшимся приспособительным явлением, направленным на выживание вида в неблагоприятных условиях окружающей среды, стресс стал фактором естественного отбора в современной жизни, полностью обеспечивающей все базовые потребности. Дело в том, что человек как биологический вид эволюционирует намного медленнее, чем создаваемые им внешние условия. На фоне стремительного изменения окружающей среды и социального уклада существования общества изменились структура и характер стресс-факторов: на смену сильным и редким физическим стрессорам пришло обилие психических и эмоциональных стрессфакторов низкой и средней интенсивности, действующих практически непрерывно, наслаивающихся один на другой. В то же время, общий физиологический механизм стресс-реакции остался неизменным и заключается в активации ряда преимущес- Татарчук Татьяна Феофановна Доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный специалист МЗ Украины по детской и подростковой гинекологии, заведующая отделением эндокринной гинекологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины». Научный руководитель Киевской городской клиники эндокринной гинекологии и патологии климакса. Автор более 170 научных работ 10 твенно неспецифических психических, физиологических, биохимических реакций организма, направленных на восстановление нарушенных каким-либо воздействием параметров гомеостаза. Таким образом, cтрессором можно считать любое воздействие, вызывающее сдвиги показателей гомеостаза (неприятное известие, травма, воспалительный процесс, влияние ксенобиотика). В условиях постоянного воздействия различных стрессоров адаптивные механизмы постоянно находятся в состоянии напряжения, что рано или поздно приводит к их истощению, а, следовательно, и проявлению обратной стороны феномена стресса – повреждающей. Таким образом, стресс в современных условиях превращается из адаптивного явления в звено патогенеза различных заболеваний [1, 2]. Необходимо акцентировать внимание на том, что не сама стресс-реакция, а обилие и частота воздействия стресс-факторов или, иными словами, аллостатическая нагрузка [3] приводит к поломке адаптивных процессов и развитию заболеваний. Сегодня преобладающей формой стресса является хронический психоэмоциональный стресс, вмещающий следующие разновидности: стресс на работе, образовательный стресс, стресс в результате психосоциальной дезадаптации и т. д. Не утратили своего влияния, а лишь изменили характер и факторы окружающей среды: на смену холоду, голоду и прямой угрозе жизни пришли перенаселение, шум, гиподинамия, несбалансированность пищевого рациона, обилие ксенобиотиков, избыток электромагнитных излучений и многие другие последствия урбанизации. Совершенствование методов исследования и расширение знаний в области физиологии и биохимии позволили изучить феномен стресса на новом уровне. За последние десятилетия были раскрыты механизмы, путем которых стресс реализуется на молекулярном и клеточном уровнях, что подтвердило его участие в патогенезе широкого спектра заболеваний. В процессе развития адаптивного процесса реализуются две цепи явлений: во-первых, мобилизация функциональной системы, специфически ответственной за адаптацию к тому или иному фактору, и, во-вторых, неспецифическая, возникающая при действии любого сильного раздражителя, то есть стандартная активация стрессреализующей системы. Знание анатомофизиологических особенностей стресс-реализующей системы важно для понимания стресс-индуцированных нарушений репродуктивной функции женщины. Неспецифическая стрессреализующая система состоит из центрального звена и двух периферических ветвей, которые осуществляют связь центрального звена со всем организмом. Центральное звено находится в головном мозге – в гипоталамусе и ядрах ствола мозга и объединяет 3 группы нейронов: нейроны паравентрикулярного гипоталамуса, продуцирующие кортикотропинрилизинг гормон (КРГ), КРГ-нейроны в ядрах ствола мозга, нейроны, вырабатывающие вазопрессин и окситоцин, нейроны продуцирующие норадреналин. К периферическим ветвям стресс-системы классически относятся: гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковая система (ГГНС), симпатоадреналовая система (САС), парасимпатическая нервная система. В ответ на воздействие стрессора первой активизируется САС. Являясь быстрореагирующей, САС обеспечивает кратковременные эффекты, затем, по мере своей активации, она подключает ГГНС, потенцирующую и № 2 (08) / 2009 дополняющую ее эффекты. В обеспечении и поддержании эффектов САС и ГГНС принимают участие и другие гормоны – соматотропный гормон СТГ, тиреоидные гормоны Т3, Т4, паратгормон, вазопрессин, ренинангиотензиновая система. САС осуществляет эрготропную перестройку функций организма, что требует соответствующего энергетического обеспечения (рис. 1) [1, 2, 4]. Вышеописанные эндокринные изменения реализуются на клеточномолекулярном уровне в виде каскада процессов, представленных в таблице 1. Связь нарушений репродуктивной функции со стрессом была отмечена задолго до возникновения самого термина «стресс». В V веке до н.э. Гиппократ объяснял случаи импотенции и бесплодия, наблюдавшиеся у скифов, тяжелыми условиями жиз- Гипоталамус Гипофиз Парасимпатическая нервная система Симпатическая нервная система Прямая иннервация органов Мозговой слой надпочеников ТТГ, АКТГ, СТГ Кора надпочечников Долговременные эффекты Быстро действующие эффекты Эффекты средней продолжительности ни. Он так писал о скифских женщинах: «... и менструации у них не такие, какими должны быть, а редкие и со скудными выделениями». Через 500 лет Соранос опубликовал один из первых трактатов по гинекологии и перинатологии, в котором Общий адаптационный синдром изложил критерии дифференциальной диагностики аменореи: «Не все, у кого нет менструаций, больны; их и не должно быть в очень юном или пожилом возрасте, у беременных или у женщин, интенсивно занимающихся атлетикой. Однако в других Рис. 1. Когнитивная и аффективная активация. Стрессовые пути [2]. ТТГ – тиреотропный гормон; АКТГ – адренокортикотропный гормон; СТГ – соматотропный гормон ТЕЧЕНИЕ МЕНОПАУЗЫ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА Таблица 1 Эндокринные изменения при хроническом стрессе Неспецифическая стресс-реакция Повреждающий процесс Мобилизация функции органов и тканей путем активации наиболее древнего сигнального механизма стимуляции клетки – увеличения концентрации в цитоплазме кальция, а также путем активации ключевых регуляторных ферментов – протеинкиназ Обеспечивается повышением содержания ионов кальция за счет деминерализации костей под действием стрессового выброса паратгормона. Протеинкиназы обеспечивают активацию функций клеток (увеличение выделения продукта секреторными клетками, сократимость мышечных клеток и т. д.), а также активируют кислородзависимый и бескислородный гликолитический синтез АТФ. Таким образом, активизируются функции клетки и органов в целом При чрезмерной и/или затянувшейся стресс-реакции возрастающий избыток внутриклеточного кальция приводит к повреждению клетки, а система протеинкиназ истощается Активация липаз, фосфолипаз и увеличение свободнорадикального окисления липидов Адаптивный липотропный эффект, обеспечение организма энергией и пластическим материалом Чрезмерное усиление липотропного эффекта может приводить к повреждению биологических мембран, что играет ключевую роль в инактивации ионных каналов, рецепторов и ионных насосов. В результате деструкции клеточных мембран тромбоцитов, эритроцитов и эндотелия, в кровоток попадают частицы мембран, обладающих тромбопластическими свойствами, но и происходит синтез эндоперекисей-индукторов ингибирования синтеза природного антиагреганта простациклина. Все это приводит к нарушению системы регуляции агрегатного состояния крови Мобилизация энергетических и структурных ресурсов организма Выражается увеличением в крови концентрации глюкозы, жирных кислот, нуклеидов, аминокислот, а также мобилизацией функции кровообращения и дыхания. Этот эффект приводит к доступности субстратов окисления, исходных продуктов биосинтеза и кислорода для органов, работа которых увеличена В условиях затянувшейся интенсивной стресс-реакции, когда не происходит увеличения мощности системы энергообеспечения, интенсивная мобилизация ресурсов перестает быть адаптивным фактором и приводит к прогрессирующему истощению организма Направленная передача энергетических и структурных ресурсов в функциональную систему, осуществляющую адаптивную реакцию Адаптация Может приводить к ишемическим нарушениям функции и даже повреждениям других органов, не участвующих в данной адаптивной реакции Вслед за катаболической фазой стресс-реакции реализуется значительно более длительная анаболическая фаза Проявляется генерализованной активацией синтеза нуклеиновых кислот и белков в различных органах, что обеспечивает восстановление структур, пострадавших в катаболическую фазу, и является основой формирования структурных следов и развития устойчивого приспособления к различным факторам среды Вместе с тем, чрезмерная активация этого адаптивного эффекта может приводить к нерегулируемому клеточному росту. В частности, наряду со стрессорным иммунодефицитом это может играть роль в механизме онкогенного эффекта стресса 11 FUNDAMENTAL Физиологический процесс № 2 (08) / 2009 случаях отсутствие менструаций может быть обусловлено заболеванием матки или какой-то другой причиной, например, недостаточным питанием, резким истощением и изнурением, ожирением, кахексией, лихорадкой или длительной болезнью» [5]. Стресс-реакция в женском организме имеет свои особенности, зависящие от многих факторов и, в частности, от возраста. Эстрогены стимулирующе влияют на ГГНС. W.T. Gallucci и соавт. (1993) определили, что при введении овечьего КРГ у женщин максимальные Таблица 2 Взаимодействие системы, обеспечивающей реакцию организма на стресс, и репродуктивной системы у женщин [5] Взаимодействие стрессовых и репродуктивных гормонов Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система • Кортикотропин-рилизинг-гормон подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона • -эндорфин подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона • Кортизол подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона • Кортизол подавляет секрецию лютеинизирующего гормона • Кортизол подавляет биосинтез эстрадиола и прогестерона • Кортизол подавляет активность эстрадиола Норадренергическая система • Норадреналин стимулирует секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона Нейроэндокринные изменения с возврастом АКТГ – адренокортикотропный гормон; ГР – гормон роста; ДГЭА – дигидроэпиандростендион; ДГЭАС – дигидроэпиандростендиона сульфат; ЛГ – лютеинизирующий гормон; Е2 – эстрадиол; Т – тестостерон IGF-1 Менопауза: Е Андропауза: Т 40 12 АКТГ= ГР 30 ДГЭА, ДГЭАС ЛГ/ФСГ Е2 /Т Адренопауза: ДГЭА Соматопауза: ГР/IGF-1 ДГЭА 50 Рис. 3. Уровни ДГЭА и мелатонина в различные возрастные периоды женщины [L. Speroff, M.A. Fritz, 2006] Кортизол 27 лет 50 лет МЕЛАТОНИН 600 80 лет 20 dmol/L Рис. 2. Этапы инволюции репродуктивной системы dmol/L ФУНДАМЕНТАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ Репродуктивная система • Эстрадиол стимулирует синтез кортикотропин-рилизинг-гормона • Эстрадиол стимулирует секрецию кортизолсвязывающего глобулина • Эстрадиол усиливает действие норадреналина 400 значения концентрации АКТГ оказались намного выше, а увеличение уровня кортизола сохранялось дольше, чем у мужчин. В исследовании здоровым молодым мужчинам наклеивали пластырь, содержащий эстрадиол или плацебо, и подвергали их воздействию психологического стресса (15-минутное публичное выступление без предварительной подготовки). По сравнению с контрольной группой в группе получавших эстрадиол отмечено более выраженное повышение уровня кортизола и АКТГ, а также норадреналина; последнее может быть обусловлено либо стимуляцией эстрадиолом нейронов, секретирующих КРГ, либо прямым влиянием на синтез или метаболизм норадреналина. Однако параллельно со стимулирующим действием на ГГНС на клеточном уровне эстрогены реализуют и стресс-лимитирующие эффекты [6], что демонстрирует уникальную природу приспособительных реакций в женском организме. Исследования последних десятилетий позволили проникнуть в суть физиологических механизмов нарушения репродуктивной функции при стрессе. Репродуктивная система не принимает непосредственного участия в адаптации к стрессу. Однако, занимая пассивную позицию, она временно снижает или приостанавливает свою функцию, уступая, таким образом, кровоток и энергию системам, обеспечивающим выживание в условиях стресса. Это эволюционно сформированный механизм – «не до размножения, когда есть нечего, и самого скоро съедят». Но в современных условиях, когда 10 лет 45 лет 200 74 года 10 0 0 0800 1600 2400 0800 0800 1600 2400 0800 0800 1600 2400 0800 Время 0800 1700 0100 0800 0800 1700 0100 0800 0800 1700 0100 0800 Время № 2 (08) / 2009 уделялось влиянию стресса в аспекте инволюции репродуктивной функции женщины. В то же время, оценивая имеющуюся информацию о мощных нейроэндокринных эффектах стресса и не менее существенных гормональных и метаболических изменениях, сопровождающих менопаузу, рассмотрение этих процессов изолированно друг от друга было бы большим упущением. Анализируя имеющиеся в литературе данные о связи стресса и инволюции репродуктивной системы женщины, можно сделать вывод о том, что в процессе старения имеют место существенные физиологические изменения как гипоталамо-гипофизарнояичниковой системы, так и ГГНС, которые, как было продемонстрировано выше, имеют высокую степень взаимодействия. Таким образом, можно выделить следующие аспекты проблемы: особенности протекания менопаузальных изменений в условиях хронического стресса; особенности реализации стресс-реакции на фоне нейроэндокринных и метаболических трансформаций женского организма. Ключевым событием менопаузы является падение уровня эстрогенов. Адренопауза, которая в норме наступает через несколько лет после менопаузы, характеризуется снижением уровней надпочечниковых андрогенов, в первую очередь, ДГЭАС. В ходе дальнейшего старения организма наступает соматопауза (рис. 2). Именно такая последовательность нейроэндокринных изменений характерна для нормального физиологического течения климактерия, когда в раннем перименопаузальном периоде недостаток эстрогенов компенсируется за счет анаболических и адаптивных эффектов надпочечниковых андрогенов, что позволяет женщине сохранять работоспособность, либидо, хорошее состояние кожных покровов и слизи- ТЕЧЕНИЕ МЕНОПАУЗЫ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА Таблица 3 Стресс-возраст-синдром Стресс Старение Изменение баланса положительных и отрицательных эмоций (травмы, острые заболевания и т. д.) Изменение баланса положительных и отрицательных эмоций (травмы, острые заболевания и т. д.) Неравномерность возбудимости различных структур лимбической системы и гипоталамуса Неравномерность возбудимости различных структур лимбической системы и гипоталамуса Изменение соотношений тонуса различных отделов ВНС Изменение соотношений тонуса различных отделов ВНС Ослабление нервного контроля Повышение концентрации адреналина, вазопрессина, АКТГ и кортизола в крови Ослабление нервного контроля Повышение концентрации адреналина, вазопрессина, АКТГ и кортизола в крови Снижение концентрации половых гормонов, тироксина, трийодглобулина, падение инсулиновой активности крови Снижение концентрации половых гормонов, тироксина, трийодглобулина, падение инсулиновой активности крови Повышение концентрации Р эндорфина, мет- и лейэнкефалинов Повышение концентрации Р эндорфина, мет- и лсйэнкефалинов Гибель клеток, очаговые некрозы Гибель клеток, очаговые некрозы Свободнорадикальное повреждение мембран Свободнорадикальное повреждение мембран 2+ Внутриклеточное накопление Са Внутриклеточное накопление Са2+ Иммунодепрессия Иммунодепрессия Снижение толерантности к углеводам Снижение толерантности к углеводам Гиперхолестеринемия Гиперхолестеринемия Гипертензивные реакции Гипертензивные реакции Снижение или нарушение функций сердца, легких Снижение или нарушение функций сердца, легких Микроциркуляторные нарушения Микроциркуляторные нарушения Гиперкоагуляция Гиперкоагуляция 13 FUNDAMENTAL психо-эмоциональный стресс – часть повседневного существования, эта слепая приспособительная реакция приводит к формированию патологии, снижающей качество жизни и фертильность женщины. В фазе дистресса ткани репродуктивной системы, как и весь организм, подвергаются системным повреждающим процессам. Лимбическая система, ответственная за формирование эмоций, объединяет в замкнутую нервную сеть миндалевидное тело, гиппокамп, неокортекс, средний мозг и гипоталамус. Следовательно, функция гипоталамуса неразрывно связана с активностью нейронов, входящих в лимбический круг, что свидетельствует об анатомической общности структур, ответственных как за эмоциональную сферу и стресс-реакцию, так и за репродуктивную функцию [5]. ГГНС, обеспечивающая развитие стресс-реакции, может существенно угнетать функцию женской репродуктивной системы на самых разных уровнях (табл. 2). Необходимо отметить, что обусловленные стрессом изменения функции гипоталамо-гипофизарнояичниковой системы сохраняются длительно после окончания воздействия стресс-фактора. У приматов, подвергнутых короткому стрессу, циклы оставались овуляторными, однако было снижено содержание прогестерона на 51,6 %, когда стрессовое воздействие начиналось с началом фолликулиновой фазы, и на 30,9 % – с началом лютеиновой фазы. Также отмечалось снижение пикового подъема ЛГ. Следует обратить внимание на то, что описанные выше нарушения ОМЦ наблюдались на протяжении 3–4 циклов после окончания стрессового воздействия, что совпадает с персистенцией повышенного уровня кортизола [6]. Изучению механизмов влияния стресса на фолликулогенез и репродуктивную функцию женщины уделяется значительное внимание исследователей из различных областей медицины. Эта информация частично изложена нами в предыдущих публикациях [10]. К сожалению, намного меньше внимания № 2 (08) / 2009 Рис. 4. Роль стресса в патогенезе метаболического синдрома [5] ФУНДАМЕНТАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ АКТГ – адренокортикотропный гормон, ГР – гормон роста, КРГ – кортикотропинрилизинг гормон, ЛГ – лютеинизирующий гормон; ИЛ-6 – интерлейкин 6, ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста 1, ОФНα – опухольнекротизирующий фактор α. СРБ – С-реактивный белок; ФСГ – фолликулостимулирующий гормон. Сплошные линии — активирующее воздействие, пунктирные линии — ингибирующее воздействие СТРЕСС КРГ АКТГ ЛГ/ФСГ ГР ИФР-1 Кортизол Половые стероиды Висцеральный жир ИЛ-6 ОНФ- Инсулинорезистентность Дислипидемия атеросклерозов СРБ фиброноген Гипертония стых, несмотря на начинающиеся проявления климактерического синдрома. Этот феномен подтверждает народная мудрость: «Сорок лет бабий век, в сорок пять – баба ягодка опять». На фоне хронического стресса адренопауза наступает практически вместе СТРЕСС с менопаузой, что в значительной степени отягощает течение этого периода. Суть адренопаузы заключается в том, что в ходе инволютивных процессов происходит снижение чувствительности механизма обратной связи гипоталамус-гипофизнадпочечники, которое приводит к хроническому повышению базального и пикового уровней глюкокортикоидов у женщин менопаузального возраста. Рядом экспериментальным исследованием было установлено, что у женщин перименопаузального возраста чаще наблюдается гиперактивная реакция на стрессовые влияния. Хроническая гиперкортизолемия приводит к снижению уровней надпочечниковых андрогенов за счет использования большей части холестерола. Таким образом, хронический стресс в перименопаузальном периоде создает условия для более раннего развития адренопаузы, что, в свою очередь, приводит к формированию патологического климакса, характеризующегося превалированием астенизации, снижения когнитивных функций, депрессии, стремительным ухудшением трофики тканей [11, 12]. Резюмируя Менопауза Эстрогены Глюкокортикоиды Нейродегенеративный эффект Рис. 5. Влияние хронического стресса на нейроэндокринную систему в условиях менопаузы 14 Депрессия, деменция Нейропротекторный эффект Потенцируют Климактерический синдром Нейтрализуют Индуцируют Метаболический синдром Лимитируют Потенцируют Остеопороз Лимитируют Потенцируют Окислительный стресс Лимитируют вышесказанное, следует отметить, что хронический стресс, предшествующий пременопаузе, «отбирает» из жизни женщины «золотую осень», создавая условия для развития патологического климакса и раннего старения. Также в менопаузе наблюдается прогрессивное снижение уровня мощного стресс-лимитирующего гормона и антиоксиданта – мелатонина (рис. 3) [10–12]. Таким образом, женщина перименопаузального возраста находится в условиях физиологической гипоэстрогенемии и гиперкортизолемии, наряду со снижением активности стресслимитирующих систем. Иными словами, она более уязвима для стресса, и менее от него защищена. Следует отметить, что в переходном периоде к имеющейся аллостатической нагрузке женщины (условия жизни, рабочий стресс, хронические заболевания…) присоединяется мощный психо-эмоциональный стресс-фактор симптомов перименопаузы: изменения внешности, нарушения менструального цикла, лабильность психики, что помещает ее в замкнутый круг феномена взаимного отягощения. Исследования, посвященные взаимосвязи уровня хронического стресса и характера протекания менопаузы, немногочисленны и относятся в основном к обсервационным, однако все они показывают положительную корреляцию уровня хронического стресса с более ранним началом и тяжелым течением климактерического периода [13–15]. При изучении физиологии стрессреакции было отмечено, что совокупность процессов, сопровождающих длительный хронический стресс, имеет очень много общего с состоянием старения. В 1997 г. Р.А. Фролькис и В.В. Фролькисом был введен термин стресс-возрастсиндром, подчеркивающий схожесть комплекса нейрогуморальных и метаболических изменений, имеющих место при старении и стрессе, которые представлены в таблице 3. Таким образом, гиперкортизолемия, характерная для хронического стресса, имеет свои клинические проявления, которые схожи с сим- № 2 (08) / 2009 о взаимосвязи преобладания свободнорадикального окисления на фоне менопаузы с прогрессирующей потерей костной ткани [17]. По данным как экспериментальных исследований на животных, так и исследований, проведенных в клинике, применение эстрогенной терапии снижало гиперактивность ГГНС [13, 18, 19]. Кроме того, в большом количестве как наблюдательных, так и контролируемых исследований доказано улучшение когнитивных функций и психо-эмоционального состояния женщин на фоне заместительной терапии эстрогенами [19]. Таким образом, несмотря на биологическую универсальность, стресс-реакции присущи гендерные и возрастные особенности, обусловленные в основном уровнями половых стероидов, что имеет немаловажное значение для успешного менеджмента менопаузы. В этом же ключе необходимо помнить о деструктивном влиянии хронического стресса на состояние нейроэндокринных систем, особенно уязвимых для него в период инволюции репродуктивной функции. Литература 1. Пшеничникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии [Текст] / М.Г. Пшеничникова // Патол. физиол. и эксперим. терапия. – 2000. – №2–4, 2002. – №1–3. 2. Никонов В.В. Стресс. Современный патофизиологический подход к лечению [Текст] / В.В. Никонов – М., 2002. – 314 с. 3. Stewart J.A. The detrimental effects of allostasis: allostatic load as a measure of cumulative stress // J. Physiol. Anthropol. – 2006. – V.25, №1. – Р. 133–145. 4. Sapolsky R.M., Romero L.M. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions // Endocrine Rev. – 2000. – V.21, №1. – Р. 55–89. 5. Chrousos G.P., David J.T. Interactions between the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the female reproductive system // Ann. Int. Med. – 1998. – V.129, №3. – Р. 229–240. 6. Gallucci W.T., Baum A., Laue L. et al. Sex differences in sensitivity of the hypothalamicpituitary-adrenal axis // Health Psychol. – 1993. – V.12. – P. 420–428. 7. Татарчук Т.Ф. Стресс и репродуктивная функция женщины [Текст] / Т.Ф. Татарчук / Междунар. эндокринол. журн. – 2006. – №3(5). – С. 2–9. 8. Татарчук Т.Ф.[Текст] / Т.Ф. Татарчук, Т.М. Тутченко, С.І. Регеда // Спосіб життя та гормональний гомеостаз у жінок раннього репродуктивного віку // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – 2008. – С. 700–705. 9. Татарчук T.Ф. Методика оценки восприятия стресса Perceived Stress Scale (PSS): основные этапы адаптации для женского населения Украины [Текст] / Т.Ф. Татарчук, Т.Н. Тутченко, Д.А. Самойленко // Ліки. – 2008. 10. Born J., Ditschuneit I., Schreiber M., Dodt C. Effects of age and gender on pituitaryadrenocortical responsiveness in humans // Eur. J. Endocrinol. – V.132, №6. – Р. 705–711. 11. Sapolsky R.M, Krey L.C., McEwen B.S. The neuroendocrinology of stress and aging: the glucocorticoid cascade hypothesis // Endocrinol. Rev. – 1986. – V.7, №3. – Р. 284–301. 12. Wilkinson C.W., Petrie E.C., Murray S.R. et al. Human glucocorticoid feedback inhibition is reduced in older individuals: evening study // J. Clin. Endocrinol. Metab. – V.86, №2. – Р. 545–550. 13. Woods N.F., Mitchell E.S. Cortisol levels during the menopausal transition and early postmenopause: observations from the Seattle Midlife Women's Health Study // Menopause. – 2009, Mar 24. 14. Gold E.B., Bromberger J., Crawford S. et al. Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women // Am. J. Epidemiol. – V.153, №9. 15. Vermeulen A. Environment Human Reproduction Menopause, and Andropause by Environmental Health Perspectives Supplements 101 (Suppl. 2): 91–100 (1993) 16. Wolf O.T., Kudielka B. M. Stress, health and ageing: a focus on postmenopausal women // Menopause Int.– 2008. – V.14. – P. 129–133. 17. Dallman M.F., La Fleur S.E., Pecoraro N.C. Minireview: Glucocorticoids-food intake, abdominal obesity, and wealthy nations in 2004 // Endocrinol.– 2005. – V.145, №6. – Р. 2633–2638. 18. Rosmond R. Role of stress in the pathogenesis of the metabolic syndrome // Psychoneuroendocrinol. – 2005. – V.30. – P. 1–10. 19. Michelson D., Stratakis C. Bone mineral density in women with depression // N. Eng. J. Med. – 1996. – V.335. – P. 1176–1181. 20. Skeletal M.A., Li H., Martin-Millan M. et al. Involution by age-associated oxidative stress and its acceleration by loss of sex steroids//J. Biol. Chem.– 2007. – V.282, №37. – Р. 27285–27297. 21. Patacchioli F., Simeoni S., Monnazzi P. Menopause, mild psychological stress and salivary cortisol: Influence of long-term hormone replacement therapy //Maturitas. – V55, №2. – P. 150–155. 22. Flicker L., Lautenschlager N.T., Almeida O.P. Healthy mental ageing // Menopause Intm. – 2006. – V.12. – P. 92–96. ТЕЧЕНИЕ МЕНОПАУЗЫ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА 15 FUNDAMENTAL птомами гиперкортизолемии (L. Speroff, M. A. Fritz, 2006). Симптомы гиперкортизолемии: усталость бессонница остеопороз потеря мышечной массы истончение кожи тревожность ухудшение памяти Отдельного внимания заслуживает состояние психоэмоциональной сферы и когнитивных функций женщины в перименопаузальном периоде. Установлена связь уровня глюкокортикоидов и уровня хронического стресса в анамнезе с частотой депрессивных расстройств и нарушением памяти в перименопаузальном периоде, что объясняется влиянием кортизола на нейроны гиппокампа и префронтальной коры. В исследованиях на животных были продемонстрированы множественные структурные и функциональные изменения в центральной нервной системе: редукция нейрогенеза, нейрональная атрофия. Недавние исследования обнаружили наличие быстрых негеномных эффектов глюкокортикоидов, реализующихся путем влияния на ионные каналы и рецепторы нейротрансмиттеров клеточных мембран [16]. Исследования в области метаболического синдрома показали влияние хронического стресса на нарушение чувствительности к инсулину, нарушение пищевого поведения и распределение висцерального жира, что особенно актуально для женщин при переходном возрасте, так как именно при раннем развитии менопаузы метаболический синдром является одним из наиболее серьезных осложнений (рис. 4, 5) [17, 18]. Чрезвычайно актуальное для менопаузы состояние плотности костной ткани также не осталось в стороне от влияния стрессовых гормонов: у женщин с высоким уровнем стресса или находящихся в состоянии депрессии более выражены явления остеопороза при нормальном уровне эстрогенов, что также объясняется повышенным уровнем глюкокортикоидов [16]. Учеными университета Арканзаса в 2007 году в экспериментах на животных получены интересные данные
