Новые возможности в проведении аллергенспецифической иммунотерапии больным с аллергическими заболеваниями

Аллергология
Маслова Л.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Новые возможности в проведении
аллергенспецифической
иммунотерапии больным с
аллергическими заболеваниями
За последние 30–40 лет во всем мире и особенно в развитых странах
наблюдается неуклонный рост аллергических заболеваний. Установлено, что более 20% людей на нашей планете страдает аллергическими
заболеваниями, опосредованными IgE-антителами к аллергенам окружающей среды. К этой группе болезней относятся: аллергический ринит, конъюнктивит, астма.
Аллергические механизмы имеют преобладающее значение почти
в 80% случаев детской астмы и более чем в 50% случаев астмы у взрослых.
Аллергические заболевания являются одними из наиболее распространенных хронических заболеваний, поражающих преимущественно
детей и лиц молодого трудоспособного возраста. Знание современных
эффективных методов лечения аллергических болезней, внедрение их
в клиническую практику является одной из первостепенных задач врача аллерголога-иммунолога, а от врача общей практики зависит своевременное направление пациента к специалисту.
Программа лечения аллергических болезней включает меры по
элиминации аллергена, фармакотерапию, аллергенспецифическую иммунотерапию (АСИТ) и образование пациента. Меры по элиминации
или сокращению аллергена (аллергенов) рассматриваются как первая
линия терапии, и даже когда они не могут быть выполнены полностью,
они существенно редуцируют необходимую фармакотерапию. Фармакотерапия – следующая ступень терапии аллергических болезней, целью которой является уменьшение тяжести клинических проявлений и
достижение ремиссии. Безусловным приоритетом в качестве системной
терапии ринита, астмы, инсектной аллергии обладает АСИТ. Этот вид
базисного лечения относится к вторичной профилактике аллергии, направленной на снижение заболеваемости лиц, сенсибилизированных к
тому или иному аллергену. Возможность проведения АСИТ должна быть
прежде всего рассмотрена для пациентов, требующих постоянной фармакотерапии. В стандартах Европейской Академии Аллергологии и Кли«Рецепт» № 5 (67), 2009
131
Аллергический
ринит – одно
из наиболее
распространенных
заболеваний человека,
встречающееся
практически во
всех странах мира
и поражающее
около 10–30%
общей популяции.
Аллергический
ринит не относится
к числу тяжелых
заболеваний, однако
он является причиной
существенного
снижения качества
жизни больных,
нарушения сна,
ограничений
в обучении и
профессиональной
деятельности.
Новые возможности в проведении аллергенспецифической иммунотерапии больным
с аллергическими заболеваниями
нической Иммунологии (ЕААСI) по проведению АСИТ приводится оптимальная стратегия лечения больных аллергическими заболеваниями:
ƒ достижение контроля симптомов с помощью фармакотерапии;
ƒ проведение процедур специфической аллергологической диагностики;
ƒ лечение, способное модифицировать болезнь:
− элиминация аллергена;
АСИТ успешно
− аллергенспецифическая иммунотерапия;
используется для
ƒ сокращение фармакотерапии («ступень вниз») до минимальной
терапии аллергических
дозы, позволяющей адекватно контролировать симптомы;
риноконъюнктивитов,
ƒ постоянное образование пациентов в отношении специфической
аллергической астмы
и фармакологической терапии до достижения стабильного состояи при системных
ния.
аллергических
Аллергенспецифическая иммунотерапия и фармакотерапия не являреакциях на ужаления ются взаимоисключающими факторами, они могут успешно дополнять
перепончатокрылых
друг друга. Прежде чем назначить АСИТ и начать лечение, необходимо
(ос, пчел), т.е. при
провести четкую диагностику с установлением аллергена, выполнить
IgE-опосредованных
тщательное клиническое, специфическое и иммунологическое обслезаболеваниях.
дование. Аллергенспецифическая иммунотерапия представляет возможность влияния на измененную иммунную функцию, наблюдаемую
при аллергических заболеваниях. Выделяют три категории иммунологических изменений, индуцируемых иммунотерапией:
ƒ модуляция аллергенспецифических антител;
ƒ редукция набора и активности воспалительных клеток;
ƒ изменение паттерна аллергенспецифических Т-клеток.
Суть АСИТ заключается во введении в организм пациента возрастающих доз аллергена, к которому выявлена повышенная чувствительВ настоящее
ность и который ответственен за клинические проявления аллергичевремя в нашей
ского заболевания.
стране появились
АСИТ проводят специальными лечебными формами стандартизодепонированные
ванных аллергенов. В нашей стране диагностические и лечебные алаллергены
лергены стандартизуют по содержанию в них единиц белкового азота
(сорбированные на
(PNU), а аллергенная активность оценивается лишь качественно в кожгидроокиси алюминия)
ном тестировании на чувствительных пациентах. Первыми лечебными
фирмы «Sevapharma»,
аллергенами были водно-солевые экстракты, которые применяются и в
а, значит, курс
настоящее время. Наиболее распространенным и изученным методом
лечения будет
АСИТ является подкожная АСИТ, когда аллергены с помощью инъекций
включать меньшее
вводятся под кожу пациента в области верхней трети плеча. Главным
число инъекций, чем
ограничением подкожной АСИТ является риск развития системных
при классическом
побочных эффектов. Кроме этого, необходимость частых визитов в алподкожном методе
лергологический кабинет, сама процедура инъекции аллергена, послевведения воднодующий обязательный период наблюдения существенно ограничивают
солевых экстрактов
приверженность лечению со стороны пациента и приводят к сокращеаллергенов.
нию назначения данного вида терапии врачом-аллергологом.
Представлены
Большой интерес представляют неинъекционные методы АСИТ, кодепонированные
торые имеют ряд неоспоримых преимуществ по сравнению с подкожформы пыльцевыми
ной АСИТ: простота и безболезненность применения, отсутствие тяже(деревья, травы),
лых системных реакций, возможность самостоятельного применения
бытовыми (смесь
аллергена в домашних условиях, экономия времени пациента, высокая
клещей) аллергенами.
приверженность лечению.
132
Аллергология
Сублингвальная иммунотерапия основана на важном физиологическом механизме оральной толерантности. В период лечения аллерген
локализуется на оральной слизистой дендритными клетками типа клеток Лангерганса с последующим фагоцитозом, макропиноцитозом или
рецептор-обусловленным эндоцитозом. Дендритные клетки созревают
и мигрируют в проксимальные дренирующие лимфатические узлы (подчелюстные, поверхностные шейные и внутренние яремные), в результате изменяется экспрессия поверхностных рецепторов, вовлеченных
в адгезию и движение. Эти лимфатические узлы представляют собой
специализированное микроокружение, способствующее индукции толерантности слизистой благодаря продукции блокирующих антител IgG
и индукции Т-лимфоцитов с супрессивной функцией. Важно, что величина CD4+Т-клеточного ответа в лимфатических узлах прямо пропорциональна числу аллергеннесущих дендритных клеток, мигрирующих
в лимфатические узлы. Как следствие циркуляции аллергенспецифических активированных эффекторных Т-клеток и персистенции клеток
памяти, сублингвальный прием аллергена вызывает как системный, так
и местный протективный иммунный ответ.
Дендритные клетки в сублингвальной слизистой проявляют морфологические характеристики клеток Лангерганса, включая наличие
интрацитоплазматических гранул Бирбека. Лангерганс-подобные клетки оральной слизистой экспрессируют рецепторы для сывороточного
IgЕ, что может способствовать ограничению IgЕ-зависимой реакции.
Лангерганс-подобные клетки оральной слизистой продуцируют IL-10,
ТФР-β и регуляторную индолеамин-2-диоксигеназу, ограничивающие
энзимный метаболизм триптофана, снижая пролиферацию Т-клеток.
Иммунная система оральной слизистой проявляет склонность индуцировать механизмы активной толерантности по отношению к аллергенам и антигенам внешней среды.
Сублингвальная иммунотерапия вызывает повышение аллергенспецифических IgG4 (и IgА), снижение соотношения IgЕ/IgG4. Аллергенспецифические IgG (и IgА) антитела могут конкурировать с IgЕs за
связывание аллергена, предупреждая дегрануляцию базофилов или
тучных клеток, такие антитела могут действовать как блокирующие
антитела. Сублингвальная АСИТ ингибирует эозинофильный путь воспаления и снижает уровень эозинофильного катионного протеина без
какого-либо повышения триптазы, снижает экспрессию молекулы-1
межклеточной адгезии. Важную роль в иммунном ответе играют регуляторные Т-клетки, включающие в себя Т-клетки естественного происхождения СD4+СD25+ и клетки, индуцированные воздействием аллергена (Т-регуляторные-1, Т-хелперы 3-го типа и СD8+ регуляторные
Т-клетки). Т-регуляторные клетки высоко зависимы от экзогенного IL-2.
Сублингвальная АСИТ влияет и на регуляторные Т-клетки, обладающие
способностью регулировать ответ и Т-хелперов 1-го типа и Т-хелперов
2-го типа посредством продукции IL-10 и/или трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β), улучшая Т-регуляторную экспрессию или функцию
или изменяя Т-клеточный класс, переключив ответ Т-хелперов 2-го типа,
секретирующих IL-4, IL-5, IL-13 на Т-хелперы 1-го типа, ассоциируемые
с продукцией интерферона-γ (ИНФ-γ) и IL-12. Аллергенспецифическая
иммунотерапия повышает продукцию IL-10 Т-регуляторными клетками
«Рецепт» № 5 (67), 2009
133
Сублингвальная
АСИТ приводит к
выработке IL-10
Т-клетками, а также
аллерген воздействует
непосредственно
на иммунную
систему кишечника,
стимулируя ответ
Т-хелперов 3-го типа.
Новые возможности в проведении аллергенспецифической иммунотерапии больным
с аллергическими заболеваниями
Раннюю продукцию
IL-10 (в течение дней)
и неослабевающие
уровни ТФР-β
(через год после
иммунизации)
предполагают как
потенциальную
биологическую
корреляцию
с успешной
иммунотерапией.
и аллерген-специфических Т-клеточных пептидов, которые улучшают
Т-регуляторную функцию и повышают высвобождение IL-10, последний, в свою очередь, является потенциальным супрессором общего и
аллергенспецифического сывороточного IgЕ и индуктором синтеза антител изотипа IgG4. Трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β) также
снижает продукцию IgЕ и индуцирует повышение IgА. Снижается IgЕзависимая активация тучных клеток, базофилов, снижается выживаемость и активация эозинофилов, супрессируется продукция слизи эпителиальными клетками и снижается гиперреактивность дыхательных
путей, снижается презентирующая способность дендритных клеток,
уменьшается продукция цитокинов Т-хелперами 2-го типа и отмечается
супрессия пролиферации последних. IL-10 и ТФР-β прямо или косвенно
действуют на дыхательные пути, снижая продукцию слизи и гиперреактивность дыхательных путей.
По эффективности локальная АСИТ не уступает инъекционной, а по
безопасности превосходит ее.
Oбщие противопоказания для подкожной и сублингвальной АСИТ:
ƒ иммуно-патологические и иммунодефицитные заболевания;
ƒ онкологические заболевания;
ƒ тяжелые психологические нарушения;
ƒ лечение β-блокаторами в любой форме;
ƒ тяжелая астма, не контролируемая фармакотерапией (ОФВ1<70% от
должного значения, несмотря на адекватную фармакотерапию);
ƒ тяжелые кардиоваскулярные заболевания, которые повышают риск
побочных эффектов от адреналина;
ƒ плохой комплайнс.
Дополнительные противопоказания для сублингвальной АСИТ:
ƒ персистирующие повреждения слизистой полости рта: язвы, эрозии;
ƒ персистирующие периодонтальные заболевания.
Относительные противопоказания для подкожной и сублингвальной АСИТ:
ƒ возраст: дети до 5 лет;
ƒ беременность не считается противопоказанием для продолжения
хорошо переносимой иммунотерапии, но начинать лечение во время беременности не следует.
Эти относительные противопоказания не применимы к иммунотерапии в случае аллергии к яду перепончатокрылых, представляющей
угрозу для жизни человека.
Временные противопоказания для подкожной и сублингвальной
АСИТ:
ƒ нестабильная астма;
ƒ обострение имеющегося аллергического заболевания;
ƒ лихорадка;
ƒ вакцинация.
Дополнительные временные противопоказания для сублингвальной СИТ:
ƒ открытая рана в полости рта;
ƒ недавнее удаление зуба;
ƒ кровоточащий гингивит.
134
Аллергология
В нашей стране появились новые сублингвальные формы аллергенов (водно-солевые аллергены с 50% содержанием глицерина) в виде
капель производственной фирмы «Sevapharma» (пыльцевые: деревья,
злаковые травы, сорные травы; бытовые: смесь клещей; грибковые:
смесь плесени наружной, смесь плесени домашней; эпителиальные; инсектные: пчелиный, осиный экстракт).
Независимо от выбранной схемы проведения сублингвальной АСИТ
проводится двухфазно: 1 фаза – инициирующая – введение повышающихся концентраций аллергена вплоть до достижения максимально допустимой дозы ; 2 фаза – поддерживающая – максимально допустимая
доза вводится в течение нескольких лет в более длительные интервалы
времени.
Концентрация и доза аллергена обеих фаз являются индивидуально
специфичными в соответствии с типом аллергена, формой введения и
состоянием пациента.
Суммарная доза аллергена при сублингвальной АСИТ должна быть
в 50–100 раз выше, чем при классической подкожной АСИТ, чтобы достичь того же уровня эффективности. Одним из объяснений данного
факта является предположение, что существующие в настоящее время
аллерговакцины для сублингвальной АСИТ не обеспечивают достаточно эффективной активации иммунных клеток, в частности, дендритных
клеток. Поэтому высокодозовые режимы сублингвальной АСИТ могут
способствовать захвату достаточного количества аллергена дендритными клетками слизистой ротовой полости и индукции выраженного и
длительного Т-клеточного ответа. Тем более что низкие и высокие дозы
вызывают разные типы Т-лимфоцитарного ответа. Низкие дозы аллергена стимулируют Тh2 ответ, а высокие – Тh1 ответ.
Выбор схемы проведения сублингвальной АСИТ зависит от типа сенсибилизации; переносимости лечения и желания пациента.
Эффективность АСИТ зависит от:
ƒ правильного диагноза;
ƒ правильного отбора больных;
ƒ качества лечебных аллергенов;
ƒ полученной антигенной нагрузки;
ƒ отношения пациента к лечению.
АСИТ (своевременно и адекватно проведенная):
ƒ предотвращает переход заболевания в более тяжелые формы;
ƒ снижает (или даже полностью устраняет) потребность в лекарственных препаратах;
ƒ предупреждает расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность;
ƒ позволяет добиться многолетней ремиссии заболевания, чего нельзя достичь лекарственными средствами.
„ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
АСИТ является эффективным и надежным методом лечения и профилактики аллергических заболеваний и должна шире использоваться
в практической аллергологии. Новые формы лечебных аллергенов позволят еще больше повысить эффективность и доступность АСИТ.
«Рецепт» № 5 (67), 2009
135
Новые возможности в проведении аллергенспецифической иммунотерапии больным
с аллергическими заболеваниями
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин И.И. Аллергенспецифическая иммунотерапия детей с аллергическими заболеваниями: методические рекомендации. // Москва, 2000. – 36 с.
2. Горячкина Л.А., Ненашева Р.М., Дробик О.С., Бжедугова Е.Р. Локальная аллергенспецифическая иммунотерапия: учебное пособие. – Москва, 2008. – 34 с.
3. Емельянов А.В. Специфическая иммунотерапия. Общая аллергология. – Т. 1: под ред.
Г.Б. Федосеева. – С.-Пб.: Нормед–Издат, 2001. – С. 682–93.
4. Alvarez-Cuesta E., Bousquet J. et al. Standars for practical allergen-specific immunotherapy.
Allergy 2006; 61, Suppl. 82.
5. Bousquet J. Sublingual immunotherapy: from proven prevention to putative rapid relief of
allergic symptoms. Аllergy 2005; 60: 1–3.
6. Calamita Z, Saconato H, Pela A.B., Atallah A.N. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma
review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy 2006; 61:
1162–72.
7. Canonica GW, Passalacqua G. Noninjection routes for immunotherapy. J Allergy Clin Immunol
2003; 111: 437–448.
8. Frew AJ Smith HE Sublingual immunotherapy J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 441–444.
9. Lombardi C, Giargioni S, Melchiorre A, Tiri A, Falagiani P, CanonicaGW et al. Safety of various
dosage regimens during induction of sublingual immunotherapy with monomeric allergoid in
adults: multicenter post-marketing surveillance study. Allergy 2001; 56: 989–992.
10. Larche M. Specific immunotherapy. Brit Med Bull 2000; 56: 1019–1036.
11. Wilson D, Torres Lima M, Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systemic
review and meta-analysis. Allergy 2005; 60: 4–12.
136