Принципы терапии аллергических заболеваний
advertisement
Принципы терапии аллергических заболеваний О.М.Курбачева ГНЦ – Институт иммунологии Минздрава РФ, Москва В последние годы достигнут значительный успех в понимании причин и механизмов развития аллергического воспаления и формировании подходов к лечению аллергических заболеваний. Принят ряд международных и национальных соглашений по диагностике и лечению бронхиальной астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, разработаны формуляры и стандарты терапии этих заболеваний. К сожалению, реальная практика оказания медицинской помощи больным аллергическими заболеваниями остается далекой от совершенства. Это связано как с объективными причинами (высокая стоимость лечения, недостаточная доступность верифицирующей диагностики, оборудования для мониторинга тяжести заболевания и др.), так и с субъективными факторами. К числу последних следует отнести многочисленные мифы, касающиеся эффективности и целесообразности применения тех или иных сомнительных методов лечения атопии. На основных принципах современной терапии аллергических болезней и хотелось бы остановиться в данной статье. Общепризнано, что лечение аллергических заболеваний обязательно включает специфические методы терапии и рациональную фармакотерапию. К специфическим методам лечения относятся мероприятия, направленные на элиминацию действующего аллергена и аллерген-специфическую иммунотерапию. Элиминация аллергенов Элиминация – удаление внешних факторов, вызывающих болезнь. В случае аллергических заболеваний речь идет об удалении причинно-значимых аллергенов. Элиминация аллергенов относится к патогенетическим методам лечения при пищевой, лекарственной и ингаляционной аллергии. В лечении пищевой аллергии элиминация заключается в назначении диеты, не содержащей аллергизирующего вещества. Устранение какого-либо пищевого продукта и его замещение другим продуктом той же калорийности и с таким же содержанием белка обычно не представляет трудностей. Пациентам, страдающим истинной лекарственной аллергией, рекомендуют избегать приема медикаментов, к которым имеется сенсибилизация, а также медикаментов, имеющих аналогичную им химическую структуру, и комплексных препаратов, в состав которых входит лекарственное средство, вызывающее аллергическую реакцию. Если речь идет об ингаляционных аллергенах, осуществлять контроль чистоты вдыхаемого воздуха и устранять причинно-значимые аллергены гораздо труднее. Нужно учесть, что воздух, полностью свободный от пыли и органических загрязнений, встречается крайне редко. Искусственно свободный от пыли и пыльцы воздух может быть обеспечен кондиционированием воздуха. При лечении больных с легкими формами атопической бронхиальной астмы и аллергического ринита домашние источники пыли способны играть решающую роль в поддержании болезни, а их удаление может привести к продолжительному или окончательному исчезновению ее симптомов. Больной, живущий в старой сырой квартире, может ожидать улучшения состояния только после перемены места жительства. Однако подобные рекомендации трудно выполнимы в реальной жизни. Существует комплекс мероприятий, направленных на элиминацию домашней пыли, позволяющий уменьшить аллергенную нагрузку на пациента с бытовой сенсибилизацией и, тем самым, добиться улучшения самочувствия. В частности, не следует допускать захламления квартиры, рекомендуется убрать мягкую мебель, шерстяные ковры, старые шерстяные вещи и драпировки. Тяжелые шторы лучше заменить на легко подвергающиеся стирке. Игрушки у детей должны быть пластиковыми, деревянными, металлическими, т.е. легко подвергающимися влажной очистке. Следует полностью исключить контакт с игрушками, содержащими пух. Кроме того, предпочтительны полы, покрытые линолеумом или деревянные. Не рекомендуется держать в квартире домашних животных, птиц и разводить цветы. Следует проводить 1–2 раза в неделю влажную уборку квартиры. Во время уборки страдающий аллергией должен находиться вне квартиры. Обязательным условием является запрещение курения в квартире и использование различных дезодорантов, лаков и других косметических средств, вызывающих раздражение дыхательных путей. При наличии пыльцевой сенсибилизации иногда бывает достаточно устранить растения, находящиеся рядом с окнами спальни больного. Однако при сенсибилизации к пыльце ветроопыляемых растений (деревья, травы, полынь, амброзия и др.) от этого нельзя ожидать успеха. В случае повышенной чувствительности к пыльце березы рекомендуют переселяться в южные области, хотя бы на время цветения деревьев, при сенсибилизации к пыльце амброзии рекомендуют переезд на север. В июне от пыльцы злаковых трав, помимо пребывания в комнате с кондиционированным воздухом, можно спастись только в пустыне или Заполярье. При невозможности полностью исключить контакт с аллергенами пациентам, страдающим аллергическими заболеваниями, рекомендуют проведение аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Таблица 1. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов Н1-блокаторы 1-го поколения 2-го поколения 3-го поколения Diphenhydramine Terfenadine Fexofenadine Clemastine Astemizole Desloratadine Chloropyramine Сetirizine Promethazine Acrivastine Cyproheptadine Ebastine Hydroxyzine Mizolastine Quifenadine Loratadine Mebhydroline Таблица 2. Основные представители бета-агонистов Группы препаратов Международное название Агонисты бета1-,бета2-рецепторов Isoprenaline Orciprenaline Агонисты бета2-рецепторов короткого действия Hexoprenaline Salbutamol Terbutalin Fenoterol Агонисты бета2-рецепторов длительного действия Clenbuterol Salmeterol Formoterol Аллерген–специфическая иммунотерапия Аллерген-специфическая иммунотерапия начинает свою историю с 1911 г., когда она была использована для лечения поллиноза (сезонного аллергического ринита). Этот метод лечения состоит во введении в организм пациента возрастающих доз того аллергена, к которому у него выявлена повышенная чувствительность и который ответственен за клинические проявления заболевания. Целью лечения является снижение чувствительности пациента к естественной экспозиции данного аллергена – специфическая гипосенсибилизация. Со времени появления аллерген-специфической гипосенсибилизирующей терапии (аллерген-специфической иммунотерапии – АСИТ) накоплен огромный опыт ее клинического применения. Этот метод превратился в один их наиболее научно оправданных и широко используемых эффективных методов лечения аллергических заболеваний, в первую очередь тех, которые связаны с IgE-опосредованным механизмом аллергии – сезонных и круглогодичных риноконъюнктивитов, атопической бронхиальной астмы. АСИТ ядами перепончатокрылых применяется около 20 лет и принята во всем мире как стандартный метод медицинской помощи пациентам, страдающим анафилактическими реакциями на ужаление перепончатокрылыми. Лечебные аллергены В России для АСИТ используются водно-солевые экстракты, представляющие собой смесь аллергенных и не аллергенных материалов, депонированные и модифицированные формы лечебных аллергенов. Применяются они для лечения как ингаляционных форм аллергических заболеваний, так и анафилактических реакций на ужаление перепончатокрылыми. Депонированные и модифицированные лечебные аллергены обладают меньшей аллергенностью и большей иммуногенностью, в связи с чем показали себя более эффективными средствами с меньшим количеством побочных эффектов, регистрируемых в процессе АСИТ. Можно использовать также смеси водно-солевых экстрактов, учитывая возникающие при этом две проблемы. Во-первых, концентрация каждого из аллергенов в смеси уменьшается, что затрудняет достижение оптимальной дозы главного аллергена. Во-вторых, эффект АСИТ смесью аллергенов наступает позже в связи с более поздним достижением оптимальной дозы. Необходимо помнить, что не следует смешивать неродственные аллергены, так как они могут обладать взаимно подавляющей активностью (например, пыльцевые аллергены деградируют при смешивании с аллергенами из клещей домашней пыли, плесеней, тараканов). Механизм АСИТ Классические и распространенные проявления аллергии, которые подлежат АСИТ, представлены заболеваниями, связанными с образованием в организме аллергических антител, принадлежащих к иммуноглобулину класса Е (IgE). В случае поступления во внутреннюю среду организма аллергена последний фрагментируется в антигенпредставляющих клетках до упрощенных пептидов, которые затем представляются этими клетками Т-клеткам помощникам (Th-клеткам), имеющим профиль Тh2-клеток. Образовавшиеся IgE-антитела фиксируются на имеющих к ним очень высокое сродство специализированных рецепторах, расположенных на тучных клетках слизистых оболочек и соединительной ткани. Таким образом, вооруженные IgE-антителами тучные клетки становятся готовыми к распознаванию аллергена, если он повторно сможет поступить во внутреннюю среду организма. При повторном поступлении аллерген связывается IgEантителами, происходит активация тучных клеток, в результате чего из них секретируются медиаторы (гистамин, простагландин D2, лейкотриены С4, D4, Е4), фактор активации тромбоцитов (FAT), триптаза и др., которые вызывают повышение сосудистой проницаемости и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желез, раздражение периферических нервных окончаний. Эти изменения составляют основу быстрой (ранней) фазы аллергической реакции (см. рисунок), развивающейся в течение первых минут после действия аллергена. Помимо указанных действий, высвобожденные медиаторы привлекают в зону аллергической реакции другие клетки-участники: базофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты, нейтрофилы. Пришедшие в эту зону дополнительные клетки-участники аллергической реакции активируются, в результате чего также секретируют проаллергические (провоспалительные) медиаторы. Действие этих клеток и их медиаторов формирует позднюю (или отсроченную) фазу аллергической реакции. Поздняя фаза обусловливает поддержание аллергического воспаления в ткани, хронизацию процесса, формирование и усиление аллерген-неспецифической тканевой гиперреактивности, выражающейся в повышении чувствительности уже не только к конкретному аллергену, но и к разнообразным неспецифическим раздражающим воздействиям: дымам, газам, резким запахам и пр. (см. рисунок). Таблица 3. Основные эффекты воздействия ГКС на клетки, участвующие в аллергическом ответе Клетки-мишени Действие ГКС Т-лимфоциты Торможение цитокинов Макрофаги Торможение продукции цитокинов, арахидонатов Тучные клетки Эозинофилы Эндотелий Эпителиальные клетки пролиферации и и секреции секреции Уменьшение числа клеток Торможение продукции и секреции медиаторов, уменьшение числа клеток Торможение повышенной проницаемости Торможение продукции цитокинов, арахидонатов и секреции Гладкомышечные клетки Повышение экспрессии бета-рецепторов Слизистые железы Торможение секреции Аллерген-специфическое лечение имеет принципиальные преимущества перед всеми другими методами терапии аллергии, так как действует не на симптомы заболевания, а видоизменяет характер реагирования организма на аллерген, вмешивается собственно в патогенез заболевания и потому влияет на все патогенетические звенья аллергического процесса. Клиническая эффективность АСИТ достигает 80–90% и выражается в торможении внешних проявлений заболевания и уменьшении потребности в лекарственных препаратах, что обусловлено следующими, по крайней мере тремя, особенностями действия АСИТ: 1. Формируется снижение тканевой (органной) чувствительности к аллергенной экспозиции, что многократно подтверждено, помимо клинических наблюдений, проведением провокационных проб с аллергеном. 2. Возникает снижение неспецифической тканевой гиперреактивности, что, в частности, устанавливается по снижению чувствительности к разным медиаторам аллергии. 3. Клинически эффективная АСИТ сопровождается угнетением признаков аллергического воспаления. Снижение неспецифической тканевой гиперреактивности и противовоспалительное действие, так же как и специфическая гипосенсибилизация, удерживаются на протяжении длительного (многолетнего) периода наблюдений после завершения АСИТ. АСИТ обладает таким терапевтическим действием, которое распространяется на все этапы аллергического процесса и отсутствует у известных фармакологических препаратов, в том числе у имеющих полифункциональную активность. Действие АСИТ охватывает собственно иммунологическую фазу и приводит к переключению иммунного ответа с Тh2-типа на Тh1-тип, тормозит как раннюю, так и позднюю фазы IgE-опосредованной аллергической реакции, угнетает клеточную картину аллергического воспаления и неспецифическую тканевую гиперреактивность. Еще раз следует подчеркнуть, что АСИТ принципиально отличает от фармакотерапии способность длительно сохранять лечебный эффект после завершения курсов лечения. Клиническая эффективность АСИТ За 90-летний период применения АСИТ накоплен огромный клинический опыт, свидетельствующий о ее высокой лечебной эффективности. По данным многочисленных исследований предыдущего периода, в том числе проведенных в нашей стране, положительный терапевтический эффект АСИТ достигается в 80–90% случаев и более. Столь высокого уровня терапевтической эффективности удается добиваться при соблюдении целого ряда условий, в частности: правильном подборе пациентов с четко установленной IgE-зависимой природой заболевания; ограниченном числе аллергенов, которые имеют значение в клинической симптоматике заболевания у данного пациента; использовании коммерческих стандартизованных лечебных форм аллергенов; склонности пациента к проведению АСИТ и настроенности на выполнение повторных курсов лечения. Данные предыдущих лет о высокой лечебной эффективности АСИТ подтверждены в последнее время в специальных работах, выполненных на принципах доказательной медицины. Эти исследования представляли собой двойные слепые, плацебоконтролируемые испытания на рандомизированных группах пациентов, подобранных на основании четких клинических критериев и результатов аллергологической специфической диагностики, с использованием стандартизованных очищенных аллергенов, с достижением оптимальной поддерживающей дозы аллергена (порядка 5–20 мкг главного аллергена на инъекцию для таких аллергенов, как аллергены пыльцы сорняков, трав, ядов перепончатокрылых) и при условии достаточной продолжительности (завершенности) курсов лечения. Эти исследования касались АСИТ ингаляционными аллергенами (пыльцевыми, клещевыми, эпидермальными, грибковыми) и аллергенами из ядов перепончатокрылых. Основные выводы этих исследований, характеризующие клиническую эффективность АСИТ, могут быть сведены к следующему: Эффективная АСИТ приводит к снижению чувствительности пациента к данному аллергену, выявляемой проведением аллерген-специфических провокационных проб, к исчезновению клинической симптоматики в период естественного воздействия аллергена или к уменьшению ее выраженности и к сокращению потребности в противоаллергических лекарственных препаратах. АСИТ высокоэффективна при аллергических сезонных и круглогодичных ринитах (риноконъюнктивитах) и при атопической бронхиальной астме. В отличие от всех существующих методов лечения аллергических заболеваний положительный эффект от АСИТ сохраняется на длительный (как минимум в течение нескольких лет) период. Чем в более раннем возрасте пациента и чем при более ранних стадиях заболевания проведена АСИТ, тем выше ее лечебное действие. Своевременно проведенная эффективная АСИТ предупреждает переход более легких форм заболевания в более тяжелые и трансформацию аллергического ринита в бронхиальную астму. Клинически лечебное действие АСИТ достигается при завершении повторных (3– 5) курсов лечения, но может проявиться после 1-го курса. Место АСИТ в системе противоаллергического лечения Давно признанным и обоснованным положением аллергологии является то, что первым обязательным этапом противоаллергического лечения должно быть проведение комплекса мероприятий, направленных на исключение или ограничение аллергенного воздействия на пациента. Если элиминационные меры недостаточны, то проведение АСИТ становится необходимым, разумеется, при соблюдении упомянутых выше условий. Фармакотерапия аллергических заболеваний располагает в настоящее время несколькими группами противоаллергических лекарственных препаратов, которыми можно эффективно контролировать симптомы заболевания. Однако, с одной стороны, применение фармакологических препаратов не должно заменять АСИТ, а с другой – АСИТ предусматривает дополнительное использование и фармакологических средств, если в том возникает потребность. Приводимое в ряде международных и национальных рекомендаций предложение приступать к проведению АСИТ только в тех случаях, когда фармакотерапия неэффективна, не может быть принято, поскольку АСИТ тем эффективнее, чем раньше она начата. Кроме того, как указано выше, своевременно проведенная АСИТ позволяет, во-первых, предупредить переход более легких форм заболевания в более тяжелые, а во-вторых, снижает (или даже полностью устраняет) потребность в лекарственных препаратах. Наконец, после завершения АСИТ удается добиться многолетней ремиссии, чего нельзя достигнуть лекарственными средствами. К сказанному следует добавить и еще один аргумент: АСИТ распространяет свое действие на все звенья аллергического процесса: – влияет на собственно иммунологическое звено, на эффекторные клетки (на тучные клетки) ранней фазы, на клетки-участники поздней фазы аллергического ответа; – снижает не только аллерген-специфическую тканевую чувствительность, но и неспецифическую тканевую гиперреактивность; – предупреждает расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность. Ни одно фармакологическое лекарственное средство не обладает таким полифункциональным действием. Именно в силу этих важных обстоятельств в отечественной аллергологии давно сложилось мнение о необходимости как можно более раннего начала аллерген-специфического лечения. Безопасность АСИТ В ходе проведения АСИТ в ответ на введение аллергена могут возникнуть нежелательные побочные эффекты в виде местных или системных реакций. К местным реакциям относят те, которые возникают в месте введения аллергена и характеризуются местной гиперемией, иногда чувством зуда в области инъекции, признаками отека ткани. Эти реакции возникают в пределах первых 30 мин, хотя следует иметь в виду, что они могут возникнуть и в более отдаленные сроки. Возникновение местных реакций является поводом для коррекции дозы аллергена (ее уменьшения) при последующем введении. Системные реакции – это реакции, возникающие вне области введения аллергена. Если эти реакции возникают, то они проявляются в пределах нескольких минут после инъекции аллергена и в редких случаях – спустя 30 мин. Обоснованным является подразделение системных реакций на не угрожающие жизни пациента и угрожающие (анафилактический шок, отек жизненно важных органов – отек гортани). К системным реакциям могут быть отнесены такие, как головная боль, боли в суставах, ощущение дискомфорта. К умеренным признакам системных реакций относят легкие проявления ринита или бронхиальной астмы (пиковая скорость выдоха не ниже 60% от должной величины или от показателя пациента в период стойкой ремиссии), хорошо контролируемые соответствующими лекарственными препаратами (HI-антагонистами или ингаляционными бета2-агонистами). Более выраженной степени реакции соответствуют признаки крапивницы, отека Квинке, нарушение бронхиальной проходимости (показатели пиковой скорости выдоха ниже 60% от должной величины или от показателя пациента в период стойкой ремиссии), контролируемые соответствующим лечением. Угрожающие жизни реакции требует проведения интенсивной терапии. При возникновении системных реакций обязательным является пересмотр программы СИТ для данного пациента. Хотя существуют указания на то что время наступления системных реакций коррелирует с их тяжестью, следует иметь в виду, что эти реакции могут возникнуть и через 30–60 мин после инъекции аллергена. Размер местной реакции не является надежным предсказателем системной реакции. В ряде исследований, обобщающих большое число наблюдений, показано, что большее число случаев системных реакций возникало в отсутствие предшествующей сильной местной реакции. Анализ системных реакций показывает, что в большинстве случаев они возникали вследствие отклонения от принятых правил проведения АСИТ. Основными причинами развития системных реакций во время проведения АСИТ являются следующие. 1. Нарушение протокола проведения АСИТ: ошибка в используемой дозе аллергена; использование в ходе АСИТ аллергена из нового флакона (переход на другую серию, с другой аллергенной активностью); введение аллергена больным бронхиальной астмой в период клинических проявлений заболевания; введение очередной лечебной дозы аллергена на фоне обострения заболевания (в том числе не только аллергического). 2. Чрезвычайно высокая степень повышенной чувствительности пациента (и, соответственно, недостаточно скорректированный режим доз). 3. Одновременное использование пациентами бета-блокаторов. По отношению к многомиллионному числу инъекций аллергенов, осуществляемых ежегодно во всем мире, частота возникновения нежелательных системных реакций является низкой. Проблемы, связанные с возникновением осложнений АСИТ в виде тяжелых системных реакций, появляются в тех странах, где к проведению АСИТ допускают не только врачей специалистов (аллергологов), но и врачей других специальностей, и врачей общей практики (семейных врачей). В странах, в которых АСИТ выполняют только специалисты, имеющие опыт и узаконенное право проведения такого лечения, а само лечение осуществляется в специализированных медицинских учреждениях, имеющих необходимые средства для лечения возможных побочных эффектов, системные реакции, если и возникали, то не приводили к серьезным последствиям. В связи с вышеизложенным, обязательным правилом является следующее: АСИТ (аллерген-специфическая гипосенсибилизация) должна выполняться только обученными специалистами (врачами аллергологами), имеющими опыт проведения этого лечения, в условиях аллергологического кабинета или стационара. Обязанностью врача общего профиля является направление пациента с установленным диагнозом аллергического заболевания или с подозрением на таковой к врачу аллергологу для решения, в частности, вопроса о проведении АСИТ. Методы аллерген–специфической иммунотерапии Основным методом АСИТ является классический парентеральный, заключающийся в подкожном введении возрастающих доз аллергена по специально разработанным схемам в зависимости от вида вводимого аллергена и индивидуальной чувствительности пациента. Кроме того, описаны следующие методы АСИТ: пероральный, предусматривающий одномоментное проглатывание специально приготовленного аллергена в каплях, капсулах или таблетках; сублингвальный, при котором аллерген удерживается сублингвально в течение 1–2 мин, а затем проглатывается или выплевывается; интраназальный, при котором водная или порошкообразная форма аллергена вводится в нос с помощью специального устройства или пипетки; эндобронхиальный, заключающийся в доставке жидкого или порошкообразного аллергена в бронхи с помощью специального ингалятора. Назначение АСИТ АСИТ аллергенами из яда перепончатокрылых является единственным эффективным методом лечения анафилактических реакций на ужаление этими насекомыми. Наличие у пациента такого заболевания является абсолютным показанием к назначению АСИТ (1). Следует соблюдать следующие правила при лечении ядами перепончатокрылых: – исключить возможность ужаления в процессе АСИТ, – всегда иметь противошоковый набор медикаментов и инструментов при производстве инъекции аллергена из яда перепончатокрылых. Противопоказания к АСИТ аллергеном из яда перепончатокрылых очень ограничены, к абсолютным противопоказаниям относят тяжелые иммунопатологические и иммунодефицитные состояния, онкологические и психические заболевания. АСИТ ингаляционными аллергенами позволяет уменьшить симптомы болезни и потребность в медикаментах, требующихся для контроля клинического состояния больных аллергическими риноконъюнктивитами и атопической бронхиальной астмой. АСИТ при ингаляционной аллергии назначают: при доказанной IgE-зависимой природе заболевания; с учетом того, что за развитие клинических проявлений заболевания ответственны именно эти аллергены; при проведении элиминационных мероприятий до начала лечения; с учетом и, при необходимости, терапией потенциальных обострений интеркуррентных болезней. АСИТ назначается пациентам: с аллергическим ринитом (риноконъюнктивитом); с легкой и среднетяжелой формой бронхиальной астмы, при показателях FEV1 более 70% от должных величин после адекватной фармакотерапии; с симптомами болезни, не контролируемыми в должной степени после элиминации аллергенов и фармакотерапии; имеющим как бронхиальные, так и риноконъюнктивальные симптомы; отказывающимся от длительного (постоянного) приема фармакологических препаратов; с нежелательными побочными эффектами фармакотерапии. Противопоказания к АСИТ: тяжелые иммунопатологические состояния и иммунодефициты; онкологические заболевания; тяжелые психические расстройства; лечение бета-блокаторами, включая топические формы; невозможность соблюдения пациентом схемы назначенного лечения; тяжелая форма бронхиальной астмы, неконтролируемая фармакотерапией (FEV1 менее 70% после проведения адекватной фармакотерапии); сердечно-сосудистые заболевания, при которых возможны осложнения при использовании адреналина (эпинефрина); дети до 5 лет. Беременность не является противопоказанием для проведения АСИТ, но, в основном, лечение не следует начинать в этот период. Совершенствование АСИТ Совершенствование АСИТ и лечебных форм аллергенов направлено, с одной стороны, на снижение способности лечебных препаратов вызывать аллергические реакции, а с другой – на сохранение или усиление их иммуногенных свойств. Это необходимо для повышения терапевтической эффективности АСИТ и улучшения профиля безопасности лечебных форм аллергенов. Для достижения такой цели используют как изменения способов введения и доставки лечебных аллергенов, так и разнообразные методы модификации самих аллергенных начал. В Институте иммунологии Минздрава РФ на протяжении ряда лет выполнялись работы по направленной модификации иммуногенных и аллергенных свойств распространенных аллергенов путем получения комплексных соединений молекул аллергенов и иммуностимуляторов. Результатом этих работ явилось создание лечебных препаратов на основе аллергоидов пыльцевых аллергенов и иммуностимулятора полиоксидония. Эти препараты в настоящее время проходят клинические испытания. Разработка этих новых и высокоактуальных научных направлений обеспечит повышение эффективности аллерген-специфической терапии, еще более укрепит и расширит ее использование в комплексе противоаллергических лечебных и профилактических мероприятий. Фармакотерапия аллергических заболеваний Медикаментозные методы лечения занимают важнейшее место в контроле за симптомами аллергических заболеваний. Среди фармакологических средств особую роль играют антимедиаторные препараты (в первую очередь антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов), а также медикаменты, подавляющие воспаление (в первую очередь глюкокортикостероиды, препараты кромоглициевой кислоты, антилейкотриеновые препараты). Антигистаминные средства С 1937 г., когда впервые в эксперименте было доказано противогистаминное действие ранее синтезированных соединений, ведется разработка и совершенствование лечебных антигистаминных препаратов. На сегодняшний день можно выделить несколько групп, различающихся механизмом действия: препараты, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы; препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин; препараты, тормозящие высвобождение гистамина из тучных клеток. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов В настоящее время известно более 150 препаратов – антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов. Все их можно разделить на 3 группы: Н1-блокаторы 1-го поколения, характеризующиеся низкой селективностью и продолжительностью действия 4–12 ч; Н1блокаторы 2-го поколения, обладающие высокой селективностью, продолжительностью действия 18–24 ч, подвергающиеся метаболизму в организме человека; Н1-блокаторы 3-го поколения, являющиеся конечными метаболитами, обладающими высокой селективностью действия и продолжительностью действия 24 ч (табл. 1). Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов снижают реакцию организма на гистамин, снимают обусловленный гистамином спазм гладкой мускулатуры, уменьшают проницаемость капилляров и отек тканей, снимают гипотензивный эффект, вызванный гистамином, и устраняют другие эффекты гистамина. Классическими показаниями для назначения антигистаминных средств являются аллергический ринит и конъюнктивит, крапивница и отек Квинке, атопический дерматит. В современной литературе все чаще описываются наблюдения успешного применения антигистаминных препаратов при бронхиальной астме. Несмотря на хорошо известные нежелательные эффекты Н1-блокаторов 1-го поколения (кратковременность действия, многократность приема в сутки, кокаиноподобное местноанестезирующее действие, хинидиноподобное действие, седативное действие, стимуляция аппетита, дисфункция желудочно-кишечного тракта, нарушение зрения, мочеиспускания, тахифилаксия и др.), они занимают прочные позиции в аллергологической практике. Это связано, во-первых, с накопленным богатым опытом использования этих средств, во-вторых, с наличием побочных эффектов, которые в определенной клинической ситуации могут оказаться желательными (в частности, наличие антисеротониновой активности, местноанестезирующего или седативного действия), в-третьих, с более низкой стоимостью в сравнении с препаратами 2-го и 3-го поколений. Наличие инъекционных лекарственных форм Н1-блокаторов 1-го поколения делает их незаменимыми в острых и неотложных ситуациях. Основные преимущества препаратов 2-го поколения перед Н1-блокаторами 1-го поколения сводятся к следующим позициям: высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам; быстрое начало действия (за исключением астемизола); достаточная продолжительность антигистаминного действия (до 24 ч) и возможность однократного приема в сутки; отсутствие блокады других типов рецепторов, с чем связаны побочные эффекты Н1-антагонистов 1-го поколения; непроходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах и отсутствие седативного действия (или встречающееся крайне редко); отсутствие связи абсорбции препарата с приемом пищи; отсутствие тахифилаксии. Большинство Н1-антагонистов 2-го поколения (за исключением цетиризина) являются метаболизируемыми продуктами, т.е. вводятся в организм человека в виде пролекарства, из которого образуются фармакологически активные метаболиты, оказывающие противогистаминное действие. В процессе применения препаратов этого поколения были зарегистрированы чрезвычайно редкие, но очень опасные осложнения, связанные с кардиотоксическим действием пролекарства (терфенадина, астемизола). В связи с этим во многих странах отказались от массового клинического применения этих средств. Следует отметить, что в отличие от указанных медикаментозных средств, Н1-антагонисто 2-го поколения эбастин, даже в случак удвоения терапевтической дозы, не вызывает побочных эффектов, в том числе кардиотоксического и седативного. При дальнейших исследованиях были предприняты попытки модифицировать препараты таким образом, чтобы создать лекарственное средство на основе фармакологически активного конечного метаболита. На сегодняшний день в России зарегистрированы фексофенадин и деслоратадин. Многолетний опыт применения фексофенадина свидетельствует о высокой эффективности и хорошем профиле безопасности этого Н1-блокатоыра 3-го поколения в лечении аллергических заболеваний. В определенных клинических ситуациях оправдано применение Н1-антагонистов местного действия. Популярными топическими антигистаминными средствами для лечения аллергического ринита и конъюнктивита стали ацеластин и левокабастин. Разовые дозы Н1-антагонистов этой группы несравненно ниже тех, которые потребовались бы для системного использования. Основным нежелательным побочным эффектом местной противогистаминной терапии является чувство раздражения в носу или глазах. Препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин Гистаглобулин представляет собой комбинированный препарат, состоящий из нормального человеческого иммуноглобулина и гистамина гидрохлорида, при введении которого в организме вырабатываются противогистаминные антитела и повышается способность сыворотки инактивировать свободный гистамин. Также происходит подавление высвобождения гистамина из тучных клеток за счет угнетения IgEопосредованной реактивности базофилов. В России гистаглобулин применяется с 1960-х годов, указывается клиническая эффективность его при аллергических заболеваниях, в том числе при аллергическом рините и крапивнице. Противопоказаниями для применения гистаглобулина являются острые лихорадочные состояния, системные заболевания соединительной ткани, некомпенсированные хронические заболевания, беременность и период лактации, обострение аллергического заболевания на момент лечения, анамнестические указания на аллергические реакции на гамма-глобулин. Препараты, тормозящие высвобождение гистамина из клеток-мишеней аллергии К этой группе принято относить Н1-блокаторы разных химических групп, обладающие, помимо антигистаминного действия, способностью тормозить активацию клеток-мишеней аллергии. Кетотифен, оксатомид и ацеластин используют в лечении как аллергических ринитов, конъюнктивитов, крапивницы, атопического дерматита, так и при бронхиальной астме. Обычно наблюдаемые побочные эффекты от применения этих препаратов оказываются характерными для Н1-антагонистов. Регуляторы и стабилизаторы клеточных функций Препараты кромоглициевой кислоты. Поводом для создания препаратов, действие которых направлено на торможение функции клеток-мишеней аллергии, послужила теория нецитотоксического вовлечения в аллергический ответ клеток-мишеней аллергии. Первым препаратом, обладающим таким действием, стал кромогликат натрия, применяющийся в нашей стране с 1970-х годов. Кромогликат натрия длительно присутствует на слизистой оболочке, медленно абсорбируется, обеспечивая тем самым длительность действия. Высокой степенью ионизации молекулы кромогликата натрия объясняется то, что он не проникает в клетки, не метаболизируется и экскретируется в неизменном виде. Тем же свойством объясняется чрезвычайно низкая частота побочных эффектов. Недокромил – еще один представитель этой группы препаратов, обладающий теми же свойствами, очень медленно абсорбирующийся из легких, выводящийся в неизменном виде с мочой и через желудочно-кишечный тракт. Действие этих препаратов распространяется на многие клетки, участвующие в аллергическом ответе, они тормозят как раннюю, так и позднюю фазы аллергической реакции, причем спектр действия недокромила более широк, чем кромогликата натрия. Обладая высокой терапевтической эффективностью при легкой и среднетяжелой бронхиальной астме, аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите, препараты этой группы практически не имеют побочных эффектов. Антилейкотриеновые препараты. В 1980-е годы была доказана роль метаболитов арахидоновой кислоты в механизме развития аллергической реакции. Экспериментально показано, что лейкотриены оказывают как прямое бронхоконстрикторное воздействие, так и увеличивают секрецию мокроты, участвуют в высвобождении других провоспалительных агентов. Полагают, что лейкотриены играют ключевую роль в патогенезе аспириновой астмы и астмы физического усилия. Все вышесказанное объясняет интерес к фармакологическим продуктам, способным ингибировать продукцию лейкотриенов или стать антагонистами их действия. В последние годы синтезированы 4 группы антилейкотриеновых препаратов, из которых в широкой терапевтической практике используют ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон) и антагонисты рецепторов цистеиновых лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст). Применение этих медикаментов при бронхиальной астме позволяет уменьшить проявления заболевания, улучшить функциональные показатели дыхания и сократить потребность в других противоастматических препаратах. При этом перечень противопоказаний к применению антилейкотриеновых препаратов невелик (гиперчувствительность к данному препарату и его ингредиентам). Агонисты бета-адренергических рецепторов. Создание агонистов бетаадренергических рецепторов (бета-агонистов) как противоаллергических средств было обосновано двумя предпосылками. Во-первых, известными данными о высокой антианафилактической активности симпатомиметиков (в первую очередь адреналина), вовторых, учением о разных типах адренорецепторов. Результатом стимуляции бета2адренорецепторов в легочной ткани является расслабление гладкой мускулатуры и, соответственно, расширение бронхов. Вместе с тем через бета-рецепторы опосредуются следующие эффекты: повышение мукоцилиарного клиренса, секреторной активности слизистых желез, образование сурфактантов, влияние на холинергическую передачу возбуждения. Широко представлены бета-рецепторы на клетках воспаления, участвующих в аллергическом ответе. От степени сродства агонистов бета2-рецепторов к бета1-рецепторам зависит выраженность нежелательных побочных эффектов противоаллергических (противоастматических) средств на сердечную мышцу. Тропность к бета1адренергическим рецепторам сердечной ткани у агонистов бета2-рецепторов оказывается наивысшей у фенотерола и формотерола, а наименьшей – у сальбутамола и сальметерола. Появление бета2-агонистов пролонгированного действия не означает, что они вообще должны заменить бета2-агонисты кратковременного действия. Выбор терапевтического использования тех и других препаратов зависит от особенностей проявления бронхоспазма и нарушения бронхиальной проходимости. Несомненно, создание бета2агонистов длительного действия значительно расширяет возможности лекарственного контроля течения бронхиальной астмы, в частности “ночной” астмы. Важно подчеркнуть, что вообще бета2-агонисты являются единственными и незаменимыми фармакологическими препаратами, обеспечивающими быстрое снятие приступов удушья при бронхиальной астме (табл. 2). Теофиллин. Является практически единственным представителем метилксантинов, используемым в противоастматической терапии. Применяемый в клинической практике с 1920-х годов теофиллин до сих пор сохраняет секрет механизма своего терапевтического действия. Наиболее распространена точка зрения, что главным противоастматическим свойством теофиллина является его слабое бронхолитическое действие. Кроме того, доказано, что этот препарат повышает сократительную способность дыхательной мускулатуры, уменьшает остаточный объем воздуха в легких, является слабым стимулятором дыхания, стимулирует функцию реснитчатого эпителия. В терапевтических дозах теофиллин влияет на клеточные системы, участвующие в запуске, формировании и поддержании аллергического воспаления. Эуфиллин (сочетание теофиллина с 1,2-этилендиамином) в основном используется для купирования острых приступов бронхоспазма или планово используется как средство базисной терапии. Существуют также пролонгированные формы теофиллина для перорального применения с двукратным или однократным режимом применения в сутки (теопэк, теотард, ретафил, эуфилонг), используемые в плановом лечении бронхиальной астмы. Глюкокортикостероиды (ГКС). Являются эффективными противоаллергическими и противовоспалительными средствами. За более чем 50-летний период их применения в качестве противоаллергических средств накоплен большой опыт, получено много оригинальных синтетических соединений с ГКС-активностью, разработаны разнообразные лекарственные формы, обеспечивающие направленное действие на ткани, в которых развивается аллергическая реакция. Противоаллергическое действие ГКС заключается в одновременном воздействии на большинство клеток, вовлекаемых в аллергический процесс (табл. 3). Возможность местного использования ГКС коренным образом изменила тактику ведения больных аллергическими заболеваниями. Преимуществами фармакологического противоаллергического эффекта местных ГКС является одновременное торможение как ранней, так и поздней фазы аллергического ответа и угнетение всех симптомов аллергического воспаления без риска возникновения побочных реакций, свойственных кортикостероидам системного действия. Максимальное лечебное действие топических ГКС наступает через несколько дней от начала регулярного применения препарата. В том случае, если исходно выражена заложенность носа и (или) бронхоспазм, требуется предварительное использование сосудосуживающих препаратов для облегчения носового дыхания или бронхолитиков для доставки лечебных доз кортикостероида на слизистую. При тяжелом течении аллергического заболевания может потребоваться курс системных ГКС как парентерального, так и перорального применения. На фармакологическом рынке России широко представлены следующие препараты этой группы: беклометазон дипропионат (для эндобронхиального применения и и для эндоназального применения), флутиказон пропионат (для эндобронхиального применения и для эндоназального применения), мометазон (для эндоназального применения). Эти лекарственные средства обладают высокой терапевтической эффективностью. К наиболее общим нежелательным эффектам топических стероидов относят редко возникающие симптомы в виде раздражения в носу, жжения, сухости, чиханья, кровотечения из носа. В настоящее время получили широкое распространение комбинированные препараты топических ГКС с пролонгированными бета-агонистами (серетид – сальметерол + фликсотид, симбикорт – формотерол + будесонид), применение которых оправдано при выраженных признаках аллергического воспаления и при тяжелых приступах удушья. В лечении кожных форм аллергических заболеваний важнейшую роль играют местные ГКС, действие которых направлено на устранение острых и подострых кожных проявлений (экссудации, инфильтрации, кожного зуда), восстановление поврежденного эпителия, лечение вторичной кожной инфекции, защиту кожи от повреждающих факторов внешней среды. С этой целью используют кремы, мази, лосьоны и другие формы препаратов. Эти препараты обладают высокой эффективностью и безопасностью. По силе действия выделяют 4 класса местных ГКС: – слабой силы действия: гидрокортизоновая мазь, преднизолоновая мазь; – умеренной силы действия: гидрокортизона бутират, флуметазон; – сильного действия: бетаметазон, метилпреднизолона ацепонат, мометазон, триамцинолон, флуоцинолона ацетонид; – очень сильного действия: клобетазол. Существует множество комбинированных препаратов местного применения, состоящих из ГКС-препарата и противомикробного и/или противогрибкового средства: целестодерм В с гарамицином, оксикорт, тридерм, гиоксизон, травокорт и др. Общая тактика лечения больных аллергическими заболеваниями Обязательным условием выбора тактики лечения остается индивидуальный подход к каждому больному, учитывающий клинические особенности формы и тяжести патологии, а также социальные, поведенческие и психологические аспекты, существенные для данного пациента. Современные принципы выбора комплекса лечебных мер основаны на анализе действия того или другого метода терапии и на адекватности этого метода форме, тяжести и течению аллергического заболевания. Наиболее простым, безопасным и эффективным приемом лечения и предупреждения обострений (как и дальнейшего прогрессирования атопического заболевания) является устранение воздействия причинно-значимых аллергенов – элиминация. Если эффективность элиминационных мероприятий оказалась недостаточной, то рассматривается вопрос о выборе методов аллерген-специфического и аллергеннеспецифического фармакологического лечения. АСИТ является единственным способом, которым достигается изменение механизма реагирования пациента на аллерген, при эффективном лечении удается подавить или устранить все симптомы атопического процесса. Все другие фармакологические препараты имеют лишь отдельные или множественные точки приложения своего действия в патогенезе аллергических заболеваний и ограничены в спектре угнетения симптоматики заболевания. Уже это выдвигает АСИТ на 1-е место в последовательном проведении комплекса лечебных мероприятий. В отечественной аллергологии принято правило, утверждающее, что АСИТ надо начинать как можно раньше, на самых ранних стадиях заболевания, не дожидаясь утраты эффективности фармакотерапии, ибо последнее является показателем утяжеления течения атопии, присоединения вторичной патологии, в свою очередь снижающей эффективность АСИТ или становящейся противопоказанием для ее проведения. Проведение АСИТ нисколько не противоречит назначению другого медикаментозного лечения, характер которого ориентирован на степень тяжести и течение аллергического заболевания. Такая ориентация находит отражение в ступенчатом подходе, варианты которого отражены в согласительных и рекомендательных документах последних лет. Следует отметить, что схемы ведения и лечения пациентов, изложенные в таких документах, не являются прямым руководством к действию, а представляют собой лишь направляющие рекомендации. Окончательный выбор метода лечения всегда остается за врачом, который имеет личный опыт лечения аллергических заболеваний, знает индивидуальные особенности каждого пациента, все желательные и нежелательные эффекты тех или иных методов лечения, взаимодействия лекарственных веществ. Поэтому предлагаемые стандартные алгоритмы лечения не должны ставить врача в узкие рамки, а предназначены для рекомендаций и напоминания о существующих современных принципах терапии. Литература 1. Адо А.Д. (ред.) Частная аллергология. М.: Медицина, 1976. 2. Горячкина Л.А., Астафьева Н.Г. Специфическая иммунотерапия аллергических заболеваний. 1998. Брошюра Medland Systems. 3. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт, 1998. 4. Гущин И.С. Пат. физиол. и экспер. мед. М.: Медицина, 1999; 1: 24–32. 5. Гущин И.С. Лечащий врач. 2001; 3: 10–27. 6. Гущин И.С. Антигистаминные препараты (Пособие для врачей). М., 2000. 7. Гущин И.С., Ильина Н.И., Польнер С.А. Аллергический ринит (Пособие для врачей) М., 2002. 8. Хаитова Р.М. (ред.) Клиническая аллергология. М.: Медпресс-информ, 2002. 9. Положение об аллергологическом кабинете и аллергологическом отделении больницы. МЗ СССР. М., 1991. 10. Червинская Т.А., Вылегжанина Т.Г., Феденко Е.С., Ильина Н.И. Симптоматическая и патогенетическая терапия бронхиальной астмы. Materia Medica, М.:, Фармарус Принт, 1998; 2: 43–52. 11. Abramson M, Puy R, Weiner J. Allergy 1999; 54: 1022–41. 12. Allergen Products. European Pharmacopea. 1997; 1063–8. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53 Suppl. (44): 1–42.
