Растительные полифенолы - Фунготерапия в Челябинске

Растительные
полифенолы
Plant polyphenols
Научные исследования
1
Polyphenols: Benefits to the Cardiovascular System in Health and in Aging
Полифенолы: выгоды для сердечно-сосудистой системы в норме и при
старении (3)

Plant polyphenols as dietary antioxidants in human health and disease
Растительные полифенолы, как пищевые антиоксиданты в здоровье и
болезни (61)

Catechin prodrugs and analogs: a new array of chemical entities with improved
pharmacological and pharmacokinetic properties
Катехин пролекарства и аналоги: новый массив химических объектов с
улучшенными фармакологическими и фармакокинетическими свойствами
(86)

Effect of Antioxidants Supplementation on Aging and Longevity
Эффект антиоксидантов добавок на процессы старения и долголетия (99)

Biology of Ageing and Role of Dietary Antioxidants
Биология старения и роли пищевых антиоксидантов (138)

Benefits of polyphenols on gut microbiota and implications in human health
Преимущества полифенолы на кишечных бактерий и их последствия для
здоровья человека (157)

Modulation of immune function by polyphenols: possible contribution of
epigenetic factors
Модулирование иммунной функции полифенолы: возможный вклад
эпигенетических факторов (178)
Автор-составитель Лыжин А.А.
Центр Фунготерапии
г.Челябинск, ул.Блюхера, 51
тел.: (351) 225-17-05, 230-31-49
www.фунго.рф
Май, 2014
2
Polyphenols: Benefits to the Cardiovascular System in
Health and in Aging
Sandhya Khurana,1 Krishnan Venkataraman,2 Amanda Hollingsworth,1,3 Matthew Piche,1 and T. C.
Tai1,3,4,5,*
Numerous studies have demonstrated the importance of naturally occurring dietary
polyphenols in promoting cardiovascular health and emphasized the significant role these
compounds play in limiting the effects of cellular aging. Polyphenols such as resveratrol,
epigallocatechin gallate (EGCG), and curcumin have been acknowledged for having beneficial
effects on cardiovascular health, while some have also been shown to be protective in aging.
This review highlights the literature surrounding this topic on the prominently studied and
documented polyphenols as pertaining to cardiovascular health and aging.
Полифенолы: выгоды для сердечно-сосудистой
системы в норме и при старении
Многочисленные исследования показали важность, естественно, происходит
пищевые полифенолы в продвижении сердечно-сосудистых заболеваний и подчеркнул
важную роль этих соединений играть в ограничении влияния клеточного старения.
Полифенолы, такие как ресвератрол, эпигаллокатехин галлат (EGCG), и куркумин были
признаны иметь благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему, в то время
как некоторые из них также было показано, защитными старения. Обзор литературы
вокруг этой темы на видном месте изучены и задокументированы полифенолов в
области сердечно-сосудистых заболеваний и старения.
1. Introduction
1.1. Consequences of Diet on Health
The consequences of nutrition on health and well-being are quite well established. In fact,
a popular saying that “you are what you eat” emerged from nutritionist Henry Lindlahr’s
observations of a link between a healthy diet and better health, which was written in his
book titled “You Are What You Eat: how to win and keep health with foods” (originally
published in 1942) [1]. A quest to understand how increased consumption of certain foods
leads to better health has generated an interest in polyphenols, natural compounds that are
found in several edibles. Polyphenols are synthesized by plants as secondary metabolites and
are usually synthesized as defense mechanisms against stressors such as pathogens [2].
Based on the number of phenolic rings as well as the structural moiety that holds these
together, polyphenols are classified into four categories: phenolic acids, flavonoids, stilbenes
and lignans, with the flavonoids further classified into six subclasses (flavonols, flavones,
isoflavones, flavanones, anthocyanidins and flavonols) [3]. From two decades, these
compounds have been extensively researched for their capacity to improve human health.
These analyses include a wide variety of clinical and nutritional epidemiological studies that
indicate that populations whose diets are rich in polyphenols are less susceptible to
cardiovascular diseases along with their complications and related mortality [4,5]. The French
diet with copious amounts of red wine, the culture of green tea consumption in far eastern
diets, the centrality of turmeric in South Asian diet and the Mediterranean diet rich in olive
oil allow for cuisines that are all dense in polyphenols [4,5,6,7].
Введение
3
1.1.
Последствия диеты на здоровье
Последствия питания на здоровье и благополучие достаточно хорошо проработана. В
самом деле, у нас в народе говорят, что “you are what you eat” вышел из диетолог Генри
Lindlahr наблюдениях связь между здоровой диеты и улучшением состояния здоровья,
которое было написано в его книге под названием “You Are What You Eat: как завоевать
и сохранить здоровье с пищевыми продуктами” (первоначально опубликованной в
1942 г.) [1]. Поиски, чтобы понять, как увеличение потребления некоторых продуктов
приводит к улучшению здоровья населения вызвал интерес в полифенолы, природных
соединений, которые находятся в нескольких снедь. Полифенолы синтезируются
растениями в качестве вторичных метаболитов и, как правило, синтезируется в
качестве механизмов защиты от стрессовых факторов, таких как патогенов [2]. На
основе количества фенольного кольца, а также структурных компонент, который
держит их вместе, полифенолы подразделяются на четыре категории: фенольные
кислоты, флавоноиды, stilbenes и лигнаны, с флавоноиды далее подразделяются на
шесть подклассов (флавонолы, флавоноиды, изофлавоны, флаваноны, антоцианидины
и флавонолов) [3]. От двух десятилетий в этих соединений были всесторонне
исследованы их потенциала в области укрепления здоровья человека. Эти
исследования включают в себя широкий спектр клинических и пищевой
эпидемиологических исследований, которые показывают, что население, в чьем
рационе богаты полифенолами менее подвержены сердечно-сосудистыми
заболеваниями, а также их осложнений и смертности, связанных с [4,5]. Французская
диета с большим количеством красного вина, культура потребление зеленого чая в
Дальневосточном диеты, центральное куркумы в Южной Азии питания и
средиземноморская диета, богатая оливковым маслом разрешить для кухонь, которые
все плотнее в полифенолы [4,5,6,7].
1.2. Reactive Oxygen Species in Cardiovascular Diseases: Polyphenols as Potential
Therapeutics
1.2.1. Role of Reactive Oxygen Species in Disease
Numerous studies have supported a role for oxidative stress in the development and
pathogenesis of a wide variety of diseases such as diabetes, Alzheimer’s disease, chronic
lung disease and cardiovascular diseases; the principal contributor to oxidative stress in the
body being the generation of excess reactive oxygen species (ROS) [8,9]. Typically, ROS
production occurs during physiological processes like respiration and metabolism and is
usually well regulated and monitored by the cellular defense mechanisms such as superoxide
dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione reductase (GSR) [10]. Under situations of
stress, exposure to environmental pollution and in aging for example, ROS levels increase
and the cell’s antioxidant system may be overwhelmed with excessive ROS, thus becoming
deleterious to cell health and integrity. ROS are free radicals and highly reactive oxidizers
that can bind DNA, lipids and proteins to attain stability, thereby turning a physiological
condition into a pathological state [11]. ROS have been implicated in the development of
diabetes, cardiovascular disorders and a variety of age-associated disorders like Parkinson’s
and Alzheimer’s disease [10,11,12,13].
1.2. Активные формы кислорода при сердечно-сосудистых заболеваниях:
полифенолы, как потенциальных терапевтических средств
4
1.2.1.
Роль активных форм кислорода в болезнь
Многочисленные исследования, Поддерживаемые роль окислительного стресса в
развитии и патогенез различных заболеваний, таких как диабет, болезнь Альцгеймера,
хронические заболевания легких и сердечно-сосудистых заболеваний; основным
донором окислительный стресс в организме, являясь поколения избыток активных
форм кислорода (АФК) [8,9]. Как правило, рентабельность производства происходит в
течение физиологических процессов, таких как дыхание и обмен веществ, и, как
правило, хорошо регулируется и контролируется с помощью клеточных механизмов
защиты, таких как супероксиддисмутаза (СОД), каталазы (кат) и глутатион-редуктазы
(ГСР) [10]. В ситуациях стресса, воздействия окружающей среды и в области старения
например, АФК увеличение уровней и ячейки антиоксидантной системы могут быть
перегружены с чрезмерной рос, став, таким образом, вредные для клеток здоровья и
целостности. РОЗЕНКРАНЦ свободные радикалы и высоко химически активных
окислителей, которые могут связывать ДНК, липидов и белков добиться устойчивости,
тем самым, превратив физиологическое состояние в патологическое состояние [11].
ROS были причастны к развитию диабета, сердечно-сосудистых расстройствах и
различных возрастных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и болезнь
Альцгеймера [10,11,12,13].
1.2.2. Polyphenols as Potential Therapeutics for Cardiovascular Diseases
In the case of cardiovascular disorders, oxidative stress and ROS have been vastly
implicated in endothelial damage, progression to atherosclerosis, and injury in sustained
myocardial infarction, as well as in ischemia reperfusion [8,12,14]. A deterioration in nitric
oxide (NO) dependent vasorelaxation is a well-established risk factor that can predispose
individuals to cardiovascular disease, and has been accepted as a feature with tremendous
value in the prognosis of cardiovascular health [15]. A decreased NO bioavailability can occur
due to reduction in expression of endothelial NOS (eNOS), the enzyme that is responsible for
NO biosynthesis in the endothelium, as well as reduction in the available NO due to
degradation by ROS amongst other reasons [15]. The sources of ROS in the vasculature are
many, with mitochondrial enzymes NADH/NADPH oxidase, xanthine oxidase and others
being significant culprits [15,16].
The oxidation of LDL and thereafter its entry across the endothelial barrier is the initiating
factor in the generation of atherosclerotic plaques. Further, the interplay between
hypercholesterolemia, oxidative stress radicals and inflammatory molecules generates an
environment prone to massive endothelial damage, a hallmark of atherosclerotic
progression [17]. Vascular endothelial adhesion molecule-1 (VCAM-1), intercellular cell
adhesion molecule-1 (ICAM-1) and E-selectin are membrane proteins that facilitate the
adhesion of leukocytes to the vascular endothelium and atherosclerotic lesions thereby
stimulating signal transduction cascades [17]. These pathways lead to infiltration of
leukocytes and macrophages into atherosclerotic plaques and ultimately the release of
proinflammatory cytokines like tumor necrosis factor α (TNFα), interferon γ (IFNγ) and
migratory factors such as monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Eventually upon
upregulation of the key transcription factor NFκB, interleukins (IL-6 and IL-8) and
gelatinolytic enzymes like metalloproteinases (MMPs) and others are synthesized, all known
to play a role in atherosclerosis development [18]. ROS-mediated early events in
atherosclerosis also includes activation of platelets by the endothelial adhesion molecule P5
selectin, followed by upregulation of thromboxane (TX) A2 and platelet derived factors such
as CD40 [19]. Upon atherosclerotic plaque rupture, platelets can bind to the endothelium
leading to tethering, aggregation, and thrombus formation, ultimately to embolism and
vasoconstriction, both hallmarks of myocardial infarction [20]. Moreover, the migration and
proliferation of vascular smooth muscle cells (VSMCs) at an exaggerated proliferative rate
and migration into the intima are both critical factors in the pathogenesis of atherosclerosis .
Diseases such as hypertension, pressure overload and vascular stenosis can lead to
structural changes in the heart such as hypertrophy which are exemplified by increases in
ROS, potent vasoconstrictor molecules like endothelin-1 (ET-1) and angiotensin II (AngII), and
activation of signaling pathways activated via MAP38 kinases and NFκB [22]. ET-1 has been
implicated in the pathogenesis of ROS mediated vascular abnormalities including
proliferation and hypertrophy in VSMCs by ROS mediated activation of protein kinase B
(PKB), extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) and protein tyrosine kinase (Pyk2)
signaling [23]. ET-1 is found to be elevated in patients with hypertension [24]. Ang II, the
fundamental determinant in the renin-angiotensin system is formed by the action of
angiotensin converting enzyme (ACE) on angiotensin I, and is a crucial factor in the etiology
of hypertension and resultant changes in cardiac morphology and remodeling [25].
Lastly, I/R injuries encountered in the heart, consequently leading to arrhythmias, cardiac
stunning, microvascular damage and cardiac cell death by apoptosis, is more damaging since
several ROS are increased in the heart following reperfusion [8,26]. Also, ischemic heart
disease is accompanied by myocardial infarction leading to myocardial hypoxia, generation of
ROS, and accumulation of waste metabolites which ultimately leads to cell death and
atherosclerotic tissue [8]. Sirtuins, critical factors in cell division, aging and response to
stress, especially SIRT1, is found to be dysregulated during hypertrophy and myocardial
stress in the heart, is also a new target identified in the pathogenesis of CVD [27].
Antioxidant therapies have been gaining recognition as strategies to reduce ROS in the
vasculature thereby diminishing their detrimental effects [9]. Inhibitors of ACE that reduce
circulating AngII, have been shown to reduce oxidative stress in addition to their
antihypertensive properties; statins have been employed for the same purpose in addition to
their cholesterol reducing properties by virtue of modulating HMG CoA reductase and lastly,
vitamin E and C have been used extensively as dietary aids in conjunction with other drugs to
reduce oxidative stress [9]. Polyphenols on the other hand are beginning to gain recognition
and acceptance as potential therapeutic agents that could be beneficial in combating
oxidative stress and thereby protect individuals from cardiovascular diseases [28,29].
Historically, the beneficial effects of polyphenols have been attributed primarily to their
antioxidant capacity and their ability to modulate cellular antioxidant defense mechanisms
by inducing the synthesis of detoxification enzymes like SOD, CAT, glutathione S-transferase
(GST), glutathione peroxidase (GPx), NAD(P)H quinone oxidoreductase1 (NQO1) amongst
others [30,31,32]. However, recent research provides evidence of polyphenols as modulators
of signaling pathways [33,34,35,36]. A variety of studies encompassing clinical trials,
epidemiological data as well as in vitro and in vivo studies with animals have been performed
to firstly establish a cause and effect link between a diet rich in polyphenols and
improvement in health, and secondly to gain insight into the mechanisms of the mode of
action and protection bestowed by these compounds [4,35,36,37]. A significant mechanism to
prevent the development of atherosclerosis is to protect the endothelium, reduce the
6
oxidation of LDL, reduce cholesterol levels and repress the synthesis of proinflammatory
cytokines and adhesion molecules [2,6]. In this scenario, polyphenols have been shown to
modulate a variety of targets which include eNOS and NO, inflammatory cytokines like TNFα,
IL-6 and IL-8 in addition to VCAM-1 and ICAM-1, and modulating signaling pathways by
altering SIRT1, MAP38 kinase, NFκB, AP-1 amongst many others [2,33,38,39,40,41].
1.2.2.
Полифенолы в качестве потенциальных препаратов для сердечнососудистых заболеваний
В случае сердечно-сосудистых расстройств, окислительный стресс и ROS были
значительно причастны повреждения эндотелия, прогрессирование атеросклероза,
травмы и длительные инфаркт миокарда, а также в ишемии, реперфузии [8,12,14].
Ухудшение оксида азота (NO) зависимых vasorelaxation является хорошо
установленным фактором риска, который может предрасположенность людей к
сердечно-сосудистым заболеваниям, и был принят в качестве компонента с
колоссальное значение в прогнозе сердечно-сосудистых заболеваний [15]. Снижение
не биодоступность может произойти из-за снижения выражение эндотелиальной NOS
(eNOS), фермента, который отвечает за не биосинтеза в эндотелия, а также сокращения
имеющихся не из-за деградации рос среди других причин [15]. Источники рос в
сосудистой много, митохондриальных ферментов NADH/НАДФН-оксидаза,
ксантиноксидазой и других значимых виновников [15,16].
Окисление липопротеинов низкой плотности и после вступления его через
эндотелиальный барьер является провоцирующим фактором в формировании
атеросклеротических бляшек. Дальнейшее взаимодействие между
гиперхолестеринемия, окислительный стресс радикалов и воспалительных молекул,
создает атмосферу, склонных к массивные повреждения эндотелия, отличительной
чертой атеросклеротического процесса [17]. Сосудистого эндотелия, молекулы адгезии1 (VCAM-1), межклеточной адгезии клеток молекулы-1 (ICAM-1) и E-селектина являются
мембранных белков, которые способствуют адгезии лейкоцитов к сосудистого
эндотелия и атеросклеротических поражений, тем самым, стимулируя сигнальной
трансдукции, каскады [17]. Эти тропинки ведут к инфильтрации лейкоцитов и
макрофагов в атеросклеротических бляшек и, в конечном счете, освобождение
провоспалительные цитокины, как фактор некроза опухоли Альфа (TNFα), интерферон
γ (Ифнд) и миграционные факторы, такие как моноциты, хемоаттрактантом белка-1
(MCP-1). В конечном счете, на увеличение ключевой фактор транскрипции NFκB,
интерлейкины (IL-6 и IL-8) и gelatinolytic ферментов, как металлопротеиназ (ММП) и
другие синтезируются, все, как известно, играет роль в развитие атеросклероза [18].
ROS-опосредованной начале событий в атеросклероза также включает активацию
тромбоцитов на эндотелиальных молекулы адгезии P-селектина, сопровождаемый
регуляция тромбоксана (TX) A2 и тромбоцитов производные факторы, такие как CD40
[19]. После разрыва атеросклеротической бляшки, тромбоциты можно привязать к
эндотелия, ведущих к модема, агрегации и образованию тромбов, в конечном счете,
эмболия и сужение сосудов, что является отличительным признаком инфаркта
миокарда [20]. Кроме того, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток
сосудистой (VSMCs) в преувеличенном пролиферативной скорость и миграции в
интима оба критических факторов в патогенезе атеросклероза [21].
Такие заболевания, как гипертония, давление перегрузки и стеноза сосудов может
7
привести к структурным изменениям в сердце, как гипертрофия которые
иллюстрируются на примере увеличения продаж (ROS), мощный вазоконстриктор
молекулы, как эндотелина-1 (эт-1) и ангиотензина II (AngII), и активации сигнальных
путей активации через MAP38 киназ и NFκB [22]. ET-1 был вовлечен в патогенез ROS
опосредованное сосудистых нарушений, в том числе, распространения и гипертрофия
VSMCs ROS опосредованной активации протеинкиназы B (ПКБ), внеклеточного сигнала
регулируемой киназы 1/2 (ERK1/2) и белка тирозин киназы (Pyk2) сигнализации [23]. ET1 - нашел, чтобы быть повышен у больных с АГ [24]. Ang II, основным фактором,
определяющим в ренин-ангиотензиновая система формируется под действием
ангиотензин-превращающего фермента (ACE), ангиотензин I, и это решающий фактор в
этиологии, гипертензии и результирующие изменения в сердечной морфологии и
реконструкции [25].
Наконец, я/R травм, возникших в сердце, что, соответственно, приводит к аритмии,
сердечной потрясающий, микрососудистой повреждения и сердечной смерти клеток
путем апоптоза, более опасна, поскольку несколько ROS увеличены в сердце
следующие реперфузии [8,26]. Кроме того, ишемическая болезнь сопровождается
инфаркт миокарда приводит к гипоксии миокарда, генерации АФК, и накопление
отходов метаболитов, которые в конечном итоге приводит к гибели клетки и
атеросклеротических ткани [8]. Сиртуинов, критические факторы в делении клеток,
старения, в ответ на стресс, особенно SIRT1, оказывается dysregulated при гипертрофии
и перенесенного стресса в сердце, а также новые цели определены в патогенезе
сердечно-сосудистых заболеваний [27].
Антиоксидантная терапия приобретают все большее признание в качестве стратегии
по уменьшению рос в сосудистой системой, снижая тем самым их негативное
воздействие [9]. Ингибиторы АПФ, сокращению оборотных AngII, было показано,
снижает окислительного стресса в дополнение к их гипотензивные свойства; статины
были использованы для той же цели в дополнение к их снижения уровня холестерола
свойства благодаря модуляции ГМГ-КоА-редуктазы и, наконец, витамин E и C широко
используются в качестве диетического СПИДа в сочетании с другими препаратами для
снижения окислительного стресса [9]. Полифенолы, с другой стороны, начинают
получать признание и принятие в качестве потенциальных терапевтических агентов,
которые могут быть полезны в борьбе с окислительным стрессом и тем самым
защищают от сердечно-сосудистых заболеваний [28,29]. Исторически сложилось так,
что благотворное влияние полифенолов было вызвано, прежде всего, их содержание
антиоксидантов и их способность модулировать антиоксидантную защиту клеточных
механизмов индуцировать синтез ферментов детоксикации как SOD, кошка, глутатионS-трансферазы (GST), глутатионпероксидазы (ГП), NAD(P)H хинон oxidoreductase1
(NQO1) среди других [30,31,32]. Однако недавнее исследование предоставляет
свидетельства полифенолов в качестве модуляторов сигнальных путей [33,34,35,36].
Различные исследования, охва тывающие клинических испытаний,
эпидемиологические данные, а также in vitro и in vivo с животными были проведены
во-первых, установить причинно-следственную связь между диета, богатая
полифенолы и улучшение здоровья, а во-вторых, чтобы разобраться в механизмах
способе действия и защиту, предоставляемую этих соединений [4,35,36,37].
Существенный механизм предотвращения развития атеросклероза является защита
8
эндотелия, снизить окисление ЛПНП, снижение уровня холестерина и подавлять синтез
провоспалительных цитокинов и молекул адгезии [2,6]. В этом случае, полифенолы, как
было показано, модулировать по различным целям, которые включают енос и нет,
воспалительных цитокинов, как TNFα, IL-6 и IL-8 В дополнение к VCAM-1 и ICAM-1, и
модулирующих сигнальных путей, изменяя SIRT1, MAP38 киназы, NFκB, AP-1 среди
многих других [2,33,38,39,40,41].
1.3. An Aging Cardiovascular System—Role of ROS
As mammalian cardiovascular systems age, there are several changes in morphology,
anatomy, physiology and biochemistry of the heart and associated vessels. Morphologically,
the heart undergoes thickening of the left ventricle and hypertrophy of the left ventricle and
interventricular septum. There is stiffening, scarring and calcification of aortic valve leaflets
and aortic sclerosis. Mitral annular calcification (MAC) and apoptotic reduction of the SA and
AV node’s pacemaker cells along with deposition of collagen, adipose tissue and amyloid
occurs, changes electrical activity over the myocardium [42,43].
From the perspective of cardiac tissues, cardiomyocyte dimensions increase with an actual
decrease in cell numbers. The sympathetic nerve supply decreases, resulting in reduced
responsiveness to the beta-adrenergic pathway. Aging arteries are thickened, with the
changes primarily in the intima and media and the sub-endothelial space may contain
exaggerated deposits of collagen, elastin and proteoglycans [42,43]. VSMCs in the tunica
intima are rounded with larger amounts of organelles [44]. Often, smooth muscle cells,
macrophages and leukocytes migrate to the sub-endothelial space and are associated with
increased levels of proinflammatory cytokines [44,45,46]. The consequent low-grade
inflammation and endothelial damage is correlated with coronary artery disease and stroke
in the elderly. The primary culprit for the considerable amount of tissue remodeling in the
cardiovascular system is recognized to be ROS which have been implicated in both apoptosis
and senescence of various cell types of the cardiovascular system [47].
ROS are generated primarily due to increased NAD(P)H oxidase activity and dysfunctional
mitochondria [47,48]. A recent review by Ungvari and colleagues summarizes age related
changes in signaling to the mitochondria, wherein reduced levels of NO, growth hormone
(GH), insulin-like growth factor (IGF) and adiponectin combined with an increase in
angiotensin II result in reduced mitochondrial turnover and biogenesis and an increase in
ROS [48]. Mitochondria show reduced biogenesis and increased ROS production in aging cells
and this impacts cells in multiple ways ranging from altered Ca2+ signaling, signaling stress
induced protein kinases and TOR associated pathways. The increased ROS production is
attributed to a combination of inactivation of MnSOD, cellular reduction of GSH levels, lower
levels of Nrf2/ARE along with a dysfunctional electron transport chain [48].
The cellular targets for ROS in the aging cardiovascular system are many-fold. Targets
include mitochondrial proteins and mitochondrial DNA amongst several other factors
associated with apoptosis and inflammation. The impact of ROS on numerous targets
manifests as inflammation, vascular rarefaction, and an increased rate of apoptosis in
endothelial and smooth muscle cells. Ungvari and colleagues suggest that dysregulated
mitochondrial turnover in an aging vasculature can contribute to an altered redox state in
cells, leading to additional oxidative damage [48]. Targets identified thus far for ROS are
transcription factors AP2, NFκB, Nrf2 and p53. Additionally, studies involving quenching of
9
ROS with resveratrol, results in deacetylation and activation of PGC1α by SIRT1 and Nrf2,
both of which are associated with mitochondrial biogenesis and mitigation of oxidative stress
and redox homeostasis [48]. Additionally, ROS has also been linked with damage to essential
factors in various fundamental cellular pathways such as glycolysis, nuclear transport,
translation, proteasome function and chaperones [49].
1.3. Старение-сосудистой системы-роль ROS
Как млекопитающих, сердечно-сосудистой систем возраста, есть некоторые
изменения в морфологии, анатомии, физиологии и биохимии сердца и
вспомогательных судов. Морфологически, сердце подвергается утолщение левого
желудочка и гипертрофии левого желудочка и межжелудочковой перегородки. Есть
ребра жесткости, рубцов и кальциноз аортального клапана листовки и склероз аорты.
Митральный кольцевой кальцификации (MAC) и апоптотических снижение SA и AV узла
кардиостимулятора клеток вместе с отложения коллагена, жировой ткани и
амилоидных происходит, изменения электрической активности за миокарда [42,43].
С точки зрения сердечных тканях, вероятно, увеличить размеры с фактическим
уменьшением числа клеток. Симпатических нервных предложение уменьшается,
приводя к снижению чувствительности к бета-адренергических пути. Старение артерии
уплотняются, с изменениями, прежде всего в интима и СМИ и суб-эндотелиальной
пространство может содержать преувеличены отложения коллагена, эластина и
протеогликанов [42,43]. VSMCs в tunica интима округлены с более крупными суммами
органелл [44]. Часто, гладкомышечных клеток, макрофагов и лейкоцитов мигрировать к
югу от эндотелия пространства и связаны с повышением уровней провоспалительных
цитокинов [44,45,46]. Как следствие, низкий качества воспаления и повреждения
эндотелия коррелирует с ИБС и инсульта у пожилых людей. Основной виновник
значительное количество тканей ремоделирование сердечно-сосудистой системы
признается ROS, которые были замешаны в обоих апоптоза и старения различных
типов клеток сердечно-сосудистой системы [47].
РОЗЕНКРАНЦ формируются в основном за счет увеличения NAD(P)H-оксидазы
деятельности и неблагополучных митохондрий [47,48]. Последний обзор по Ungvari и
коллеги приведены возрастные изменения в сигнализации в митохондрии, где
снижение уровня нет, гормона роста, инсулиноподобного фактора роста (IGF) и
адипонектина в сочетании с увеличением в ангиотензин II привести к снижению
митохондриальной оборота и биогенеза и увеличение ROS [48]. Митохондрии
показывают снижение биогенеза и ростом производства рос в стареющих клетках и это
влияет на клетки несколькими способами, начиная от изменены Ca2+ сигнализации,
сигнализации стресс-индуцированного протеинкиназ и ТОР, связанные путей.
Увеличение производства рос это обусловлено сочетанием инактивации MnSOD,
сотовой снижение ГШ уровнях более низких уровнях, регулируемый белком
nrf2/находятся вместе с неблагополучной электрон-транспортной цепи [48].
В клеточных мишеней для АФК старения, сердечно-сосудистой системы во много раз.
Цели включают в митохондриальных белков и ДНК митохондрий среди ряда других
факторов, связанных с апоптозом и воспаление. Влияние рос на многочисленных целей
проявляется в виде воспаления сосудистой разрежения, и повышенный уровень
апоптоза в эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Ungvari и коллеги
предполагают, что dysregulated митохондриальной оборот в стареющем сосудистой
10
может внести изменения в клетках окислительно-восстановительного состояния,
ведущие к дополнительным окислительного повреждения [48]. Целевых задач,
намеченных до сих пор для ROS факторы транскрипции AP2, NFκB, регулируемый
белком nrf2 и p53. Кроме того, исследования с участием закалку ROS с ресвератрол,
результаты в деацетилирование и активации PGC1α по SIRT1 и регулируемый белком
nrf2, оба из которых связаны с биогенез митохондрий и смягчению последствий
окислительного стресса и окислительно-восстановительных гомеостаза [48]. Кроме
того, АФК также был связан с повреждением существенных факторов в различных
фундаментальных клеточных путей, таких как гликолиз, ядерной транспорта, перевода,
протеасомы, функции и сопровождающих [49].
1.4. The Focus of This Review
This review will highlight key studies and describe how polyphenols can counteract ROS as
well as modulate signaling pathways to enhance health outcomes in the realm of
cardiovascular disorders and aging. For the purpose of this discussion, this review will focus
on evidence from literature supporting rescue from cardiovascular disease and aging as a
result of oxidative damage, by dietary polyphenols. All the phenolics will be discussed with
the objective of identifying studies that delineate their role in antioxidant defenses, antiinflammation, VSMC proliferation and migration, anti-thrombolytic activity and finally
protection in prevention or rejuvenation of damaged cardiac morphology as seen in ischemia
reperfusion and hypertrophy in cardiac heart failure. The studies identified here are
representative of broader findings that indicate the same biological phenomena.
The focus of this review is on food as natural sources of cardioprotective phenolic
compounds, identifying the predominant phenolic compounds amongst the most potent
foods that are acknowledged to be “superfoods” for the heart. Most of the well-studied
phenolic compounds are polyphenolic in structure. The foods that comprise our
categorization of “superfoods” are green tea, red wine, turmeric, capers, olive oil and
berries. With the exception of olive oil and berries, the other “superfoods” have at least one
well-studied polyphenol that they are abundant in, which have been highlighted here—
resveratrol, EGCG, curcumin and quercetin, and will be discussed under bioactive
components of polyphenol rich foods. As for olive oil, berries and fruits, which have been
discussed in literature primarily as foods containing multiple phenolics, not necessarily all
polyphenols, this review will address these foods and their effects based on findings using
the whole food or extracts thereof as a collective of mixed phenolics.
1.4. Предмет данного обзора
В этом обзоре будут освещены ключевые исследований и описать, как полифенолы
способны противодействовать ROS, а также модулировать сигнальных путей для
улучшения результатов в отношении здоровья в области сердечно-сосудистых
заболеваний и старения. Для целей этой дискуссии, данный анализ будет сосредоточен
на данных литературы поддержки спасения от сердечно-сосудистых заболеваний и
старения в результате окислительного повреждения, пищевые полифенолы. Все
фенолов будет обсуждаться с целью выявления исследований, которые
разграничивают их роль в антиоксидантной защиты организма,
противовоспалительное, VSMC пролиферации и миграции, борьбе с тромболитической
активностью и, наконец защиты в профилактике или омоложение поврежденной
11
сердечной морфологии как видно в ишемии, реперфузии и гипертрофия сердечной
недостаточности. В ходе исследований были выявлены вот представитель более
широкие выводы, которые указывают на те же биологические явления.
Предмет данного обзора, едой, как естественные источники кардиопротекторный
фенольных соединений, выявления преобладающего фенольных соединений среди
самых мощных продуктов, которые признаны “желательные” для сердца. Наиболее
хорошо изучены фенольных соединений полифенольных в структуре. Продукты,
которые включают в нашей классификации “суперпродукты” зеленый чай, красное
вино, куркума, каперсы, оливковое масло и ягод. За исключением оливкового масла и
ягоды, другие “суперпродукты”, по крайней мере, одно хорошо учился полифенол, что
они богаты, которые были выделены здесь-ресвератрол, EGCG, куркумин и кверцетин,
и будет обсуждаться в рамках биологически активных компонентов полифенола
продукты, богатые. Как оливковое масло, ягоды и фрукты, которые были описаны в
литературе, в первую очередь, как пищевые продукты, содержащие несколько
фенолов, не обязательно все, что полифенолы, этот обзор будет способствовать
решению этих продуктов и их последствий на основе выводов, полученных с помощью
всей пищевой или выписки из них в качестве коллективного смешанных фенолов.
2. Bioactive Components of Polyphenol Rich Foods
2.1 Resveratrol
2.1.1 Dietary Sources of Resveratrol
Resveratrol is a stilbene compound, and a phytoalexin, synthesized by plants in response to
stressful stimuli. In addition to its noteworthy and acclaimed presence in red wine, ports and
sherries, resveratrol is found in red grapes, blueberries, peanuts, itadori tea, as well as hops,
pistachios and in grape and cranberry juices [41,50]. The content of resveratrol varies
depending on the source and processing of the fruit; for example, boiled peanuts have a
much higher content (5.1 μg/g) than roasted ones (0.055 μg/g) while dried grapes skins have
a much higher content (24.06 μg/g) than red grapes themselves (0.16–3.54 μg/g).
Additionally, red grapes have much more resveratrol than white ones [50]. Also, resveratrol
content in red wine is reported to be 0.1–14 mg/L while in white wines, it is <0.1–2.1 mg/L
[41]. Furthermore the quantity of resveratrol in red wine varies depending on the type and
the source of grapes used to produce the wine; the Pinot Noir has a higher quantity of
resveratrol than a Merlot with an added difference in Pinot Noirs dependent on the origin of
the grapes; Pinot Noir from Oregon being higher than the ones from Upstate New York [51].
According to Goncalves and Camara, employing a newer sophisticated method for
quantification, the quantity of resveratrol can be up to 50 μg/mL in certain red wines which
would translate to 15 mg in two glasses of red wine (300 mL) [52,53]. Tomato skin has also
been found to have resveratrol, but the study also noted the differences in the content
depending on the variety of the tomato, with the beefsteak having negligible resveratrol
content compared to the MicroTom [54]. Recently, cocoa and dark chocolate were also
identified as minor sources of resveratrol [55].
2. Биологически активные компоненты продуктов, богатых содержанием
12
Полифенолов
2.1
Ресвератрол
2.1.1
пищевые источники Ресвератрол
Ресвератрол стильбена соединения, и phytoalexin, синтезируются растениями в ответ
на стрессовые стимулы. В дополнение, следует отметить, известный присутствия в
красном вине, порты и хереса, ресвератрол, содержащийся в красном виноград,
черника, арахис, itadori чай, а также хмель, фисташки и винограда и клюквенный соки
[41,50]. Содержание ресвератрола различается в зависимости от источника и
переработки плодов; например, вареный арахис имеют гораздо более высоким
содержанием (до 5,1 мкг/г), чем те, жареный (0.055 мкг/г), а сушеный виноград скины
имеют гораздо более высоким содержанием (24.06 мкг/г), чем красный виноград себя
(0.16-3.54 мкг/г). Кроме того, красный виноград, гораздо больше, чем ресвератрол
белые [50]. Кроме того, содержание ресвератрола в красном вине, как сообщается,
составляет 0.1-14 мг/л, а в белых вин, <0.1-2,1 мг/л [41]. Кроме того, количество
ресвератрола в красном вине, зависит от типа и источника винограда используется для
производства вина; Pinot Noir имеет большее количество ресвератрола, чем Мерло с
дополнительным разница в Пино нуар зависит от происхождения винограда : Пино
нуар из Орегона были выше, чем те, из северной части штата Нью-Йорк [51]. Согласно
Гонсалвес и Камара, используя новые сложный метод количественной оценки,
количество ресвератрола может быть до 50 мкг/мл в определенных красного вина,
которое можно было бы перевести до 15 мг в два бокала красного вина (300 мл)
[52,53]. Томатный кожи также было найдено, что ресвератрол, но исследование также
обнаружило различия в содержании в зависимости от сорта томата, с бифштекс, имея
незначительное содержание ресвератрола в сравнении с MicroTom [54]. Недавно,
какао и шоколад темный также были определены как незначительных источников
ресвератрол [55].
2.1.2. Epidemiological Data and Clinical Studies on Resveratrol
The World Health Organization’s MONItoring trends and determinants in CArdiovascular
diseases (MONICA) study collected data on food intake and parameters of cardiovascular
health from individuals of 26 countries [56]. Some of the findings of the MONICA study
suggested an inverse correlation of dietary fat intake and the risk of cardiovascular diseases
attributed to the consumption of wine in French and Swiss populations; however in
populations of the US, UK and Australia that consumed similar amounts of dietary fat but
not an equivalent amount of wine, the rate of mortality from cardiovascular diseases was
much higher [5]. The findings suggested that the detrimental effects of a fat rich diet were
counteracted by the high consumption of wine, often referred to as the “French paradox”.
Since then, resveratrol, the primary polyphenol found in red wine has come into the
limelight, particularly to study its effects on risk parameters that are considered hallmarks of
cardiovascular and other diseases. Numerous clinical trials have been undertaken to assess
the correlation between wine consumption/resveratrol intake and the risk parameters for
cardiovascular diseases [57]. Recent clinical trials in patients with stable coronary artery
disease (CAD) investigated the effect of a daily oral intake of 10 mg resveratrol capsule for 3
months. The results showed a drastic improvement in flow-mediated vasodilation (FMD),
which is dependent on vasodilation and is an indicator of endothelial function. Further, Low
13
Density Lipoprotein (LDL) as well as platelet aggregation was significantly reduced in these
patients [58]. In another more recent study, the effect of grape extract intake was analyzed in
CAD patients. Resveratrol containing grape extracts decreased Apolipoprotein B and oxidized
LDL, increased circulating serum adiponectin, an anti-inflammatory molecule also involved in
lipid and glucose metabolism. Also plasminogen activator-1 (PA-1) levels that can be
modulated by adiponectin were decreased in these CAD patients. Further, the production of
proinflammatory cytokines like IL-6 and TNF-α were also reduced in PBMCs [59,60,61]. In
another clinical trial evaluating the effect of resveratrol, exposure of endothelial cells to
plasma obtained from healthy subjects consuming 400 mg/day of resveratrol for a month,
demonstrated a reduction in the mRNA of inflammatory and adhesion molecules. The study
noted a significant decrease in the expression of VCAM-1 and ICAM-1. The secretion of IL-8
was also repressed. All these inflammatory markers are directly correlated with
atherosclerosis progression and their reduction demonstrates that consumption of
resveratrol can be a preventative measure that can modulate plasma content and the onset
of atherosclerosis [62].
2.1.2.
Эпидемиологические данные и результаты клинических исследований в
отношении Ресвератрол
Всемирная организация здравоохранения мониторинга тенденций и факторов
сердечно-сосудистых заболеваний (MONICA), исследования, которые были получены
данные о потреблении пищи и параметров сердечно-сосудистых заболеваний от
физических лиц из 26 стран [56]. Некоторые результаты исследования MONICA
предложил обратная корреляция пищевых жиров и риском сердечно-сосудистых
заболеваний отнести к потребление вина во французской и швейцарской группы
населения, однако в популяциях США, Великобритании и Австралии, которые съели
одинаковое количество жиров в питании, но не эквивалентного количества вина,
смертность от сердечно-сосудистых заболеваний был значительно выше [5]. Выводы
предположил, что пагубных последствий жира диета были противодействовать
высокое потребление вина, часто называемый “французский парадокс”. С тех пор,
ресвератрол, основной полифенол, содержащийся в красном вине пришла в центре
всеобщего внимания, в частности, изучению их воздействия на риск параметры,
которые считаются признаками сердечно-сосудистых и других заболеваний.
Многочисленные клинические испытания были проведены для оценки корреляции
между потребления вина/доза ресвератрола и параметров риска для сердечнососудистых заболеваний [57]. Последние клинические исследования у пациентов со
стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) исследовано влияние ежедневный
пероральный прием 10 мг ресвератрола капсуле в течение 3 месяцев. Результаты
показали резкое увеличение потока-опосредованной вазодилатации (ДФМ), который
зависит от вазодилатации и является показателем функции эндотелия. Далее,
липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также агрегацию тромбоцитов, было
значительно сокращено в этих пациентов [58]. В другом недавнем исследовании,
эффект винограда, экстракт потребление была проанализирована у больных ИБС.
Ресвератрол, содержащие экстракты винограда снизился Аполипопротеина В И
окисленных ЛПНП, увеличение оборотных сыворотке крови адипонектина,
противовоспалительное молекулы также вовлечены в метаболизм липидов и глюкозы.
Также активатора плазминогена-1 (ра-1) уровни, которые можно модулировать,
14
адипонектина были снижены в этих больных ИБС. Далее, продукцию
провоспалительных цитокинов, как IL-6 и TNF-a также были сокращены в Рвмс
[59,60,61]. В другой клинических испытаний, оценивавших влияние ресвератрола,
воздействия эндотелиальные клетки плазмы, полученные от здоровых лиц,
потребляющих 400 мг ресвератрола в день в течение месяца, продемонстрировали
снижение в мРНК и воспалительных молекул адгезии. В исследовании отмечено
значительное снижение экспрессии VCAM-1 и ICAM-1. Секрецию IL-8 были также
репрессированы. Все эти маркеры воспаления напрямую связан с прогрессирование
атеросклероза и снижение их, показывает, что потребление ресвератрол может быть
превентивной мерой, которая может модулировать плазме содержание и наступление
атеросклероза [62].
2.1.3. Mechanisms of Resveratrol Action—Cell and Animal Studies
Resveratrol has been extensively researched for its ability to modulate determinants that
are linked with increased cardiovascular risk. Improvement in lipid profiles and cholesterol
levels, reductions in blood pressure and platelet aggregation as well increase in lifespan have
all been demonstrated with resveratrol intake [41,63]. Resveratrol can stimulate the activity
of sirtuins, particularly SIRT1 a histone deacetylase which regulates expression of genes
involved in the stress response and cellular aging as well as modulates the adenosine
monophosphate kinase (AMPK) signaling pathway, that influences fatty acid and lipid
metabolism [64,65]. Mitochondrial biogenesis and enhanced mitochondrial function has
been demonstrated in endothelial cells treated with resveratrol, by inducing nuclear
respiratory factor-1 (Nrf-1), mitochondrial transcription factor A (Tfam) and peroxisome
proliferator activated receptor gamma co-activator 1α (PGC1α) [66]. In coronary arterial cells,
resveratrol stimulated the activity of nuclear factor-2 (Nrf-2), a transcription factor which can
bind to antioxidant response elements (ARE) and upregulate a variety of antioxidant
enzymes such as NQO1, HO-1 and control γ-glutamylcysteine synthetase (GCLC), the enzyme
that regulates glutathione synthesis [32].
In the endothelium, resveratrol can stimulate eNOS activity increasing the amount of NO,
thereby increasing vasodilation in endothelial cells as well as in isolated rat aortas [67,68].
Resveratrol can also modulate the biosynthesis of thromboxanes TXA2 and TXB2, molecules
involved in platelet aggregation, by inhibiting p38 MAP kinase and PKC activity thereby
reducing platelet adhesion and aggregation, consequently being antithrombotic and
atheroprotective [69,70,71]. It can also contribute to reduction in inflammatory markers by
inhibition of NFκB, TNFα and IL-6 as well as ICAM-1 and VCAM-1 expression in coronary
endothelial cells [72,73]. Also, it decreases STAT-1 activation thereby downregulating
interferon-γ inducible genes in macrophages [74]. In C57BL/6J mice, a high fat diet renders
these animals susceptible to dyslipidemia with increased cholesterol and oxidized LDL in the
serum. Upon administration of 200 mg/kg diet/day resveratrol for 8 weeks, these
parameters were reversed with a reduction in cholesterol and increased in HDL. This was
mediated in part by the increase in cholesterol 7alpha hydroxylase (CYP7A1) in the liver, an
enzyme that is important in bile synthesis and cholesterol homeostasis in the body [75].
A critical mechanism by which resveratrol can protect from cardiovascular diseases is by
preventing structural changes in the heart precipitated by hypertension, pressure overload
and vascular stenosis and preventing this hypertrophy and remodeling [41]. Numerous
15
animal studies have also demonstrated that administration of resveratrol improves cardiac
function and preserves cardiac anatomy. In the spontaneously hypertensive rat (SHR),
resveratrol dose of 2.5 mg/kg/day for 10 weeks prevented cardiac concentric hypertrophy,
improved systolic and diastolic function but without any change in blood pressure, as well as
reduced arterial stiffening and increased compliance by inhibiting the ERK1/2 pathway
thereby denoting that an intervention with resveratrol may prove beneficial in protecting
from remodeling of heart tissue [76,77]. Further, this improvement in the SHR was
demonstrated to be a consequence of increased serum NO due to an activation of the AMPK
pathway in the heart tissue of these animals and an impediment in the norepinephrine
induced hypertrophy in cardiomyocytes [78]. In another hypertensive model of heart failure,
the Dahl salt sensitive (DSS) rats, a high salt diet induced high blood pressure, ventricular
dysfunction and cardiac remodeling with loss in body mass and increased mortality.
However, in the group that received 20 mg/kg/day of resveratrol, there was no reduction in
the body weight with an improved survival rate of the animals fed a high salt diet [79]. The
animals showed normal eNOS levels as compared to those high salt fed rats that didn’t
receive resveratrol, with improved vasodilation and endothelial function. Moreover,
resveratrol stimulated an upregulation of the expression of PPARα and its co-activator
PGC1α, both involved in lipid metabolism [79]. Although there was no prevention of
ventricular wall thickening as reported in the SHR model, this could be because of the
differing antecedents of cardiac dysfunction in the different models. In Sprague Dawley rats,
treatment with 5 mg/kg/day of resveratrol for 1 week prior and then after induction of
myocardial infraction by ligation of the coronary artery, resveratrol suppressed the
ventricular tachycardia and fibrillation by inhibiting l-type calcium current. Moreover, by
week 14 resveratrol reduced infarct size by 20% and the overall mortality by 33% likely by
suppressing remodeling of the left ventricle [80]. Resveratrol has been shown to be beneficial
in protecting from damage caused by I/R injuries [41]. In neonatal cardiomyocytes,
resveratrol can protect cells from I/R mediated cell apoptosis by reducing Bax and caspase3
expression and improving cell survival [81].
A more advanced and rapidly growing area of scientific exploration in understanding the
molecular mechanisms involved in cardiovascular disease, is to comprehend the alteration of
microRNA in disease and healthy states. MicroRNA are regulatory RNA sequences that can
influence gene expression. For example, the microRNA profile of patients who suffer from
coronary artery disease is markedly different from healthy subjects [82]. Therefore, the
modulation of microRNA by resveratrol is an area of increasing interest and scientific
research [83,84]. Specifically, an interesting study on global miRNA expression in hearts of
rats that got exposed to ischemia followed by reperfusion, demonstrated that pretreatment
of these animals with resveratrol or longivinex, a multicomponent resveratrol containing
formulation, reestablished miRNA signatures to the same as baseline vehicle controls as
compared to the miRNA expression patterns seen in the group that received no
pretreatment [85]. This study emphasizes that resveratrol can modulate miRNA pathways
and signaling mechanisms that might be critical in the cardioprotection offered by this
polyphenol.
2.1.3.
Механизмы Ресвератрол действий-Cell " и " исследования на животных
Ресвератрол был тщательно исследовал способность модулировать детерминант,
которые связаны с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Улучшение
16
липидного профиля и уровня холестерина, снижение кровяного давления и агрегации
тромбоцитов, а также увеличения срока эксплуатации были подтверждены с
ресвератрол потребления [41,63]. Ресвератрол может стимулировать деятельность
сиртуинов, особенно SIRT1 в деацетилазы гистонов, который регулирует экспрессию
генов, участвующих в реакции на стресс и старение клеток, а также модулирует
аденозинмонофосфат kinase) сигнальный путь, который влияет на жирные кислоты и
липидного обмена [64,65]. Биогенез митохондрий и расширенные функции
митохондрий была продемонстрирована в эндотелиальных клетках, обработанных
ресвератрол путем наведения ядерных дыхательных фактора-1 (Nrf-1),
митохондриальной транскрипционного фактора (Tfam) активатора пролиферации и
распространителем активации рецептора гамма-co-активатор 1A (PGC1α) [66]. В
коронарной артерии клеток, ресвератрол стимулируется деятельность ядерный
Фактор-2 (Фпр-2), транскрипционный фактор, который можно привязать к
антиоксидант элементы ответа () и upregulate различных антиоксидантных ферментов,
таких как NQO1, HO-1 и контроля гамма-glutamylcysteine синтетазы (GCLC), фермента,
который регулирует синтез глутатиона [32].
В эндотелии, ресвератрол может стимулировать енос деятельности увеличение
суммы нет, тем самым увеличивая вазодилатации в эндотелиальных клетках, а также в
изолированных крыс aortas [67,68]. Ресвератрол также могут модулировать биосинтез
тромбоксаны TXA2 и ТХВ2, молекул, участвующих в агрегации тромбоцитов,
препятствуя MAP киназы р38 и PKC деятельности, тем самым, снижая адгезии и
агрегации тромбоцитов, следовательно, антитромботической и atheroprotective
[69,70,71]. Она также может способствовать снижению воспалительных маркеров
путем ингибирования NFκB, TNFα и IL-6, а также ICAM-1 и VCAM-1 выражение в
коронарных эндотелиальных клеток [72,73]. Кроме того, она уменьшает STAT-1
активация тем самым downregulating интерферон-гамма индуцибельных в макрофагов
[74]. В мышей линии C57BL/6J, высоким содержанием жиров оказывает этих животных,
восприимчивых к дислипидемии при повышенном уровне холестерина и окисленных
ЛПНП в сыворотке крови. После введения 200 мг/кг диета/день ресвератрол в течение
8 недель, эти параметры были отменены со снижением холестерина и повышение
ЛВП. Это широко освещалось в части увеличения уровня холестерина 7alpha
гидроксилазы (CYP7A1) в печени фермент, который очень важен в синтез желчи
холестерина и гомеостаза организма [75].
Ключевым механизмом, с помощью которых ресвератрол может защитить от
сердечно-сосудистых заболеваний путем предупреждения структурные изменения в
сердце и социального положения, гипертония, давление перегрузки и стеноза сосудов
и профилактики этого гипертрофии и ремоделирования [41]. Многочисленные
исследования на животных продемонстрировали также, что администрация
ресвератрол улучшает функцию сердца и сохраняет сердечной анатомии. В спонтанно
гипертензивных крыс (ГТК), резвератрол в дозе 2,5 мг/кг/сут в течение 10 недель
предотвратить сердечные концентрическая гипертрофия, систолической и
диастолической функции, но без каких-либо изменений артериального давления, а
также снижение артериальной жесткости и повышение соответствия путем
ингибирования ERK1/2 тропа, тем самым обозначая, что вмешательство с ресвератрол
может оказаться полезным в деле защиты от ремоделирования тканей сердца [76,77].
17
Далее, это улучшение в SHR была продемонстрирована следствие увеличение
содержания в сыворотке крови не из-за активацию AMPK путь в ткани сердца этих
животных и препятствием в норадреналина индуцированных гипертрофия
кардиомиоцитов [78]. В другой гипертонической модели сердечной недостаточности,
Даля соль чувствительных (DSS) крыс, диетой с высоким содержанием соли высокое
кровяное давление, желудочковая дисфункции и ремоделирования сердца с потерей
массы тела и увеличение смертности. Однако, в группе, получил 20 мг/кг/день
ресвератрол, не наблюдается снижения массы тела с повышенной выживаемости
животных кормили диета с высоким содержанием соли [79]. На животных показали
нормальное енос уровнях по сравнению с теми, с высоким содержанием соли кормили
крыс, которые не получали ресвератрол, с улучшенными вазодилатации и функцию
эндотелия. Кроме того, ресвератрол стимулировали регуляция экспрессии рапп-α
стимулирует и его ко-активатор PGC1α, участвующие в метаболизме липидов [79]. И
хотя не было никакой профилактики желудочковых утолщении стенки как сообщили в
ГТК модели, это может быть из-за различий в прошлой жизни сердечной дисфункции в
разных моделях. В Спраг доули, лечение с 5 мг/кг/день ресвератрол за 1 неделю до и
затем после индукции инфаркта миокарда путем перевязки коронарной артерии,
ресвератрол подавил желудочковой тахикардии и аритмии, подавляя l-типа
кальциевый ток. Кроме того, на 14-ой неделе ресвератрол определение размера
инфаркта снижается на 20%, а общая смертность-на 33%, вероятно, не подавляя
ремоделирования левого желудочка [80]. Resveratrol, полезно для защиты от
повреждений, вызванных I/R травм [41]. В неонатальной кардиомиоцитов,
ресвератрол может защитить клетки от I/R опосредованный апоптоз клеток путем
уменьшения бакс и caspase3 выражение и улучшать выживаемость клеток [81].
Более современной и динамично развивающейся областью научных исследований в
понимании молекулярных механизмов, задействованных при сердечно-сосудистых
заболеваниях, чтобы осмыслить изменения микрорнк в болезни и здорового
государства. Микрорнк нормативных последовательности РНК, которые могут влиять
на экспрессию генов. Например, микрорнк профиль пациентов, которые страдают от
заболевания коронарной артерии заметно отличается от здоровых испытуемых [82].
Поэтому модуляции микрорнк по ресвератрол-это область возрастающий интерес и
научных исследований [83,84]. В частности, интересное исследование глобального
мирна выражение в сердца крыс, что познакомился с последующей ишемии при
реперфузии, продемонстрировали, что подготовка этих животных с ресвератрол или
longivinex, многокомпонентных ресвератрол, содержащих формулирование
восстановили мирна подписей к тому же, как базисное средство управления по
сравнению с мирна выражение структуры видели в группе, получил никакой
предварительной обработки [85]. Это исследование подчеркивает, что ресвератрол
может модулировать мирна путей и сигнализации механизмов, которые могут иметь
решающее значение в кардиопротекция, предлагаемых этой полифенол.
2.1.4. Resveratrol in Cardiovascular Aging
Probably the most extensively studied polyphenol, proponents of resveratrol have ascribed
longevity enhancing, anti-cancer as well as cardioprotective properties to it. All three
properties may merely be a consequence of mitigation of oxidative stress [40,47]. The
18
conundrum of low bioavailability of resveratrol and its rapid metabolism has prompted
researchers to seek other stable analogs to understand the impact of this polyphenol.
Regardless, it is widely accepted that resveratrol lowers lipid peroxidation and increases
plasma antioxidant capacity directly or indirectly. Additionally, elevated plasma levels of
resveratrol mimic effects of caloric restriction in older adults, the cardiovascular benefits of
which are well documented. Resveratrol is a COX1 inhibitor. The selective inhibition of COX1
over COX2 results in reduced platelet aggregation and vasoconstriction. COX1 inhibition also
translates to reduced endothelial inflammation [41]. Recent reports have additionally
identified SIRT1 regulated genes as well as Nrf2 regulated genes to be modulated by
resveratrol [47]. In a study on middle-aged mice fed a high calorie diet supplemented with
resveratrol, the polyphenol was found to prevent the detrimental effects of the diet and alter
the physiology of these animals to parallel those fed the standard diet. As the mice aged,
resveratrol increased their lifespan, insulin sensitivity and modulated PGC1α and
mitochondrial number [86]. Resveratrol is also a vasorelaxant as a consequence of being able
to stimulate Ca2+ associated K+ channels and increasing NO signaling in the endothelium. It
is not apparent if the antioxidant pathways of resveratrol are a consequence of direct
binding of ROS or if it is directly involved in stimulating cellular antioxidant pathways.
Regardless, there is evidence of favorable serum lipid profiles being induced by resveratrol.
In rat models, resveratrol has been additionally demonstrated to protect against I/R injury
[41]. Resveratrol has also been demonstrated to be anti-proliferatory, impacting migration of
VSMCs and the remodeling of arterial walls, implicated in atherosclerotic lesions [87,88,89].
The age associated increases in synthesis of proinflammatory cytokines from arterial VSMC
isolated from aged rhesus monkeys as compared to that from the young ones was
dramatically reduced with resveratrol treatment, likely by inhibiting NFκB [90]. Briefly,
resveratrol has been demonstrated to impact all the hallmarks of cardiovascular aging and
disease and unquestionably has been the most studied polyphenol.
2.1.4.
Ресвератрол сердечно-сосудистых заболеваний, старения
Вероятно, наиболее широко изучены полифенол, сторонники ресвератрол
приписывают повышение долговечности, анти-раковых болезней, а также
кардиопротекторными свойствами. Все три свойства может быть всего лишь
следствием смягчения последствий окислительного стресса [40,47]. Загадка с низкой
биодоступностью ресвератрол, и ее быстрый метаболизм побудило исследователей
искать других стабильных аналогов, чтобы понять последствия этого полифенол.
Независимо от того, широко признано, что ресвератрол снижает уровень перекисного
окисления липидов и повышает в плазме антиоксидантов, прямо или косвенно. Кроме
того, повышенные уровни в плазме ресвератрола имитировать эффекты ограничение
калорийности питания в пожилом возрасте, сердечно-сосудистой преимущества,
которые хорошо документированы. Ресвератрол-это COX1 ингибитора. Избирательное
ингибирование COX1 над COX2 приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов и
вазоконстрикции. COX1 ингибирование также ведет к уменьшению эндотелия
воспаления [41]. Последние доклады были дополнительно идентифицированы
регулируемых генов SIRT1, а также регулируемый белком nrf2 регулируемых генов
строиться по ресвератрол [47]. В исследовании среднего возраста мышей кормили
калорийной диете с ресвератрол, полифенолов найден для предотвращения вредного
влияния диеты и изменить физиология этих животных параллельно питающихся
19
стандартную диету. Как мышей в возрасте, ресвератрол увеличивает их срок службы,
чувствительность к инсулину и модулированных PGC1α и количество митохондрий [86].
Ресвератрол также vasorelaxant как следствие, будучи в состоянии стимулировать Ca2+,
связанные K+ каналы и повышение никакой сигнализации в эндотелии. Это не
очевидно, если антиоксидантная путей ресвератрол является следствием
непосредственного связывания ROS или, если он непосредственно участвует в
стимуляции клеточного антиоксидант пути. Независимо от того, имеются данные о
благоприятном липидного профиля сыворотки отка по ресвератрол. На модели крыс,
ресвератрол дополнительно продемонстрировали защиты от I/R травмы [41].
Ресвератрол также было продемонстрировано быть анти-proliferatory, влияющих
миграции VSMCs и перестройке стенках артерий, замешанных в атеросклеротических
поражений [87,88,89]. Возраст, связанные увеличение синтеза провоспалительных
цитокинов с артериальной VSMC изолирован в возрасте от макак-резусов по
сравнению с молодыми, было резко сокращено с ресвератрол лечение, скорее всего,
за счет ингибирования NFκB [90]. Кратко, ресвератрол было продемонстрировано
влияние все признаки старения и болезней сердечно-сосудистой и, несомненно, был
наиболее изученных и полифенол.
2.2 Epigallocatechin Gallate—EGCG
2.2.1. Dietary Sources of EGCG
Epigallocatechin gallate (EGCG) is a polyphenol belonging to the catechin family, a group of
polyphenolic compounds that are abundant within green tea [91]. Black and oolong teas also
contain catechins including EGCG as well as epicatechin, epicatechin gallate and
epigallocatechin. These three teas originate from the leaves of the Camellia sinenis plant but
are distinct due to processing and fermentation. As a result of manufacturing, catechins
encompass only 3%–10% of the solid content of black tea but 30%–42% of green tea [91].
Catechins are also found in a variety of food sources including fruits, vegetables, tea, wine,
and chocolate among others; however, EGCG is almost exclusive to tea [92,93].
2.2 Эпигаллокатехин Галлат-EGCG
2.2.1. Пищевые источники EGCG
Эпигаллокатехин галлат (EGCG) - полифенол, принадлежащих катехин семьи, группы
полифенольных соединений, которые имеются в изобилии в течение зеленый чай "
[91]. Черный и красный чаи также содержат катехины, в том числе EGCG, а также
эпикатехин, эпикатехин галлат и эпигаллокатехин. Эти три чаи исходят из листьев
камелии sinenis завода, но различны в связи с переработкой и ферментацией. В
результате производство, катехины охватывают лишь 3%-10% содержанием твердого
черного чая, но 30%-42% зеленый чай " [91]. Катехины также найти во многих
источниках пищи, включая фрукты, овощи, чай, вино, шоколад и др.); однако, EGCG
практически эксклюзивный чай [92,93].
2.2.2. Epidemiological Data and Clinical Studies on EGCG
There is evidence for tea polyphenols to be the bioactive components contributing to the
beneficial health effects observed in tea drinkers. Consumption of catechin-rich tea
positively affected body weight, body-mass-index (BMI), waist circumference, body fat mass
and subcutaneous fat of individuals following a 12 week intervention period [94].
20
Epidemiological observations highlight the association between heavy tea consumption and
the apparent risk reduction in cardiovascular disease [95]. For example, tea consumption was
found to be inversely associated with mortality due to all causes, including cardiovascular
disease, in a study of 40,000 Japanese individuals. Lower risk of mortality was observed with
consumption of greater than five cups of green tea per day in comparison to less than one
cup per day [95]. Similarly, risk of developing hypertension in a Chinese population drinking
120–599 mL of tea per day was 46% lower than occasional tea drinkers and 65% lower when
tea was consumed at a rate of 600 mL or more per day [96]. Tea consumption within elderly
populations, as observed in participants of the Zutphen Elderly Study and the Rotterdam
Study, is inversely related to mortality from coronary heart disease and incidence of a first
myocardial infarction, with the risk of coronary heart disease and myocardial infarction being
lower in heavy tea drinkers [97,98,99]. The inverse association of green tea intake in these
studies and the incidence of cardiovascular disease might be associated with the decrease in
triglycerides, total and LDL cholesterol as well as HDL cholesterol increase observed in tea
drinkers [100]. A compilation of epidemiological studies examining green tea intake and
cardiovascular risk revealed that of the 30 studies examined, 17 showed significant benefits
of green tea consumption, 11 indicated no effects and the remaining studies documented
negative effects [101,102]. Studies revealing negative or no effects of tea intake might be due
to lack of consideration of other lifestyle factors and diet and the addition of milk to tea
which may diminish its protective effect. Furthermore, the kind, preparation and strength of
tea might also contribute to the lack of cardioprotective effects [101,103,104].
2.2.2. Эпидемиологические данные и результаты клинических исследований в
отношении EGCG
Существуют доказательства полифенолы чая, чтобы быть биологически активных
компонентов, способствующих полезны для здоровья эффекты, наблюдаемые в пьет
чай. Потребление катехин-богатой чайной положительно повлияли на вес тела, bodymass-index (ИМТ), окружность талии, жировая масса тела и подкожно-жировой
клетчатки лица после 12 недели вмешательства период [94]. Эпидемиологические
наблюдения выделить ассоциации между тяжелыми потребление чая и очевидное
снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний [95]. Например, потребление чая
оказалась обратно пропорционально связаны с уровнем смертности по всем
причинам, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний, в исследовании 40 000
японских лиц. Низкий риск смертности наблюдалось при потреблении более пяти
чашек зеленого чая в день по сравнению с менее чем одна чашка в день [95].
Аналогичным образом, риск развития артериальной гипертонии в китайское население
питьевой 120-599 мл чая в день 46% ниже, чем иногда пьет чай и 65% ниже, когда чай
употребляли в размере 600 мл или более в день [96]. Потребление чая в течение
пожилого населения, как это наблюдается при участников Zutphen пожилых
исследования и Роттердамской исследования, находится в обратно пропорциональной
зависимости смертности от ИБС и частоты первого инфаркта миокарда, риск
ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда на более низком уровне, в
тяжелых пьет чай [97,98,99]. Обратная ассоциация зеленый чай, потребление в этих
исследованиях и заболеваемости сердечно-сосудистых заболеваний может быть
связано с уменьшением триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП, а также
холестерина ЛПВП увеличение наблюдается в пьет чай [100]. Сборник
21
эпидемиологических исследований, направленных на изучение потребление зеленого
чая и риска сердечно-сосудистых заболеваний, показало, что 30 изучала, 17, показали
значительные преимущества потребление зеленого чая, 11 указано никаких эффектов и
остальные исследования документально негативных последствий [101,102].
Исследования показывают негативное или нет эффект чая доза может быть из-за
отсутствия учета других факторов образа жизни и диеты и добавление молока в чай,
который может уменьшить его защитный эффект. Кроме того, рода, подготовка и
крепость чая также может привести к отсутствию кардиопротективный эффект
[101,103,104].
2.2.3. Mechanism of Action of EGCG—Cell and Animal Studies
The major tea polyphenol, EGCG, demonstrates beneficial cardiovascular effects, including:
protection from endothelial dysfunction, hypertension, cardiac hypertrophy, cardiac cell
damage and injury. Experimental studies demonstrate the anti-hypertensive effects of tea
and its major catechin, EGCG. Blood pressure of SHRs was attenuated following black or
green tea consumption likely through modulation of the production of eNOS and NO,
increasing bioavailability of NO to improve endothelial dysfunction and mediate vasodilation
[38,105]. EGCG treatment of human endothelial cell lines enhanced eNOS mRNA production
and facilitated a 60% increase in NO levels [106]. Stimulation of NO production involves
inhibition of p38 MAPK phosphorylation and a H2O2 mediated activation of fyn, a Src family
kinase that activates PI3 kinase/Akt and ultimately eNOS synthesis [33,107,108]. EGCG
stimulation of NO via PI3 kinase induction was also shown in a study involving isolated
mesenteric vascular beds (MVB) from SHRs wherein, the vasodilatory effect of EGCG was
abolished after treatment with both a NO synthase inhibitor (l-NAME) and a PI3 kinase
inhibitor (wortmannin) confirming the mechanism of action for EGCG [109]. The activation of
PI3 kinase and p38 MAPK by EGCG also results in the upregulation of Nrf2 and activation of
ERK 1/2, leading to an increase in the synthesis of HO-1 which in turn provides protection
from H2O2 mediated oxidative stress and restricts expression of VCAM-1 [110,111,112].
Experimental models of atherosclerosis display upregulated inflammatory markers, including
C-reactive protein (CRP), which is present in atherosclerotic lesions. Expression of CRP, a
reliable marker of inflammation, was lower in animals subjected to an atherogenic diet
supplemented with EGCG [113].
Rats fed a high-cholesterol diet exhibit poor lipid profiles, including high levels of serum
and hepatic cholesterol, LDL and triglycerides along with low levels of HDL. Recovery of these
lipid parameters were observed with green tea supplementation [114,115]. EGCG appears to
affect cholesterol synthesis via the inhibition of hydroxyl-3-methyl-glutaryl-CoA (HMGR)
activity, the rate-limiting enzyme in cholesterol synthesis [116]. Further, consumption of tea
containing 58% EGCG reduced fatty plaque coverage within the aorta of ApoE-deficient mice
[114]. EGCG treatment inhibited PKC and ERK 1/2 signaling pathways subsequently
suppressing proliferation of VSMCs exposed to high glucose; EGCG also limits the migration
of VSMCs, by inhibiting the activity of MMP-2 and MMP-9 [117,118,119]. Specifically, EGCG
inhibits the activity of MMP-2 by blocking the activation of its catalytic subunit to reduce its
gelatinolytic activity [119,120]. Platelet aggregation is repressed by EGCG by inhibiting p38
MAPK and ERK 1/2 while stimulating tyrosine phosphorylation of Syk and the adaptor protein
SLP-76, which are requirements for intracellular Ca2+ elevation and platelet aggregation via
22
the PKC pathway [121]. Synthesis of TXA2, is also inhibited by EGCG [122]. Synthesis and
secretion of ET-1 is regulated by the transcription factor, FOXO1, which binds to the
promoter of ET-1 to facilitate activation. This process is impeded when FOXO1 is
phosphorylated by AMP kinase and Akt rendering it incapable of activating ET-1. The
inactivation of FOXO1 occurs through cytoplasmic targeting, upon treatment of endothelial
cells with EGCG [123].
EGCG can attenuate cardiac hypertrophy, myocyte hypertrophy and fibrosis developing
from aorta constriction. EGCG has been shown to further prevent increases in left ventricular
dimensions as well as improve systolic dysfunction that is apparent in aortic-constricted
animals [124]. Cardiac hypertrophy is accompanied by generation of ROS as is evident by
increases in MDA and reductions of endogenous antioxidant enzymes including SOD and
GPx; EGCG recovered these parameters indicating its potential role as an antioxidant to
combat oxidative stress injuries related to cardiac hypertrophy [125]. In addition to cardiac
hypertrophy, the progression of the pathophysiology of atherosclerosis via ROS production is
significantly diminished with EGCG exposure. In response to oxidized LDL, EGCG exposure
minimizes the activation of NFκB and p38 MAPK pathway via NADPH oxidase and Lox-1
expression [126]. Impairments of the coronary artery blood supply results in I/R injury, also
accompanied by oxidative stress. Isolated rat hearts undergoing I/R injury exhibit increases in
lipid peroxidation and decreases in mitochondrial and cytoplasmic SOD (Mn-SOD, Cu/ZnSOD) and catalase levels [127]. Features characteristic of apoptosis were evident in perfused
left ventricular tissue of male rats, including increases in cleaved caspase-3 and Bax, and
decreases in Bcl-2 proteins. EGCG protected from subsequent apoptosis following I/R injury
by regulating the Bcl-2/Bax ratio and blocking the cleavage of caspase-3 [127,128]. Moreover,
in cardiac myocytes, EGCG impaired STAT-1 phosphorylation which is involved in I/R induced
apoptosis thereby protecting from cell death and improving recovery [129]. EGCG perfusion
increases coronary blood flow by means of decreasing LDH levels, reducing infarct size, and
improving ventricular function [127,130]. Cardiac necrosis and stunning of the heart postreperfusion were reduced when EGCG was administered at time of reperfusion [130]. An
interesting recent study investigating the impact of EGCG on I/R injury revealed that higher
doses did not equate to greater protection, indicating the importance of dosing to achieve
optimal cardiovascular protection [128]. Injury to the myocardium following I/R is
exemplified by neutrophil infiltration leading to an exaggerated oxidative stress response and
an increase in infarct size, an indirect result of cardiac myocyte release of proinflammatory
cytokines, such as TNFα and IL-6 [131]. EGCG reduced expression of IL-6 and TNFα in a model
of I/R injury by inhibiting NFκB [132]. Additionally, EGCG has been shown to reduce the
migration of neutrophils in a cell culture model [133,134]. Experimentally induced myocardial
infarction leads to diminished endogenous antioxidants and antioxidant enzymes as well as
increased plasma lipid peroxides and uric acid in animals; supplementation with EGCG
reversed the effects thereby aiding in the protection against myocardial infarction injury
[135].
The observations highlighted above illustrate the cardioprotective qualities of EGCG and
suggests its potential use as a protective agent in the prevention and improvement of
cardiovascular disease.
2.2.3.
Механизм действия EGCG-Cell " и " исследования на животных
Основные чайного полифенола, EGCG, демонстрирует выгодно сердечно-сосудистые
23
эффекты, в том числе: защита от эндотелиальной дисфункции, гипертония,
гипертрофия сердца, сердечных клеток от повреждения и травмы. Экспериментальные
исследования показывают, гипотензивный эффект чая и его основных катехин, EGCG.
Кровяное давление SHRs был разрежен следующие черный или зеленый чай,
потребление, скорее всего, через модуляции производства енос и нет, увеличивается
биодоступность не к эндотелиальной дисфункции и посредником вазодилатацию
[38,105]. EGCG лечения эндотелиальных клеток человека линии, увеличенные енос
мРНК производства и способствовало 60% - ное увеличение никаких уровней [106].
Стимулирование производства не подразумевает угнетение p38 MAPK
фосфорилирования и H2O2 опосредованной активации фюн, киназы семейства Src,
который активирует PI3-киназы/Akt и, в конечном счете, енос синтеза [33,107,108].
EGCG стимуляция не через PI3-киназы индукции было также показано в исследовании с
участием изолированные мезентериальных сосудов кровати (МВС) с SHRs при этом
вазодилатирующим эффектом EGCG был упразднен после лечения с ингибитор NOсинтазы (l-NAME) и PI3-киназы ингибитора (wortmannin), подтверждающего механизм
действия для EGCG [109]. Активация PI3-киназы и p38 MAPK по EGCG также результатов
в регуляция, регулируемый белком nrf2 и активация ERK 1/2, что приводит к
увеличению синтеза HO-1, который, в свою очередь, обеспечивает защиту от H2O2
опосредованное окислительного стресса и ограничивает выражение VCAM-1
[110,111,112]. Экспериментальные модели атеросклероза дисплей upregulated
маркеров воспаления, в том числе C-реактивного белка (СРБ), который присутствует в
атеросклеротических поражений. Выражение CRP, надежным маркером воспаления,
была ниже у животных, подвергнутых на атерогенной диете с EGCG [113].
Крыс кормили с высоким содержанием холестерина в рационе демонстрируют
слабый липидного профиля, в том числе высокий уровень в сыворотке крови и печени
холестерина, ЛПНП и триглицеридов, наряду с низким уровнем холестерина ЛПВП.
Восстановление этих параметров липидного наблюдались с зеленым чаем добавок
[114,115]. EGCG-видимому, влияют на синтез холестерина через ингибирование
гидрокси-3-метил-glutaryl-КоА (HMGR) деятельности, ограничивая скорость ферментов
в синтезе холестерина [116]. Далее, потребление чая, содержащий 58% EGCG снижение
жировой налет покрытия аорты ApoE-дефицитных мышей [114]. EGCG лечения
приостанавливают PKC и ЭРК 1/2 сигнальных путей впоследствии подавлении
пролиферации VSMCs воздействию высокого содержания глюкозы; EGCG также
ограничивает миграцию VSMCs, путем ингибирования активности ММП-2 и ММП-9
[117,118,119]. В частности, EGCG ингибирует активность ММП-2, блокируя активации ее
каталитической субъединицы, чтобы уменьшить его gelatinolytic деятельности
[119,120]. Агрегации тромбоцитов является репрессированного EGCG, подавляя p38
MAPK и ЭРК 1/2 стимулируя процессы фосфорилирования тирозина Syk и адаптер белка
SLP-76, в котором действуют требования для внутриклеточного Са2+ высоты и
агрегации тромбоцитов через PKC пути [121]. Синтез TXA2, также ингибируется EGCG
[122]. Синтез и секрецию ET-1 регулируется фактора транскрипции, FOXO1, который
связывает промоутер ET-1, чтобы способствовать активации. Этот процесс тормозится,
когда FOXO1 фосфорилирован AMP киназы и Akt делая его неспособным к активации
ET-1. Инактивация FOXO1 происходит через цитоплазматической таргетирования, при
лечении эндотелиальных клеток с EGCG [123].
24
EGCG может смягчить сердца гипертрофия, myocyte гипертрофия и фиброз
развивается сужение аорты. EGCG, как было показано в дальнейшем предотвратить
увеличение левого желудочка размеры, а также улучшению систолической
дисфункции, что проявляется в аорто-суженные животных [124]. Гипертрофия сердца
сопровождается генерации АФК, как свидетельствует увеличение и сокращение " MDA
эндогенных ферментов, включая антиоксидантный СОД и GPx; EGCG восстановлены эти
параметры, указывающие его возможной роли в качестве антиоксиданта для борьбы с
окислительным стрессом травм, связанных с гипертрофией сердечной [125]. В
дополнение к гипертрофия сердца, прогрессирование патофизиологии атеросклероза
посредством производства рос значительно уменьшится с EGCG экспозиции. В ответ на
окисленных ЛПНП, EGCG сводит к минимуму воздействия активации NFκB и путь p38
MAPK через НАДФН-оксидазы и Lox-1 выражение [126]. Нарушения коронарного
кровоснабжения приводит I/R травм, а также в сопровождении окислительного
стресса. Изолированного сердца крысы, перенесших I/R травмы экспонат увеличение
перекисного окисления липидов и уменьшается в митохондриальной и
цитоплазматических СОД (Mn-СОД, Cu и Zn-СОД) и каталазы уровнях [127].
Особенности, характерные для апоптоза были очевидны в перфузионного левого
желудочка ткани крыс-самцов, в том числе увеличение расщепляется каспазы-3 и Bax, и
уменьшается в Bcl-2. EGCG защищены от последующих апоптоза следующих I/R травм,
регулируя Bcl-2/бакс отношение и блокирование расщепления каспазы-3 [127,128].
Кроме того, в сердечной мускулатуре, EGCG нарушениями STAT-1 фосфорилирования,
что участвует в Я/R апоптоза, защищая тем самым от гибели клеток и улучшения
восстановления [129]. EGCG перфузии, увеличивает коронарный кровоток путем
снижения уровня ЛДГ, уменьшая Размер инфаркта, и улучшение функции желудочков
[127,130]. Некроз сердечной и потрясающих сердца после реперфузии сокращались,
когда EGCG назначался на время реперфузии [130]. Интересное недавнее
исследование с целью изучения влияния EGCG на I/R травматизма показал, что более
высокие дозы не следует приравнивать к большей защите, что указывает на важность
дозирования для достижения оптимальной защиты сердечно-сосудистой [128].
Повреждение миокарда следующих I/R примере нейтрофильная инфильтрация,
ведущих к преувеличенной реакции окислительного стресса и увеличение
определение размера инфаркта, косвенным результатом сердечной myocyte
высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNFα и IL-6 [131]. EGCG
снижение экспрессии IL-6 и TNFα в модели I/R травмы, подавляя NFκB [132]. Кроме
того, EGCG было показано, уменьшить миграцию нейтрофилов в клеточной культуры
модели [133,134]. Экспериментально вызванных инфарктом миокарда приводит к
уменьшению эндогенных антиоксидантов и антиоксидантных ферментов, а также
повышает уровень в плазме липидные пероксиды и мочевой кислоты в животных; в
качестве добавки EGCG отменил эффекты, тем самым способствуя защите от инфаркта
миокарда, травмы [135].
Наблюдения подчеркивали выше, иллюстрируют кардиопротекторными свойствами
EGCG и предполагает возможность его применения в качестве защитного средства в
профилактике и оздоровлению сердечно-сосудистых заболеваний.
2.2.4. EGCG in Cardiovascular Aging
The most abundant catechin in green tea is EGCG. EGCG has been found to exert
25
cardioprotective effects in several studies [95,136,137,138]. In a longitudinal study in 2006,
Kuriyama et al., discovered that cardiovascular disease associated mortality was greatly
reduced in older adults consuming five or more cups of green tea every day [95]. EGCG was
found to reduce cardiomyocyte apoptosis by inhibiting telomere attrition [139] and
attenuated left ventricular remodeling, probably by decreasing oxidative stress [124,140,141].
EGCG was also found to improve endothelial function in patients with cardiovascular disease
[136]. Similar findings amongst different cohorts have been summarized in a recent review
[142]. EGCG reduces inflammation by indirectly regulating angiotensin II and consequently,
NFκB. Other targets impacted by EGCG in smooth muscle cells (SMC) include IκB kinase,
cJun, AP1, FAS receptor, STAT1, catalase, HO-I, and Nrf2 in endothelial and SMC. EGCG
treatment also impacts migration and proliferation of SMC, thereby reducing progression of
artherosclerosis. The mechanism for inhibition is believed to be EGCG incorporation into
various cell compartments. EGCG has been shown to cause a G1 arrest by inhibiting cyclins
D1 and E. Additionally, EGCG has also been shown to inhibit PCNA. Platelet function is also
modulated by EGCG through regulation of PDGF. PDGF regulates several mitogenic genes
such as ERK1/2, cFOS and EGR1. Factors down regulated in the inflammation pathway include
TNFα, IL-12p40, p38 MAPK. All of this downregulation is accomplished through ERK1/2
activation, which breaks down IκBα and NFκB activation [33]. Endothelial function is
improved by modulation of eNOS. Vasorelaxation is seen in both an NO dependent and an
NO independent manner accompanied by an increase in cGMP levels [136]. The P13-Akt
pathway is implicated along with estrogen receptor (ER) mediated pathways but no receptor
for tea catechins or polyphenols have been identified in the cardiovascular system.
Moreover, dietary intervention of aged Fischer 344 rats with EGCG was also found to lower
the age-related oxidative damage in these animals by reducing oxidative stress, maintaining
mitochondrial integrity while significantly declining the plasma level of 8-hydroxy-2′
deoxyguanosine, a critical biomarker of oxidative stress [143]. Most of the evidence of
EGCG’s antithrombotic activity comes from in vitro evidence. Multiple factors are attributed
to the potential for EGCG as an anti-thrombolytic factor such as lower levels of platelet
activation factor (PAF), the inhibition of related acetyl transferases, inhibition of thrombin
induced phosphorylation of p38MAPK and ERK1/2, the inhibition of tyrosine phosphorylation
of several platelet proteins, and reduction of intracellular Ca2+ level associated fibrinogen
binding in platelets [33]. The impact of EGCG in mitigating cardiovascular disease
development and in retardation of cardiovascular aging is unquestionable and its potential
benefits as a component of daily diet cannot be overstated.
2.2.4.
EGCG сердечно-сосудистых заболеваний, старения
Наиболее распространенным в зеленом чае катехин-это EGCG. EGCG был найден
оказывать рассматриваются результаты нескольких исследований [95,136,137,138]. В
продольном исследовании, в 2006 году, Kuriyama et al., обнаружил, что сердечнососудистых заболеваний и смертность резко снижается у пожилых людей,
потребляющих пять и более чашек зеленого чая каждый день [95]. EGCG уменьшало
кардиомиоцитов ингибирование апоптоза теломер истощение [139] и ослабленных
ремоделирования левого желудочка и, скорее всего, окислительный стресс
[124,140,141]. EGCG также было установлено, улучшают функцию эндотелия у
пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [136]. Аналогичные выводы среди
различных возрастных когорт были обобщены в недавнем обзоре [142]. EGCG
26
уменьшает воспаление косвенно регулирующих ангиотензина II и, следовательно,
NFκB. Других целей влияние EGCG в клетки гладких мышц (SMC) включают IκB киназы,
cJun, AP1, FAS-рецептора, STAT1, каталаза, хо-я, и, регулируемый белком nrf2 в
эндотелиальных и SMC. EGCG лечения также воздействие миграции и пролиферации
SMC, тем самым снижая прогрессирование artherosclerosis. Механизм ингибирования
считается, что EGCG включение в различных клеточных компартментах. EGCG было
показано, что причиной G1 ареста за счет ингибирования cyclins D1 и E. кроме того,
EGCG также было показано, подавляют PCNA. Функция тромбоцитов также влияет EGCG
через регулирование PDGF. PDGF регулирует несколько митогенной гены, такие как
ERK1/2, финансовых директоров и EGR1. Факторы вниз регулируются воспаление пути
включают TNFα, IL-12p40, p38 MAPK. Все это подавление осуществляется через ERK1/2
активации, который расщепляет IκBα и NFκB активации [33]. Эндотелиальная функция
улучшена путем модуляции енос. Vasorelaxation рассматривается в качестве не
зависимого, и не дает образом сопровождается повышением уровня цгмф [136]. В P13Akt пути замешана вместе с рецептор эстрогена (ER) опосредованного пути, но нет
рецептора для катехины чая или полифенолы были выявлены сердечно-сосудистой
системы. Кроме того, диетического вмешательства в возрасте Фишер 344 крыс с EGCG
также оказалось ниже возрастных окислительного повреждения в этих животных за
счет уменьшения окислительного стресса, поддержание митохондриальной
целостности, при этом значительно снижается плазменная уровне 8-гидрокси-2'
deoxyguanosine, критический биомаркеров окислительного стресса [143]. Большинство
доказательств EGCG в антитромботическая активность исходит от in vitro доказательств.
Несколько факторов относятся к потенциала для EGCG, как анти-тромболитическая
такой фактор, как снижение уровня фактора активации тромбоцитов (PAF),
ингибирование, связанных с ацетил-трансферазы, угнетение тромбина
индуцированных фосфорилирования p38MAPK и ERK1/2, ингибирование
фосфорилирования тирозина несколько тромбоцитов белки, и снижение
внутриклеточного Са2+ уровень, связанный связывания фибриногена в тромбоцитов
[33]. Влияние EGCG в смягчении развития сердечно-сосудистых заболеваний и в
замедление старения, сердечно-сосудистой не вызывает сомнения, и его
потенциальные выгоды как компонент ежедневного рациона невозможно
переоценить.
2.3 Curcumin
2.3.1. Dietary Sources of Curcumin
The polyphenol, curcumin, is the active component of turmeric, a common Indian spice,
derived from the rhizome of the Curcuma longa plant [144,145]. Curcumin is the most
abundant constituent of turmeric; comprising approximately 2%–5% of the compound [146].
2.3.2. Epidemiological Data and Clinical Studies on Curcumin
Clinical studies of volunteers on a week-long regimen of curcumin (500 mg) had decreased
lipid peroxides and total serum cholesterol, and increased serum HDL levels [147]. Similarly,
patients with acute coronary syndrome administered low doses of curcumin at 15 mg, three
times daily for 2 months had greater reductions in LDL and greater elevations in HDL levels.
However, triglyceride levels were higher compared to basal levels with the moderate dose of
30 mg, three times daily for 2 months, having a minimalist effect on increased levels [148].
27
2.3 Куркумин
2.3.1. Пищевые источники Куркумин
Полифенолов, куркумин, активный компонент куркумы, общий индийских специй,
производный от корневища из Curcuma longa завод [144,145]. Куркумин-это наиболее
распространенный учредительных куркумы, состоящий примерно 2%-5% соединения
[146].
2.3.2. Эпидемиологические данные и результаты клинических исследований в
отношении Куркумин
Клинические исследования добровольцев на недельный режим куркумин (500 мг)
снизилась липидные пероксиды и общего холестерина в сыворотке крови, увеличение
содержания в сыворотке крови липопротеидов высокой плотности (ЛВП [147].
Аналогичным образом, пациенты с острым коронарным синдромом вводят малые
дозы куркумин при дозе 15 мг три раза в день в течение 2 месяцев было более
значительное снижение ЛПНП и больших высотах в ЛВП. Однако, уровни
триглицеридов были выше, чем уровень базальной с умеренной дозе 30 мг три раза в
день в течение 2 месяцев, имея в минималистском влияние на повышение уровня
[148].
2.3.3. Mechanism of Action of Curcumin—Cell and Animal Studies
Turmeric extract can influence the characteristic hypercholesterolemic effects of
atherosclerosis reproduced in experimental models [149]. Rabbits administered a low dose
(1.66 mg/kg body weight) of turmeric extract had a decreased susceptibility of LDL
peroxidation, decreased total plasma cholesterol including lowered levels of LDL,
triglycerides and phospholipids [149]. Further studies involving Curcuma longa extract
supplementation in rabbits consuming an atherogenic diet revealed lessened plasma lipid
peroxidation and fewer fatty streak lesions in the aorta. Additionally, α-tocopherol levels
were greater with curcumin supplementation indicating the enhancement of endogenous
antioxidant mechanisms [150]. This study also demonstrated the importance of dosing in the
effectiveness of curcumin to attenuate cardiovascular complications since higher doses were
not as effective as lower doses [149,150]. In addition, curcumin treatment of LDL-receptor
knockout mice (LDL-KO) fed a high cholesterol diet increased plasma HDL and decreased LDL.
Further, atherosclerosis biomarkers including atherogenic index, percent HDL:total
cholesterol and ApoB:ApoA-1 ratio improved with curcumin treatment [151]. Atherosclerotic
lesions subject to infiltration of lipids as well as the presence of ICAM-1 and VCAM-1 within
aortic fatty plaques were detected in untreated LDL-KO mice consuming a high cholesterol
diet but absent in mice administered curcumin [151]. In an alternate model, consumption of
a high fat diet in hamsters demonstrated lower levels of free fatty acid, total cholesterol,
triglyceride and leptins when supplemented with curcumin as well as elevations of plasma of
HDL, apolipoprotein and paraoxonase activity [152].
Endothelial dysfunction modeled in porcine coronary arteries was attenuated with
curcumin addition through impeding the homocysteine-induced impairment of endothelialdependent vasorelaxation and eNOS levels as well as reducing superoxide anion production
[153]. Curcumin relaxed pre-constricted porcine coronary arterial rings only in rings with
intact endothelium and not when an inhibitor of NO synthesis, l-NNA (N-nitro-l-arginine) was
introduced [154]. Furthermore, curcumin reduced transcript levels of TNFα receptors,
28
diminished nuclear translocation of NFκB affecting gene regulation, and reduced TNFαinduced expression of adhesion molecules characteristic of atherosclerosis such as ICAM-1,
MCP-1 and IL-8 mRNA and protein, as well as monocyte adhesion to HUVECs [145]. Curcumin
also attenuates phosphorylation of PKB and ERK1/2 in VSMCs as well as inhibited c-Raf and
insulin-like growth factor type 1 receptor (IGF-1R), all necessary for ET-1 activation thereby
showing potential to modulate ET-1 effects in vascular physiology [155].
Curcumin possesses antioxidant properties that protect against oxidative effects on
proteins and lipids [156]. Intracellular ROS levels within TNFα-stimulated HUVECs were
attenuated with curcumin treatment [145]. Antioxidant abilities of curcumin were
demonstrated in rats undergoing Adriamycin-induced myocardial toxicity [157]. Increased
levels of lipid peroxidation products and catalase activity, in addition to, decreased
myocardial glutathione and GPx activity, accompanied myocardial toxicity in Adriamycin
treated rats; the group receiving curcumin therapy did not present with ECG abnormalities
seen with their Adriamycin-treated counterparts nor did they have increased serum lipid
peroxides and lipid peroxidation products. Curcumin augmented the endogenous
antioxidant systems as confirmed by increased glutathione levels, glutathione peroxidase
activity and reduced catalase activity [157]. In addition, protection of aortic endothelial cells
against H2O2 induced oxidative stress is mediated by a concentration- and time-dependent
induction of HO-1 by curcumin, protection from cell injury and protein oxidation [158].
Remodeling of vasculature after injury can have pathogenic consequences leading to
cardiovascular complications. Growth factors, including platelet-derived growth factor
(PDGF), play an important role in vascular remodeling [159]. PDGF-stimulated VSMC
migration, proliferation, cytoskeletal reorganization and collagen synthesis were inhibited
with curcumin treatment. Mediation of remodeling events by curcumin is done through
blockage of signaling events including: PDFGF receptor binding, increased phosphor-tyrosine
levels on PDGF-receptor β, and phosphorylation of downstream effectors: Erk1/2 and Akt
[159].
High cholesterol-induced VSMC proliferation was modeled via administration of
Chol:MβCD, a water-soluble cholesterol, to primary rat VSMC. Chol:MβCD causes VSMC
proliferation and downregulates caveolin-1, an important regulator of cell proliferation via
MAPK signaling. Suppression of ERK signaling was observed following curcumin treatment
and cell cycle arrest occurred at the G1/S phase to inhibit VSMC proliferation [160]. LOX-1, an
oxidized LDL receptor, and angiotensin II type 1 receptor (AT1R) are involved in hypertrophy
of cardiac myocytes [161]. AngII is thought to activate AT1R to upregulate LOX-1 and
influence oxidative stress production via NADPH oxidase and NF-κB activation to ultimately
influence cardiac myocyte hypertrophy. Curcumin treatment blocks AngII-stimulation of
AT1R and LOX-1, ROS generation, upregulation of NADPH oxidase and expression of redoxsensitive, NFκB. Interestingly, curcumin treatment alone attenuated basal levels of ROS,
NADPH oxidase and expression level of NF-κB [161].
Protective effects of curcumin have been demonstrated in a case of MI. Microarray
analysis identified differential expression of genes in rats undergoing coronary artery ligation
and those administered curcumin before surgery [162]. Specifically, differences were
observed in expression of genes involved in cytokine-cytokine receptor interaction, focal
adhesion, apoptosis and extracellular matrix (ECM) receptor interaction. Differential
expression is important since cytokine-cytokine receptors affect heart failure, ECM
29
components are elevated in atherosclerotic lesions and focal adhesions have a role in postMI remodeling. Biomarkers for MI, creatine kinase and lactate dehydrogenase (LD), were
also elevated in coronary artery ligated rats but reversed in rats administered curcumin prior
to surgery [162].
In summary, curcumin, the polyphenol common to the Indian spice, turmeric,
demonstrates beneficial health effects in the prevention of cardiovascular disorders as well
as attenuating factors involved in the pathophysiology of cardiovascular disease. The
protective effects of curcumin imply that supplementation within the diet can be beneficial
for cardiovascular health.
2.3.3.
Механизм действия Куркумин-Cell " и " исследования на животных
Экстракт куркумы может повлиять на повышенным уровнем холестерина,
характерные последствия атеросклероза воспроизведена в экспериментальных
моделях [149]. Кролики приеме низких доз (1.66 мг/кг веса тела), экстракт куркумы
было снижение чувствительности окисления липидов, ЛПНП, снижение общего
холестерина плазмы, в том числе снижению уровня ЛПНП, триглицеридов и
фосфолипидов [149]. Дальнейшие исследования с участием Curcuma longa экстракт
добавки кроликов употреблять атерогенной диете выявлены недостачи перекисного
окисления липидов в плазме и меньше жирных подряд поражений аорты. Кроме того,
Альфа-токоферол уровни были выше, с куркумин добавок с указанием укреплению
внутреннего антиоксидантные механизмы [150]. Это исследование также
продемонстрировало важность дозирования в эффективности куркумин ослабление
сердечно-сосудистых осложнений, поскольку более высокие дозы были не столь
эффективны, как более низких дозах [149,150]. Кроме того, куркумин лечения ЛПНПрецепторов нокаутных мышей (LDL-KO) ФРС высокий уровень холестерина в рационе
повышает уровень в плазме ЛПВП и ЛПНП снизился. Далее, атеросклероз биомаркеров
в том числе индекса атерогенности, % HDL:общего холестерина и ApoB:Апд-1
улучшился с куркумой лечения [151]. Атеросклеротические поражения учетом
инфильтрации липидов, а также наличие ICAM-1 и VCAM-1 в течение аорты жировые
бляшки были обнаружены в неочищенных LDL-ко мышей потребляя высоким
холестерином диета, но отсутствует в мышей вводят куркумин [151]. В альтернативной
модели потребления высоким содержанием жиров в хомяки продемонстрировано
ниже уровня свободных жирных кислот, уровень общего холестерина, триглицеридов и
leptins в сочетании с куркумой, а также фасады ЛПВП в плазме, аполипопротеина и
активностью параоксоназы [152].
Эндотелиальная дисфункция, смоделированных в свиного коронарных артерий был
разрежен с куркумой дополнение через препятствующие гомоцистеинаиндуцированной обесценение эндотелийзависимой vasorelaxation и енос уровнях, а
также снижение супероксид анион-производство [153]. Куркумин спокойной preсуженные свиного ишемическая кольца только в кольца с интактными клетками
эндотелия и не тогда, когда ингибитор синтеза NO, l-нна (N-нитро-l-аргинина) был
введен [154]. Кроме того, куркумин снижение расшифровка уровней TNFα рецепторы,
снижения ядерной транслокации NFκB, влияющих генной регуляции и снижение TNFαиндуцированной экспрессии адгезивных молекул характеристика атеросклероза
например, ICAM-1, MCP-1 и IL-8 мРНК и белка, а также моноцитарно адгезия к HUVECs
[145]. Куркумин также ослабляется фосфорилирования ПКБ и ERK1/2 в VSMCs а также
30
ингибирует c-Раф и инсулиноподобного фактора роста 1 типа рецепторов (IGF-1R), все
необходимые для ET-1 активации показывая, таким образом, потенциал для
модуляции ET-1 эффектов в физиологию сосудов [155].
Куркумин обладает антиоксидантными свойствами, которые защищают от
окислительное воздействие на белков и липидов [156]. Внутриклеточных АФК уровнях
в пределах TNFα-стимулированной HUVECs старались ослабить с куркумой лечения
[145]. Антиоксидантной способности куркумин были продемонстрированы в крыс,
перенесших Адриамицина-индуцированной перенесенного отравления [157].
Повышение уровня продуктов перекисного окисления липидов и активности каталазы,
кроме того, снизилась инфаркт глутатиона и GPx деятельности, сопровождается
перенесенного отравления в Адриамицин крыс; в группе, получавшей куркуминтерапия не присутствующих на ЭКГ видели своими Адриамицин обращались коллеги
не имели увеличение содержания в сыворотке крови липидные пероксиды и
продуктов перекисного окисления липидов. Куркумин дополненной эндогенный
антиоксидант систем, что подтверждается увеличилось производство глутатиона,
глутатион-пероксидаза, активность и снижение активности каталазы [157]. Кроме того,
защита аорты эндотелиальных клеток против H2O2 индуцированного окислительного
стресса при концентрации и зависящие от времени индукции HO-1 куркумин, защита
от повреждения клеток и окисления белков [158].
Ремоделирования сердечно-сосудистой после травмы может иметь патогенных
последствия, ведущие к сердечно-сосудистых осложнений. Факторы роста, в том числе
тромбоцитарного фактора роста (PDGF), играют важную роль в ремоделирование
сосудов [159]. PDGF-стимулированной VSMC миграции, распространения,
реорганизации цитоскелета и синтез коллагена были заторможены с куркумой
лечения. Посредничество реконструкции событий куркумин делается через завал
сигнальных событий, в том числе: PDFGF лиганд-рецепторных взаимодействий,
увеличилось фосфор-тирозин уровней на PDGF-рецепторов, бета -, и
фосфорилирования вниз по течению эффекторов: Erk1/2 и Akt [159].
Высокий уровень холестерина-индуцированной VSMC распространения был
смоделирован с помощью администрации Чхор:MβCD, растворимые в воде
холестерина, в первичных культурах VSMC. Чхор:MβCD причины VSMC
распространения и downregulates кавеолин-1, важный регулятор пролиферации клеток
через MAPK сигнализации. Подавление ЭРК сигнализации наблюдалось следующее
куркумин лечения и клеточного цикла произошло на G1/S-фазы, чтобы препятствовать
VSMC пролиферации [160]. LOX-1, окисленные ЛПНП рецепторов, и ангиотензина II
рецепторов 1 типа (AT1R) участвуют в гипертрофия сердечной мускулатуре [161]. AngII
мысли, чтобы активировать AT1R к upregulate LOX-1 и влияние окислительного стресса
производства через НАДФН-оксидазы и NF-κB активации, чтобы в конечном счете
влияют на сердечную myocyte гипертрофии. Куркумин очистных блоков AngIIстимулирование AT1R и LOX-1, АФК поколения, регуляция НАДФН-оксидазы и
выражение редокс-чувствительный, NFκB. Интересно, что куркумин только в лечении
ослабленных базального уровня продаж (ROS), НАДФН-оксидазы и уровня экспрессии
NF-κB [161].
Защитные эффекты куркумин было продемонстрировано в случае с ми. Анализа
микрочипов, выявленных в дифференциальной экспрессии генов у крыс, перенесших
31
аортокоронарное перевязки и те назначают куркумин перед операцией [162]. В
частности, различия наблюдались в экспрессии генов цитокинов, участвующих врецепторов цитокинов взаимодействия, Фокусное адгезии, апоптоз и внеклеточного
матрикса рецепторных взаимодействий. Дифференциальная экспрессия очень важно,
поскольку цитокин-цитокиновых рецепторов влияет на сердечную недостаточность,
ECM компоненты возведен в атеросклеротических поражений и Фокусное спаек,
играют важную роль в пост-ми ремоделирования. Биомаркеры для ми, креатинкиназы
и лактатдегидрогеназы (LD), были также повышены в коронарной артерии
перевязывали крыс, только в противоположную сторону крыс вводят куркумин до
операции [162].
В резюме, куркумин, полифенолов, общих для индийских специй, куркума,
демонстрирует благотворные последствия для здоровья, в профилактике сердечнососудистых расстройств, а также смягчающих факторов, участвующих в патофизиологии
сердечно-сосудистых заболеваний. Защитный эффект означает, что куркумин добавок в
рационе питания может быть полезно для сердечно-сосудистых заболеваний.
2.3.4. Curcumin in Cardiovascular Aging
First identified as an anti-inflammatory agent in 1995, curcumin’s ability to suppress
inflammation by regulation of multiple cytokines such as beta-site APP-cleaving enzyme 1
(BACE-1), C-reactive protein (CRP), connective tissue growth factor (CTGF), endothelial
leukocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1), histone acetyl transferase (HAT), hypoxia inducible
factor (HIF), ICAM-1, lipid peroxidation (LPO), MMPs, NFκB, ornithine decarboxylase (ODC),
signal transducers and activator of transcription protein (STAT), TNFα, VCAM-1, vascular
endothelial growth factor (VEGF), amongst others is evidence of the considerable potential
for this polyphenol as a cardioprotective agent. In an extensive review published by
Aggarwal and Harikumar in 2009 [163], the authors identified multiple sources of research
that demonstrated physiological phenomena attributed to the role of curcumin in regulating
the aforementioned factors. Some notable cardioprotective features of curcumin are
inhibition of high glucose-induced foam cell formation by inhibition of NFκB, the inhibition of
induced migration, proliferation and collagen synthesis in cultured VSMCs, the prevention of
isoproterenol-induced myocardial infarction, decrease in the LPO of liver microsomes and
mitochondria, inhibition of LDL oxidation, reduction of oxidative stress and reduction of
aortic fatty streaks. Additionally, curcumin has been shown to decrease the levels of O2−, XO,
MPO and LPO in myocardium elevated the levels of GPx, SOD, CAT and GST, inhibits the
development of atherosclerosis in ApoE/LDLR-DKO mice, attenuates global cardiac I/R injury;
decreases myocardial MMP-9, IL-6, MCP-1, TNFα, decreases plasma IL-8, IL-10, and cardiac
troponin 1 and decreased apoptosis in cardiomyocytes and myocardial Myeloperoxidase
(MPO). A detailed list of targets for curcumin as well as an extensive list of effect of curcumin
on neurodegenerative, cardiovascular, neoplastic, pulmonary, metabolic, and autoimmune
diseases is well documented [163]. A recent study supports the role for curcumin as a novel
supplemental therapy for treatment of vascular aging by attenuating arterial stiffening and
endothelial dysfunction preferentially in older mice [164]. In another study on
postmenopausal women, curcumin ingestion for 8 weeks improved endothelial function as
measured by flow mediated dilation [165]. Also, curcumin has been shown to mitigate
cardiotoxicity due to adriamycin based anti-cancer treatments. An increase in cellular GST
32
and reduced peroxidation of lipids due to curcumin’s ability to scavenge ROS has been
attributed to this phenomenon. In the case of older patients with a co-morbidity of diabetes
and cardiomyopathy, curcumin down regulates NOS and NO production by chelating NO2, an
intermediate in production of NO. Abnormal accumulation of various connective tissue
constituents in aging endothelia is a consequence of unstable lysosomal membranes.
Curcumin reportedly stabilizes lysosomal membranes and decreases the activity of lysosomal
acid hydrolases. It has additionally been suggested that curcumin may modulate hypertrophy
in the aging heart by inhibiting the Adenoviral transcription co-activator, p300 [166].
The curcumin rich spice turmeric, prominently used in Indian cooking, is a promising
candidate to aid in the healthy aging of the cardiovascular system.
2.3.4.
Куркумин сердечно-сосудистых заболеваний, старения
Впервые идентифицирована в качестве противовоспалительного агента в 1995 году,
куркумин способность подавлять воспаление постановлением несколько цитокины,
такие как бета-сайта APP-бытийной фермента 1 (BACE-1), C-реактивного белка (СРБ),
соединительной ткани фактора роста (CTGF), эндотелиальная молекулы адгезии
лейкоцитов-1 (ELAM-1), гистон ацетил-трансферазы (HAT), гипоксия индуцируемого
фактора (ФОМС), ICAM-1, перекисного окисления липидов (пол), Ммпс, NFκB, орнитиндекарбоксилазы (ODC), преобразователей сигналов и активатора транскрипции белка
(STAT), TNFα, VCAM-1, роста эндотелия сосудов фактор (VEGF), среди прочего, является
свидетельством значительного потенциала для этой полифенола как
кардиопротекторным агента. В обширном обзоре, опубликованном Аггарвал и
Harikumar в 2009 [163], авторы выделили несколько источников исследования
показали, что физиологических явлений, приписываемых роль куркумин в
регулировании указанных факторов. Некоторые заметные рассматриваются
особенности куркумин являются угнетение высокого содержания глюкозы
индуцированных пены образование клеток путем ингибирования NFκB, торможению
миграции, вызванной, распространения и синтез коллагена в культивируемых VSMCs,
профилактики изопротеренол-индуцированной инфаркт миокарда, снижение пол в
микросомах печени и митохондрий, ингибирования окисления ЛПНП, снижение
окислительного стресса и уменьшение аорты жирные полосы. Кроме того, куркумин
было показано, что снижение уровня О2-, XO, MPO и пол в миокарде повышенные
уровни GPx, СОД, CAT и GST, тормозит развитие атеросклероза в ApoE/LDLR-ГКО мышей,
ослабление глобального сердечной I/R травмы; уменьшается инфаркт ММП-9, IL-6,
MCP-1, TNFα, уменьшает плазменный IL-8, IL-10, и сердечный тропонин 1 и снизился
апоптоза в клетках и инфаркт Myeloperoxidase (MPO). Подробный список задач
куркумин, а также обширный список эффект куркумин на неврологических, сердечнососудистых, опухолевых, легких, метаболический, и аутоиммунных заболеваний
хорошо документирована [163]. Недавнее исследование поддерживает роль для
куркумин, как роман дополнительной терапии для лечения старения сосудов, ослабляя
артериальной жесткости и эндотелиальной дисфункции преимущественно в старых
мышей [164]. В ходе другого исследования женщин в постменопаузе, куркумин приеме
внутрь в течение 8 недель улучшение функции эндотелия, как измеряется поток
опосредованное дилатации [165]. Кроме того, куркумин, как было показано, чтобы
смягчить миелотоксическое из-за адриамицин на основе противоракового лечения.
Увеличение сотовой GST и снижение перекисного окисления липидов из-за куркумин
33
способность удалять ROS были приписаны к этому явлению. В случае пожилых
пациентов с сопутствующих заболеваний, диабета и кардиомиопатии, куркумин вниз
регулирует нос и не производство хелатирующих NO2, заготовки для производства нет.
Аномальные скопления различных соединительной ткани трехсторонних участников в
области старения endothelia является следствием неустойчивого лизосомальных
мембран. Куркумин, по сообщениям, стабилизирует лизосомальные мембраны и
снижает активность лизосомальных кислоты, ферменты. Это кроме того, было
предложено, что куркумин может модулировать, гипертрофия старения сердца,
подавляя Аденовирусные транскрипции co-активатор, p300 [166].
В куркумин богатые spice куркума, заметно используется в индийской кулинарии,
является перспективным кандидатом для помощи в здоровое старение и сердечнососудистой системы.
2.4 Quercetin
2.4.1. Dietary Sources of Quercetin
Quercetin, a polyphenol belonging to the flavonoid group is found in a wide variety of
fruits and vegetables. Apples and onions, having a concentration of 4.57 mg/100 g and 22
mg/100 g respectively, are the significant sources of this flavonoid in the Western diet [167].
In case of onions, it has been shown that the different colored onions, yellow, red, pink or
white, have varied amounts of quercetin and that the storage temperature affects the
amount of this phenolic [168]. The yellow Sweet Savannah onion had the highest amount of
quercetin (286 mg/kg) while white onions had negligible amounts of quercetin [168].
Interestingly, the largest amount of quercetin is found in capers 233 mg/100 g, and it is also
found in cocoa powder at 22 mg/100 g [167]. Broccoli and green and black tea are also
sources of quercetin [167]. Plums also contain quercetin, it being the most prominent
polyphenol accounting for about two-thirds of the polyphenolic content found in this fruit;
the quantities vary based on the cultivar tested in the study by Mubarak et al. in 2012 [169].
The amount of quercetin in the 29 cultivars tested in Mubarak’s study ranged from 9 mg/kg
to 239.8 mg/kg. Plums also contain the glycoside of quercetin called Rutin ranging from 9.5
g/kg to 63.9 mg/kg [169]. Quercetin is also found in mulberry leaves, a medicinal plant used
in China and Japan to aid in blood pressure reduction [170].
2.4
Кверцетин
2.4.1. Пищевые источники Кверцетин
Кверцетин, полифенол, принадлежащих группы флавоноидов встречается в самых
разнообразных фруктов и овощей. Яблоки и лук, имеющих концентрацию 4.57 мг/100 г
и 22 мг/100 г, соответственно), являются важными источниками этого флавоноида в
Западной диеты [167]. В случае лук, было показано, что различные цветные лук,
желтый, красный, розовый или белый, имеют разнообразное количество кверцетина и
что Температура хранения влияет на размер этой фенольных [168]. Желтый сладкий
Саванна лук имел наибольшее количество кверцетина (286 мг/кг), в то время как белый
лук имели незначительное количество кверцетина [168]. Интересно, что наибольшее
количество кверцетина находится в каперсами 233 мг/100 г, и он также содержится в
какао-порошок на 22 мг/100 г [167]. Брокколи и зеленый и черный чай, а также
источники кверцетин [167]. Сливы также содержат кверцетин, что является наиболее
выдающихся полифенол, на которую приходится около двух третей полифенольных
34
Контента, найденного в этот фрукт; количества варьироваться в зависимости от сорта
испытаны в исследовании Мубарак et al. в 2012 году [169]. Количество кверцетина в 29
культиваров Мубарака в исследовании, колебался от 9 мг/кг в 239.8 мг/кг. Сливы также
содержат гликозид кверцетин, рутин, называемый в диапазоне от 9,5 г/кг до 63.9 мг/кг
[169]. Кверцетин также найти в листья тутового дерева, лекарственное растение
используется в Китае и Японии для помощи в артериального давления, уменьшение .
2.4.2. Epidemiological and Clinical studies with Quercetin
Intriguingly, a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study involving
human patients with stage 1 hypertension has shown that treatment with high dose
quercetin led to a reduction in systolic, diastolic and mean arterial pressure, suggesting the
potential for quercetin to be used therapeutically in the treatment of early stage
hypertension. Subjects were given 730 mg/day of quercetin for 28 days with findings
compared to placebo and those subjects who were stage 1 hypertensive displayed a
significant reduction in their systolic and diastolic blood pressure by 7 ± 2 mmHg and 5 ± 2
mmHg respectively. This clearly suggests that quercetin may be a viable therapeutic option
in early hypertension [171].
Moreover, quercetin was studied in an at-risk population of overweight or obese
individuals aged 25–65 years of age with metabolic syndrome traits, for its effect on blood
pressure, lipid metabolism, along with markers of oxidative stress, inflammation and body
composition. This double-blind, placebo controlled cross-over trial randomized patients to
150 mg quercetin/day versus placebo for a 6-week treatment period followed by a 5 week
wash-out period. This study revealed that quercetin significantly reduced systolic blood
pressure in all subjects by 2–6 mmHg, by 2–9 mmHg in the hypertensive subgroup, and by 3–
7 mmHg for those patients aged 25–50 years. Furthermore, quercetin treatment significantly
reduced the concentration of oxidized LDL without any detrimental effect on serum
electrolytes, hematology, or liver and kidney function [172]. Taken together, this clinical study
suggests that quercetin supplementation at 150 mg/day may therapeutically alter systolic
blood pressure and reduce the concentration of oxidized LDL in a patient profile that is
significantly at risk for cardiovascular disease.
2.4.2.
Эпидемиологические и клинические исследования с Кверцетин
Интригующе, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое,
перекрестное исследование с участием человека пациентов с гипертония 1 показало,
что лечение с высокой дозой кверцетин привело к снижению систолического,
диастолического и среднего артериального давления, предполагающая потенциал для
кверцетин, используемых в лечебных целях при лечении ранних стадий
гипертонической болезни. Испытуемым давали 730 мг/сут кверцетина в течение 28
дней с выводами по сравнению с плацебо и те предметы, которые были этап 1
гипертонической показала значительное снижение их систолическое и диастолическое
артериальное давление, 7 Б 2 и 5 мм рт. ст. б 2 мм рт. ст., соответственно. Это
убедительно свидетельствует о том, что кверцетин может быть жизнеспособным
возможность лечения в ранней гипертонии [171].
Кроме того, кверцетин, был изучен в подвергающегося риску населения с
избыточным весом или ожирением лиц в возрасте 25-65 лет с метаболическим
синдромом черты, из-за его влияния на артериальное давление, нарушение липидного
35
обмена, наряду с маркеров оксидативного стресса, воспаление и состав тела. Это
двойное слепое, плацебо-контролируемых cross-over trial рандомизированных
пациентов 150 мг, кверцетин/сут и плацебо, в течение 6-недельного периода лечения с
последующим 5-недельный смыванию период. Это исследование показало, что
кверцетин значительно снижение уровня систолического артериального давления по
всем предметам по 2-6 мм рт. ст., 2-9 мм рт. ст в гипертонической подгруппы, и 3-7 мм
рт. ст. - для тех пациентов в возрасте 25-50 лет. Кроме того, кверцетин лечения
значительно уменьшается концентрация окисленных ЛПНП без какого-либо
негативного влияния на электролитов сыворотки, гематологии, или функции печени и
почек [172]. Взятые в совокупности, эти клинические исследования показывают, что
кверцетин добавок в 150 мг/сут, возможно терапевтически alter систолического
артериального давления и снижения концентрации окисленных ЛПНП в профиль
пациента, что значительно риску сердечно-сосудистых заболеваний.
2.4.3. Mechanism of Action of Quercetin—Cell and Animal Studies
Quercetin can act as an indirect antioxidant, increasing the activities of phase 2 antioxidant
enzymes GST, HO-1, NQO1 in cardiac ventricular myocytes isolated from WKY rats [173].
Using human umbilical vein endothelial cells, Balasuriya and Rupasinghe (2012) studied the
effects of apple peel extracts rich in flavonoids and quercetin metabolites on ACE inhibition
[174]. Interestingly, their work demonstrated that the flavonoid-rich apple peel extract as
well as two quercetin metabolites inhibited ACE significantly with the flavonoids potentially
acting as competitive inhibitors of ACE; notably, quercetin-3-O-glucoside and qyercetin-3-Oglucuronic acid significantly inhibited ACE [174].
Quercetin is a readily available flavonoid that has been suggested to be of benefit in
ameliorating cardiovascular health via eNOS upregulation, and the reduction of oxidative
stress [175]. Notably, studies involving rat aortic ring segments have demonstrated that
quercetin treatment for 30 min enhanced relaxation of these aortic rings by virtue of NOS
and endothelium derived hyperpolarizing factor. Moreover, this group demonstrated that
bovine aortic endothelial cells, when treated with quercetin, exhibited an increase in
intracellular calcium, eNOS phosphorylation and subsequent increase in NO. Taken together,
these results suggest that quercetin induced phosphorylation of eNOS can increase
availability of NO, thereby inducing protective vascular effects [176]. In vivo studies using
SHRs have looked at the effects of quercetin administration on mean arterial pressure (MAP),
heart rate and baroreflex sensitivity. SHR and their normotensive counterparts, the Wistarkyoto rats (WKY), were treated with 2, 10 or 25 mg/kg/day oral quercetin or saline for 7
days. Notably, doses of 10 and 25 mg/kg/day were found to decrease MAP in SHR to 163 ± 4
and 156 ± 5 as compared to 173 ± 6 respectively with no change in WKY samples. Moreover,
the dose of 25 mg/kg/day was found to decrease serum oxidative stress in SHR samples. This
suggests that oral quercetin intake may play a protective role in decreasing blood pressure,
perhaps via a mechanism linked to oxidative stress [177]. As Perez-Vizcaino et al. (2009) point
out, quercetin has been studied in multiple rat models of hypertension and has been shown
to induce a progressive and sustained reduction in blood pressure independently of the
renin-angiotensin, oxidative stress or nitric oxide status without any effect in normotensive
controls [178].
Lectin-like oxidized receptor 1 (LOX-1) is a receptor for oxidized LDL; activation of LOX-1
36
results in the subsequent increased expression of inflammatory cytokines as well as the
decrease in the release of NO thereby disrupting the proper functioning of the endothelium
[179]. LOX-1 is upregulated in physiologic circumstances highly linked to atherosclerotic
disease such as hypertension, hyperlipidemia and diabetes [179]. Utilizing an in vitro model
with Chinese hamster ovary cells expressing LOX-1, apple polyphenols inhibited uptake of
oxidized LDL by 88%. Furthermore, SHR-SP rats were given oligomeric procyanidins purified
from apples. At termination, the mesenteric artery of the rats displayed a significant
reduction in the amount of lipid deposits in the arterial wall even in the context of a high fat
diet [179]. Supplementation of diet in WKY rats with 0.5% quercetin, for 2 weeks resulted in
altered serum lipid profile with an increase in LDL and decrease in HDL [180]. In ApoE
deficient mice, a diet supplemented with Mulberry leaves (1%) reduced atherosclerotic
lesions in the aorta by 40% as well as demonstrating a lag time in the onset of LDL oxidation
[181]. Quercetin is also anti-atherosclerotic by inhibiting platelet aggregation [182]. In bovine
aortic endothelial cells, treatment with mulberry leave extract inhibited the TNFα mediated
activation of NFκB thereby repressing the inflammatory response, as well inhibiting the
expression of LOX-1 [183]. Moreover, rabbits fed a high cholesterol diet (1% cholesterol
supplement) displayed significant increases in CRP, total cholesterol, triglycerides and LDL,
fibrinogen, nitrite, nitrate levels and a reduction in HDL levels [184]. Notably, administration
of both high and low doses of apple juice, 10 mL and 5 mL respectively, lead to a decrease in
total cholesterol, triglycerides, CRP, fibrinogen, and factor VII. On the other hand, 10 mL of
apple juice supplementation lead to a significant decrease in LDL levels and an increase in
the protective HDL levels. Taken together, these data suggest that apple juice
supplementation may have a protective effect on the blood lipid profile in vivo [184].
Histologically, those groups supplemented with apple juice displayed a significant reduction
in atherosclerotic lesions of the coronary arteries when compared to the high cholesterol
diet group [184].
Quercetin treatment has been shown to prevent morphological and functional changes
within organ systems such as blood vessels, kidney and heart secondary to hypertension.
Quercetin also diminished the production of ROS associated with hypertension in the
aforementioned rat models of the disease [185]. In Sprague Dawley rats undergoing
myocardial I/R via coronary artery occlusion, infarct size was significantly reduced with
quercetin treatment and inflammation was prevented by reduction of TNFα and IL-10 [186].
2.4.3.
Механизм действия Кверцетина-Cell " и " исследования на животных
Кверцетин могут действовать как косвенные антиоксидант, увеличение мероприятия
фазы 2 антиоксидантных ферментов GST, HO-1, NQO1 в сердечных желудочков
миоцитов изолированы от WKY крыс [173]. С использованием человеческих клеток
эндотелия пупочной вены, Balasuriya и Rupasinghe (2012 г.) изучал влияние яблочную
кожуру экстракты и богатые флавоноидами, кверцетин метаболитов на ингибирование
АПФ [174]. Интересно, что их работа показала, что флавоноид богатых яблочную
кожуру экстракта, а также два кверцетин метаболитов ингибирует АПФ значительно
флавоноиды, действуя в качестве потенциально конкурентных ингибиторов АПФ, в
частности, кверцетин-3-O-глюкозид и qyercetin-3-O-глюкуроновая кислота значительно
ингибирует АПФ [174].
Кверцетин является легкодоступной флавоноид, что было предложено, чтобы быть
полезным в деле улучшения здоровья сердечно-сосудистой через энос увеличение и
37
уменьшение окислительного стресса [175]. В частности, исследования с участием крыс
аортального кольца сегменты продемонстрировали, что кверцетин лечения в течение
30 мин полной релаксации этих аортального кольца в силу нос и эндотелия
производных гиперполяризует фактор. Кроме того, у этой группы показали, что бычий
аорты эндотелиальных клеток, при лечении кверцетин, наблюдалось увеличение
внутриклеточного кальция, енос фосфорилирования и последующее увеличение нет.
Взятые вместе, эти результаты позволяют предположить, что кверцетин
индуцированных фосфорилирования енос может увеличить доступность нет, тем
самым вызывая защитной сосудистых эффектов [176]. В исследованиях in vivo с
помощью SHRs посмотрел на воздействие кверцетина Администрации на среднее
артериальное давление (MAP), сердечного ритма и барорефлекторной
чувствительности. SHR нормотензивных и их аналоги, Вистар-Киото крыс (WKY),
лечили, 2, 10 или 25 мг/кг/день, пероральные кверцетин или солевого раствора в
течение 7 дней. В частности, в дозах 10 и 25 мг/кг/день были найдены, чтобы
уменьшить карту в SHR 163 ± 4 и 156 б 5 по сравнению с 173 ± 6, соответственно, без
каких-либо изменений в WKY образцов. Кроме того, в дозе 25 мг/кг/сут, было
обнаружено снижение в сыворотке окислительного стресса в SHR образцов. Это
говорит о том, что оральные кверцетин потребление может играть защитную роль в
снижении артериального давления, возможно, через механизм связан с
окислительного стресса [177]. Как Перес-Вискаино et al. (2009 г.) указывают на то,
кверцетин учился в нескольких модели крыс гипертонической болезни и, как было
показано, чтобы вызвать постепенное и устойчивое снижение артериального давления
независимо ренин-ангиотензин, окислительный стресс или оксида азота статус без
какого-либо влияния в нормотензивных управления [178].
Лектин-как окисленных рецептора 1 (LOX-1) - рецептор для окисленных ЛПНП;
активизация LOX-1 результаты в последующие повышенная экспрессия воспалительных
цитокинов, а также снижение выпуска не нарушая тем самым надлежащее
функционирование эндотелия [179]. LOX-1 upregulated в физиологических условиях
сильно связан с атеросклеротическими заболеваниями, такими как гипертония,
гиперлипидемия и диабета [179]. С использованием модели in vitro с клеток яичника
китайского хомячка, выражая LOX-1, apple полифенолы подавлял поглощение
окисленных ЛПНП-на 88%. Кроме того, ГТК-SP крыс были даны олигомерных
процианидинов, очищенная от яблок. При прекращении действия брыжеечной
артерии крысы показала значительное снижение в объеме жировые отложения в
стенке артерии, даже в условиях с высоким содержанием жиров диеты [179]. Введение
добавок в рацион WKY крыс с 0,5% кверцетин, в течение 2 недель, привели к
изменению липидного профиля сыворотки с увеличением ЛПНП и снижение ЛПВП
[180]. В ApoE дефицитных мышей, диете с Тутовых листьев (1%) снижение
атеросклеротических бляшек в аорте на 40%, а также демонстрирует запаздывание
начала окисления ЛПНП [181]. Кверцетин также анти-атеросклеротические
ингибирование агрегации тромбоцитов [182]. В крупного рогатого скота аорты
эндотелиальных клеток, лечение с тутового оставить экстракт не угнетали TNFα
опосредованной активации NFκB тем самым подавляет воспалительные реакции, а
также препятствуя выражением LOX-1 [183]. Кроме того, кроликов кормили высокий
уровень холестерина в рационе (1% холестерина приложение) отображается
38
значительный рост в ПКИ, общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой
плотности, фибриногена, нитритов, нитратов и сокращение уровень ЛПВП [184]. В
частности, администрация и высоких и низких доз яблочного сока, 10 мл и 5 мл,
соответственно, привести к снижению общего холестерина, триглицеридов, СРБ,
фибриноген, фактор VII. С другой стороны, 10 мл яблочного сока добавок приводят к
существенному снижению уровня ЛПНП и повышение защитного ЛВП. Взятые вместе,
эти данные свидетельствуют, что яблочный сок добавок может иметь защитный эффект
на липидный спектр крови in vivo [184]. Гистологически, те группы, дополненной с
яблочным соком показала значительное снижение атеросклеротического поражения
коронарных артерий, при сравнении с высоким холестерином диета группы [184].
Кверцетин лечение было показано по предотвращению морфологические и
функциональные изменения в органах и системах, таких как кровеносные сосуды,
почки и сердце, вторичные гипертензии. Кверцетин также снизилось производство
ROS, связанные с гипертензией в вышеупомянутой модели крыс заболевания [185]. В
Спраг доули, перенесших инфаркт I/R через закупорки коронарных артерий, инфаркта
Размер был значительно сокращен с кверцетин лечения и воспаление было
предотвращено путем уменьшения TNFα и IL-10 [186].
2.4.4. Quercetin in Cardiovascular Aging
Quercetin is found in several different foods and it is one of the polyphenols that is not
limited considerably in terms of bioavailability, evidenced by lower levels of peroxidation of
plasma lipids. Consumption of quercetin in animal models as well as in humans correlated
inversely to hypertension [171]. Quercetin appears to improve endothelial function in a NOS
independent pathway [187]. Quercetin has anti-clotting abilities due to its ability to
competitively bind plasminogen and also modulates plasmin concentration via urokinase
plasminogen activator (uPA) modulation [188]. Quercetin’s anti-proliferative effect on
vascular smooth muscle cells occurs primarily through inhibition of the JNK and AP-1
signaling pathways [185,189]. Quercetin has also been demonstrated to reduce ventricular
hypertrophy, acting primarily to modulate Ang II [190,191]. Quercetin was also found to
reduce cardiac myocyte apoptosis by preventing telomere shortening [139]. Thus, quercetin
rich apples and onions can prove beneficial in protection of an aging cardiovascular system.
2.4.4.
Кверцетин сердечно-сосудистых заболеваний, старения
Кверцетин находится в разных продуктов, и это один из полифенолов, которые не
ограничено значительно с точки зрения биодоступность, о чем свидетельствует ниже
уровня перекисного окисления липидов плазмы крови. Потребление кверцетина на
животных моделях, а также в организме человека коррелирует обратно к гипертонии
[171]. Кверцетин-видимому, улучшать эндотелиальную функцию в нос независимого
пути [187]. Кверцетин обладает анти свертывания способностей из-за его способности
на конкурентной основе bind плазминогена, а также модулирует плазмина
концентрации через урокиназы активатора плазминогена (УПА) модуляции [188].
Кверцетин в антипролиферативным эффектом на гладкие мышцы сосудов клетки
происходит в основном за счет ингибирования JNK и AP-1 сигнальных путей [185,189].
Кверцетин также демонстрирует уменьшения гипертрофии желудочков, действуя в
первую очередь для модуляции Ang II [190,191]. Кверцетин было также установлено,
снижения сердечного myocyte апоптоза предотвращения укорочение теломер [139].
39
Таким образом, кверцетин богатые яблоки и лук может оказаться полезным в защиту
стареющего сердечно-сосудистой системы.
3. Functional Foods Rich in Polyphenols
3.1 Berry and Fruit Polyphenols—Anthocyanins, Flavonoids, Tannins
3.1.1. Dietary Sources
The range of polyphenolic compounds that are found in berries is quite vast and
encompass the flavonoids, namely, anthocyanins, flavanols and flavonols, condensed tannins
(proanthocyanidins), hydrolysable tannins (ellagitannins and gallotannins), stilbenes and
phenolic acids [192]. Berries are rich in anthocyanins and flavonoids, the most commonly
found polyphenols in these fruits. The most widely consumed berries in the USA being
blueberry, blackberry, raspberry, cranberry and strawberry while the less popular ones are
acai and mulberry amongst others [39]. The anthocyanins are responsible for imparting the
deep color to the berries and their concentration can range from 437.2 mg/100 g in raw
chokeberries to 90.46 mg/100 g in blackberries [39]. The significant portion of the
anthocyanin content is in the skin for most berries, but in a few like strawberries, they are
contained in the flesh of the fruit. Grapes contain high amounts of polyphenols both in their
skin and in their flesh. Also, polyphenols are found in grape seed extracts and in grape juice
[193]. The polyphenols in grapes are phenolic acids, anthocyanins and flavonoids and their
composition and content can vary depending on the location of grape cultivation [193]. The
amount of resveratrol, which is one of the polyphenols in grapes, has been discussed in
detail in the previous sections. Other dietary sources of anthocyanins include vegetables like
red cabbage that contain 322 mg/100 g, whereas juices like pomegranate contain 15–252
mg/L and fruits like plum and grapefruit have lower content 2–25 mg/100 g and 5.9 mg/100
g respectively [194]. Other dietary sources of flavonols include apples (0.1–45 mg/100 g),
plums (3.7–79 mg/100 g), and cherries (6.3–23 mg/100 g) to name a few [194]. Tannins are
found in grape extracts and in red wine polyphenols (RWPs), in Indian blackberries (Jamun),
plums, pomegranate etc. [192,195,196].
3. Functional Foods Rich in Polyphenols
3.1 Berry and Fruit Polyphenols-Anthocyanins, Флавонидов, Танинов
3.1.1. Диетические Источников
The range of polyphenolic compounds that are found in ягоды is quite vast and encompass
the флавониды, namely, anthocyanins, флаванолов and флавонолов, condensed
дубильные вещества (proanthocyanidins), hydrolysable дубильные вещества
(ellagitannins and gallotannins), stilbenes and phenolic кислот [192]. Ягоды are rich in
anthocyanins and флавониды, the most commonly found polyphenols in these фрукты. The
most widely consumed ягоды in the USA " being черника, ежевика, малина, вишня,
клюква and strawberry while the less popular ones are acai and mulberry amongst others
[39]. The anthocyanins are responsible for imparting the deep color to the wolf and their
концентрации can range from 437.2 мг/100 г in raw chokeberries to 90.46 мг/100 г in
блэкберри " [39]. The significant portion of the anthocyanin content is in the skin for most
ягоды, but in a few like strawberries, they are contained in the flesh of the fruit. Grapes
contain high amounts of polyphenols both in their skin and in their flesh. Also, polyphenols
are found in grape seed extracts and in виноградный сок [193]. The polyphenols in life are
phenolic acids, anthocyanins and флавониды and their composition and content can вары
40
depending on the location of grape разведения [193]. The amount of resveratrol, which is
one of the polyphenols in life has been discussed in detail in the previous разделы. Other
sources of dietary anthocyanins include vegetables like red капуста that contain 322 мг/100
г, в то время, джуисеса like pomegranate contain 15-252 мг/Л and фрукты like сливы and
grapefruit have lower content 2-25 мг/100 г and 5.9 мг/100 г respectively [194]. Other
sources of dietary флавонолов include apples (0.1-45 мг/100 г), plums (3.7-79 мг/100 г),
and design (6.3-23 мг/100 г) to name a few [194]. Дубильные вещества are found in grape
extracts and in red wine polyphenols (RWPs), in Indian ежевика (Jamun), plums,
pomegranate и т.д. [192,195,196].
3.1.2. Epidemiological Data and Clinical Studies on Berries and Fruit Polyphenols
Numerous human intervention studies have been undertaken to assess the relationship
between the consumption of fruits and vegetables in reducing CVD related risks. This has
been reviewed extensively elsewhere [197]. In brief, purple grape juice was found to be most
potent in reducing platelet aggregation; a diet rich in flavonoids, for example intake of 50
mL/day pomegranate juice or 150 g/day mixed berry juice (bilberry, ligonberry, black
currant, strawberry, and raspberry) significantly reduced blood pressure in hypertensives.
Purple grape juice and pomegranate juice improved vascular function as well as improved
blood lipid profiles [197]. In the Zutphen elderly study, an inverse correlation was found
between consumption of flavonoid rich fruits and vegetables and mortality from coronary
heart disease in elderly male subjects [98,198]. Another study on an elderly cohort, a subset
of the CPSII nutrition study in the USA, also came to the same conclusions about fruits and
vegetable consumption and CVD related mortality [199].
The FINRISK study was undertaken initially in 1972 to understand the reasons for the
highest coronary heart disease (CHD) related death in Finnish men in the 1960s. The study
went on until 2007 to analyze trends and monitor risk factors via a survey every 5 years, and
to assess the association of lifestyle and dietary trends with mortality in Finland. The study
reported that the intervention after the initial survey (in 1972 and 1977) resulted in a gradual
decline in CHD related mortality in this population underscored by a reduction in blood
pressure and improvement in blood lipid profiles. The reduction in mortality index over the
30 years (from 1977 to 2007) was attributed to increased awareness and changes in health
behavior attributable to major changes in dietary patterns with increase in intake of
vegetables and fruit and a change in type of fat consumed [200].
In another study in Finland, the Kuopio Ischemic Heart Disease Study (KIHD) analyzed
whether a diet rich in fruits and vegetables is associated with a decreased risk of
cardiovascular disorders. In this study the dietary intake of a population of men from Eastern
Finland was analyzed by a qualitative assessment of nutritional intake using a questionnaire
to record dietary intake over 4 days. The intake of fruits, berries and vegetables was 41%
lower in the population that had the highest mortality at the 5 year follow up. The key
findings of the study points to the increased occurrence of CVD and non-CVD related
mortality in the group with the lowest consumption of fruits, berries and vegetables at the
follow up after 12.8 years [201]. Further, the measures of cardiovascular health like serum
HDL and cholesterol levels were also significantly higher in the group that consumed the
least amount of fruits, berries and vegetables, and parameters for metabolic disorders such
as insulin levels were increased as well [201].
41
The INTERHEART study involved participants from 52 countries to assess the relationship
between diet and risk for acute myocardial infarction (AMI) globally. The diet of the subjects
was classified as Oriental, Western or prudent with the Oriental diet being high in tofu and
soy, the Western diet being high in fried food, salty snacks and meat while the prudent diet
was high in fruits and vegetables. The study observed an inverse correlation between the risk
for AMI and the prudent diet [202]. Interestingly, participants of the INTERHEART study were
also analyzed in another report that studied the effect of gene-environment interactions and
the predisposition to CVD. Four SNPs from chromosome 9p21 that had been previously
identified as being associated with increased risk in MI were assessed in the INTERHEART
participants and it was found that diet modified the risk associated with these SNPs,
reducing it in individuals who consumed the prudent diet [203]. The same study also
expanded to analyzing individuals from the FINRISK study, with the same conclusion that
with increased consumption of vegetable and fruits, the risk of CVD, associated with alleles
at chromosome 9p21, was significantly reduced [203].
3.1.2.
Эпидемиологические данные и результаты клинических исследований в
отношении ягод и фруктов полифенолы
Многочисленные вмешательства человека были проведены исследования с целью
оценки взаимосвязи между потреблением фруктов и овощей в снижении рисков,
связанных с ССЗ. Это был всесторонне другом месте [197]. Вкратце, пурпурного
винограда сок оказался самым мощным в снижение агрегации тромбоцитов; диета,
богатая флавоноидами, например приема внутрь 50 мл/сут гранатовый сок или 150
мкг/сут, смешанные в соке ягод (черники, ligonberry, черная смородина, клубника,
малина) значительно снижается артериальное давление у гипертоников. Фиолетовый
виноградный сок и гранатовый сок улучшение сосудистой системы, а также улучшение
липидного профиля крови [197]. В Зютфене пожилых исследования, обратная
корреляция между потребления флавоноидов, богатые фруктами и овощами и
смертности от ишемической болезни сердца у пожилых пациентов мужского пола
[98,198]. Другое исследование, проведенное на пожилая когорты, подмножество CPSII
питания учиться в США, также пришел к тем же выводам об потребления овощей и
фруктов и смертности от ССЗ [199].
В FINRISK было проведено исследование первоначально в 1972 г., чтобы понять
причины высоких ишемической болезни сердца (ИБС), связанными со смертью в
финских мужчин в 1960-х годах. Исследование продолжалось вплоть до 2007 года,
чтобы проанализировать тенденции и мониторинг факторов риска посредством опроса
каждые 5 лет, и по оценке ассоциации образа жизни и диетических тенденции
смертности в Финляндии. В исследовании, сообщили, что вмешательство после
первичного обследования (в 1972 и 1977 гг.), привели к постепенному снижению ИБС,
смертность в этой группе населения подчеркнул снижению артериального давления и
улучшению липидного профиля крови. Снижение коэффициента смертности на
протяжении 30 лет (с 1977 по 2007 год), была приписана повышение
информированности и изменения в здоровье поведение объясняется существенными
изменениями структуры питания с увеличением потребления овощей и фруктов и
изменение типа потребляемых жиров [200].
В другом исследовании, проведенном в Финляндии, Куопио исследовании
ишемической болезни сердца (KIHD) проанализировали ли диета, богатая фруктами и
42
овощами, связанных с уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний. В
указанном исследовании диетического потребления населения, мужчин из Восточной
Финляндии были проанализированы по качественной оценке пищевого потребления с
использованием анкеты для записи диетическое потребление в течение 4 дней.
Потребление фруктов, ягод и овощей составил 41% ниже населения, которые имели
наивысшие показатели смертности на 5 лет последующие. Ключевые выводы
исследования указывает на увеличение возникновения ССЗ и не связанных с ССЗ
смертности в группе с самым низким потреблением фруктов, ягод и овощей в
последующие после 12,8 лет [201]. Дальнейшие мероприятия по профилактике
сердечно-сосудистых заболеваний, как сыворотке крови ЛПВП и уровень холестерина в
крови был значительно выше в группе, что наименьшее количество потребляемых
фруктов, ягод и овощей, а параметры для метаболических расстройств, таких как
уровень инсулина были повышены также [201].
В INTERHEART исследование вовлеченных участников из 52 стран, чтобы оценить
взаимосвязи между диетой и риск острого инфаркта миокарда (ОИМ) в глобальном
масштабе. Рацион предметы были классифицированы как восточных, западных или
благоразумно с восточными диета-самый высокий в тофу и соевый, Западная диетасамый высокий в жареная пища, соленые закуски и мясо, а разумное питание было
большим количеством фруктов и овощей. Исследования, наблюдается обратная
корреляция между риском ами и разумного питания [202]. Интересно, что участники
INTERHEART исследования были также проанализированы в другой отчет, в котором
изучали влияние взаимодействия генов и окружающей среды и предрасположенность
к развитию ССЗ. Четыре Снпс от хромосомы 9p21, что ранее не была
идентифицирована как быть связано с повышенным риском в ми были оценены в
INTERHEART участников, и было установлено, что диета модифицированных риск,
связанный с этими Снпс, уменьшив ее в люди, которые потребляли разумных диета
[203]. В этом же исследовании также расширен до анализа физических лиц от FINRISK
исследование, с тем же выводам, что с увеличением потребления овощей и фруктов,
риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с аллелями в хромосоме 9p21,
была значительно снижена [203].
3.1.3. Mechanism of Action of Berry and Fruit Polyphenols—Cell and Animal Studies
The cardioprotective effects of berry and fruit polyphenols range from their antiatherogenic and anti-inflammatory properties to their ability to modulate platelet
aggregation and aid in recovery from ischemia reperfusion injury [39,197]. A few examples of
cell and animal studies that aided evidence support of these cardioprotective properties are
summarized here.
Apolipoprotein E deficient mice (Apo E) have an increased capacity for the intake of
oxidized LDL into their macrophages, a hallmark of the early stages of atherosclerosis and
foam cell formation [17]. Consumption of pomegranate byproduct by such mice resulted in
57% reduction in atherosclerotic lesion size. Further, in macrophages obtained from ApoE
mice, the cellular lipid content was lowered by 53% and uptake of oxidized LDL was reduced
by 19%, suggesting that pomegranate byproduct significantly attenuated the development of
atherosclerosis [204]. ApoE deficient mice fed a diet rich in blueberries showed a recession in
the symptoms of atherosclerosis by reducing the number of atherosclerotic lesions and
43
importantly upregulating the synthesis of 4 key antioxidant enzymes in the liver and serum
namely SOD 1 and 2, GSR, Thioredoxin (Tnxrd1) and serum Paraoxonase (PON1).
Astonishingly, all these anti-atherosclerotic effects were observed without alterations in the
lipid composition of serum; in fact both total and LDL cholesterol levels were higher in the
blueberry diet group [205]. ApoE deficient mice fed a diet of added cholesterol and a low
(4.75%) or high (9.5%) amount of dried plum powder showed no changes in serum
cholesterol despite the added cholesterol in the diet, but demonstrated significant reduction
in atherosclerotic lesions in the aortic arch and arterial tree [206]. Similarly, a diet
supplemented with apple polyphenols and apple fiber as part of their diet also proved to be
anti-atherosclerotic in ApoE mice by reducing size of atherosclerotic lesions, improving lipid
profile and reducing oxidative stress parameters [207].
Polyphenolic grape extracts (PGE) are inhibitory toward platelet aggregation. These PGE,
containing a high amount of gallic acid, inhibit thrombin receptor activating peptide (TRAP)
induced platelet aggregation by reduced Ca2+ mobilization and an activation of platelet
endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1), a molecule which is known to reduce
thrombus formation [208,209]. Pomegranate juice is also inhibitory toward platelet activation
by reduction in aggregation, H2O2 production and Ca2+ mobilization in addition to reduced
TxA2 production in washed platelets stimulated with collagen or arachidonic acid [210].
Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPARs) are a family of nuclear receptors and
transcription factors that are important in lipid metabolism, cell differentiation and have also
been shown to play role in inflammation; agonists to PPARs have been useful in reducing
cardiac pathologies due to hypertension and inflammation [211]. In the Dahl salt sensitive rat
model, the animals that received dietary supplementation of grape seed powder showed an
increase in cardiac PPAR activity and reduction in the PPAR agonist NFκB. The decreased
NFκB activity also reduced the cardiac expression of the cytokine TNFα and the growth
factor transforming growth factor β1 (TGFβ1) [212]. In a different study, the consumption of
freeze dried tart cherries (1% w/w in the diet) by the Dahl-SS animals for 90 days, was also
shown to enhance hepatic PPAR and improve the condition of hyperlipidemia and
hyperinsulinemia in these animals [213].
In the SHRs fed an extract of ligonberry, cranberry and blackcurrant as part of their
drinking fluid ad libitum for 8 weeks showed vastly improved vascular health and reduced
inflammation. The mRNA expression of COX2, MCP-1, P-selectin, VCAM-1, and ACE were
notably reduced in the cranberry and ligonberry extract fed animals [214]. The levels of
circulating Ang II were significantly reduced, which otherwise leads to vasoconstriction.
Flavanones can also modulate inflammatory process in atherosclerosis by reducing the
binding of monocytes treated with Naringenin and Hesperitin, flavanones found primarily in
citrus fruits, to TNFα activated endothelial cells [215].
Berry consumption may also be beneficial in reducing blood pressure. In a study utilizing
the SHR model to analyze the effect of acetylcholine (Ach) induced vasorelaxation and
phenylephrine induced vasoconstriction in animals fed a diet enriched with freeze dried
blueberries (8% w/w with regular rat chow) for 7 weeks to assess the vasomotor tone in
aortas of the animals. The study demonstrated that the Ach mediated vascular smooth
relaxation was increased due to the blueberry diet, amplified when the NO pathway was
blocked using l-NMMA and attenuated when the COX pathway was eliminated using
Mefenamic acid a COX inhibitor, suggesting these berries affect the NO and COX pathway
44
stimulated by Ach [216]. In the stroke prone SHRs, consumption of freeze dried blueberries
(3% w/w) for 8 weeks reduced blood pressure by 19% by week 4 and 30% by week 6 relative
to controls [217]. This reduction in blood pressure may in part be due to the inhibition of ACE
activity and lowered Ang II levels in the plasma [218]. Reduction of blood pressure in SHR was
also accomplished by intake of raspberry ethyl extracts; this was accompanied by increase in
SOD and serum NO and lowered MDA and plasma ET-1 [219].
In a study of recovery from ischemia, Sprague Dawley rats were fed with an extract made
from either grape skin or grape flesh (2.5 mg/kg/day) for 30 days. The hearts were isolated
and ischemia induced for 30 min followed by a 2 h reperfusion. Post ischemic function was
assessed by blood flow through the coronary artery, myocardial infarct size and estimation of
ROS by measuring malonaldehyde (MDA) in the heart. The data showed that both grape skin
and flesh were equally cardioprotective as evidenced by improved recovery from ischemia,
smaller infarct size and reduced MDA content in the heart as compared to the control group
[220]. Blueberry supplementation in rats that underwent coronary ligation induced
myocardial infarction showed a 22% improvement in survival rates as well as reduction in the
expansion of myocardial infarcts [221,222]. Mechanistically, this might be achieved by
stimulating the synthesis of NOS via the Akt pathway, as was the case in chick embryonic
cardiomyocytes stimulated with grape seed extract, thereby protecting from I/R induced cell
death [223].
3.1.3.
Механизм действия ягодные и фруктовые полифенолы-Cell " и "
исследования на животных
В кардиопротективный эффект ягод и фруктов полифенолы диапазоне от их
антиатерогенными и противовоспалительными свойствами, их способность
модулировать агрегации тромбоцитов и помощи в восстановлении от ишемии,
реперфузии [39,197]. Несколько примеров из клетки и исследования на животных,
которые помогли доказательств в поддержку этих кардиопротекторными свойствами
приведены здесь.
Аполипопротеин E дефицитных мышей (Apo E) имеют увеличенную емкость для
забора окисленных ЛПНП в их макрофагов, характерной для ранних стадиях
атеросклероза и пена cell образования [17]. Употребление гранатового побочным
продуктом таких мышей привели к 57% сокращение в атеросклеротического
поражения Размер. Далее, в макрофагах, так и полученных от ApoE мышей,
содержание липидов клеточных была снижена на 53% и поглощение окисленных ЛПНП
был снижен на 19%, свидетельствуя о том, что граната побочный продукт значительно
ослабляется развития атеросклероза [204]. ApoE дефицитных мышей кормили диета,
богатая черника показал спад в симптомами атеросклероза, снижая количество
атеросклеротических поражений и главное upregulating синтез 4 основных
антиоксидантных ферментов в печени и сыворотке крови, а именно СОД 1 и 2, КГР,
Thioredoxin (Tnxrd1) и сыворотке крови Параоксоназы (PON1). Удивительно, но все эти
анти-атеросклеротические эффекты наблюдались без изменения липидного состава
сыворотки; на самом деле общего и LDL уровень холестерина в крови был выше в
черникой диета группы [205]. ApoE дефицитных мышей кормили рацион добавил
холестерина и низкий (4.75%) или высокой (9.5%) сумма сушеные сливы порошка
показал, что никаких изменений в сыворотке крови холестерина, несмотря на добавил
холестерина в рационе, но и продемонстрировали значительное снижение
45
атеросклеротических поражений в дуги аорты и артериальной дерево [206].
Аналогичным образом, на диете с apple полифенолы и яблочные волокна, как часть их
диеты также оказалась анти-атеросклеротические в ApoE мышей, уменьшая Размер
атеросклеротических поражений, улучшение липидного профиля и снижение
окислительного стресса параметров [207].
Полифенольных виноградных экстрактов (PGE) ингибирующее к агрегации
тромбоцитов. Эти PGE, содержащих большое количество галловой кислоты,
препятствует активации рецептора тромбина пептида (TRAP) - индуцированной
агрегации тромбоцитов, снижения Ca2+ мобилизации и активации тромбоцитов
эндотелиальных клеток молекулы адгезии-1 (PECAM-1), молекулы, которые, как
известно, снижает тромбообразования [208,209]. Гранатовый сок является также
тормозящее к активации тромбоцитов, снижение агрегации, H2O2 производства и Ca2+
мобилизации в дополнение к сокращению TxA2 производства в промывают
тромбоцитов стимулировало с коллагеном или арахидоновой кислоты [210].
Активатора пролиферации распространителем активации рецепторов (PPARs) семья из
ядерных рецепторов и транскрипционных факторов, которые имеют важное значение
в обмене липидов, дифференцировки клеток, а также было показано, что играть роль в
воспалении; агонисты к PPARs были полезны в деле сокращения сердечной патологии
из-за гипертонии и воспаления [211]. В даль соль чувствительных крысиной модели,
животные, которые получали добавки из виноградных косточек порошка показал
увеличение сердечной PPAR деятельности и сокращение агонистов PPAR NFκB.
Снижение NFκB деятельности также снижение сердечного экспрессии цитокинов TNFα
и фактора роста трансформирующего фактора роста β1 (TGFβ1) [212]. В другом
исследовании, потребление freeze dried терпкая вишня (1% w/w в диете) по даль-SS
животных в течение 90 дней, был также показан для повышения печеночных
рецепторов PPAR и улучшить состояние гиперлипидемии и гиперинсулинемии в этих
животных [213].
В SHRs кормили экстрактом ligonberry, и черная смородина, клюква, как часть их
питьевой жидкости ad libitum в течение 8 недель показали значительно улучшена
сосудистого здоровья и снижение воспаления. Экспрессии мРНК COX2, MCP-1, Pселектина, VCAM-1 и туз были значительно снизился в клюквы и ligonberry экстракт
кормили животных [214]. Уровни циркулирующих Ang II были значительно снижены,
которые в противном случае приводит к вазоконстрикции. Флаванонов также могут
модулировать активность воспалительного процесса в атеросклероза путем
уменьшения привязки моноцитов, получавших Нарингенин и Hesperitin, флаваноны, в
основном находится в цитрусовых, TNFα активированных эндотелиальных клеток [215].
Берри потребления также может быть полезным в снижении кровяного давления. В
исследовании с использованием модели SHR проанализировать влияние ацетилхолина
(Ach), вызванное vasorelaxation и фенилэфрин, индуцированной сужение сосудов у
животных кормили рацион обогащается freeze dried черника (8% w/w с регулярными
крыса-чау) в течение 7 недель, чтобы оценить вазомоторные тон в aortas животных.
Исследование показало, что Ach опосредованное сосудистых гладких релаксации был
увеличен из-за черникой диета, усиливается, когда нет путь был заблокирован с
помощью l-NMMA и уменьшать, когда Кокс путь был ликвидирован с помощью
Mefenamic кислота является ингибитором ЦОГ, предполагая, что эти ягоды влияют на
46
нет и Кокс пути стимулируется Ach [216]. В ход склонны SHRs, потребление freeze dried
черника (3% w/w) в течение 8 недель снизить кровяное давление и на 19% в неделю), 4
и 30% в неделю), 6 относительно управления [217]. Это снижение артериального
давления может быть отчасти обусловлено ингибированием ACE деятельности и
опустил Ang II уровни в плазме [218]. Снижение артериального давления в ГТК также
была выполнена путем набора малины этилового экстракты; это сопровождалось
увеличением СОД и сыворотки нет и опустил мда плазмы и ET-1 [219].
В исследовании восстановления от ишемии, Спраг доули кормили экстрактом
изготавливают либо из виноградной кожуры винограда или плоть (2.5 мг/кг/сут) в
течение 30 дней. Сердца были изолированы и ишемии, индуцированной в течение 30
мин, после чего 2 ч реперфузии. Post ишемической функции оценивали по кровоток
через коронарные артерии, инфаркт миокарда размер и оценка рентабельности
продаж путем измерения malonaldehyde (MDA) в сердце. Данные исследования
показали, что виноградный кожа и плоть были в равной степени рассматриваются как
свидетельствует повышения отдачи от ишемии, меньший размер инфаркта и снижение
содержания мда в сердце, по сравнению с контрольной группой [220]. Черника
способствует крыс, перенесших коронарное перевязки индуцированных инфаркт
миокарда, показал 22% улучшение выживаемости, а также снижение расширение
инфарктов миокарда [221,222]. Механически, это может быть достигнуто за счет
стимуляции синтеза NOS через Akt пути, как это было в случае чик эмбриональных
кардиомиоцитов стимулировали экстракт виноградных косточек, защищая тем самым
от I/R индуцированной гибели клеток [223].
3.1.4. Berries and Fruits in Cardiovascular Aging
Berries contain a broad range of phenolics with strong antioxidant potential. Anthocyanins
(billberries, blackberries, crowberries), hydroxycinnamic acid (currants, blueberries and
sweet cherries), flavonol (blueberries), flavan-3-ol (red raspberries), caffeic acid, gallic acid,
quercetin, rutin and naringenin (mulberry leaves) are some of the better studied phenolics
with antioxidant function [224,225,226,227]. Pomegranates have also been demonstrated to
have anti thrombolytic activity and a strong antioxidant ability [228]. Also, pomegranate juice
improved antioxidant function in elderly subjects [229]. Antioxidant defenses stimulated by
anthocyanins improved endothelial function by NO dependent relaxation of arteries.
Anthocyanins are anti-thrombolytic by virtue of inhibiting thrombin receptor-activating
peptide-induced platelet aggregation. They are anti-inflammatory and inhibit NFκB and CD40
signaling pathways. Anthocyanins reduce VEGF secretion and down regulate p38 MAPK and
c-Jun N-terminal kinase pathways, thereby impacting proliferation and migration of VSMCs
[194,230]. Hydroxycinnamic acid has been shown to be a strong free radical scavenging
polyphenol [231]. Herperdin, the flavonone found in citrus fruits, improved the antioxidant
enzymes in aged rat hearts by upregulation of SOD, CAT, and Gpx amongst others, reduced
the levels of MDA and increased the level of Nrf-2 [232]. In summary, berries and fruits have
several synergistically functioning polyphenols that offer significant cardioprotective
functions. The Zutphen elderly study, and other studies on cohorts of elderly subjects have
undoubtedly shown the importance of a diet rich in fruits and vegetables as an important
parameter for healthy aging and reduced CVD risk [98,198,199].
3.1.4.
Ягоды и фрукты в сердечно-сосудистой старения
47
Ягоды содержат широкий спектр фенолов с сильным антиоксидантным потенциалом.
Антоцианы (billberries, ежевики, crowberries), hydroxycinnamic кислоты (смородины,
черники, черешни), флавоноидные (черника), флаван-3-ол (красная малина), кофейную
кислоту, галловая кислота, кверцетин, рутин и нарингенин (листья тутового дерева)
являются одними из лучших учился фенолов с антиоксидантная функция
[224,225,226,227]. Гранаты были также продемонстрировал анти тромболитической
активностью и выраженным антиоксидантным способности [228]. Кроме того,
гранатовый сок улучшенную функцию антиоксиданта в пожилых лиц [229].
Антиоксидантной защиты стимулируется антоцианы улучшение функции эндотелия не
зависимых расслабление артерий. Антоцианы являются анти-тромболитическая силу
подавляя рецептора тромбина-активация пептид-индуцированной агрегации
тромбоцитов. Они являются противовоспалительными и тормозят NFκB и CD40
сигнальных путей. Антоцианы снизить VEGF секреции и вниз регулировать p38 MAPK и
c-Jun N-терминала киназы путей, тем самым влияя пролиферации и миграции VSMCs
[194,230]. Hydroxycinnamic кислоты, как было показано, чтобы быть сильной,
свободной антирадикальное полифенол [231]. Herperdin, flavonone содержится в
цитрусовых, улучшение антиоксидантных ферментов в возрасте крыса сердце,
регуляция СОД, кошка, и Gpx, среди прочего, снижение уровня мда и повысили
уровень Фпр-2 [232]. В резюме, ягоды и фрукты имеют несколько синергически
функционирования полифенолы, которые предлагают значительные
кардиопротекторный функций. В Зютфене пожилых исследования, и другие
исследования когорты пожилых лиц, несомненно, продемонстрировал важность
диеты, богатой фруктами и овощами в качестве важного параметра за здоровое
старение и сокращение риска развития ССЗ [98,198,199].
3.2 Olive Oil Polyphenols—Hydroxytyrosol and Oleuropein
3.2.1. Dietary Sources
Previously; the beneficial health effects of olive oil were attributed primarily to its high
monounsaturated fatty acid (MUFA) content; mainly in the form of oleic acid; MUFA content
being 56%–84% of total fatty acid content [233]. When the antioxidant ability of olive oil was
demonstrated in a variety of studies; it brought to limelight the most representative
phenolics in extra virgin olive oil namely hydroxytyrosol and oleuropein [233,234]. There is a
clear distinction among types of olive oil in terms of polyphenolic content; since extra virgin
olive oil has a greater concentration of polyphenolic compounds than refined olive oil
[233,235]. There are a variety of factors which affect the quality of the oil; primarily its
oxidative stability which is in turn dependent on the MUFA/PUFA ratio; the higher the ratio;
the better the oil; however, as the fruit ripens; this ratio falls [236]. Furthermore, the riper
the olive; the lower the quantity of phenolics in the oil [237]. Also; some authors have argued
that the oxidative stability of the oil is dependent on the phenolic content; therefore, a
ripening index (RI) must be determined for each olive cultivar to extract oil with maximum
stability in terms of high MUFA/PUFA ratio as well as higher phenolic content [238].
3.2
оливковое масло полифенолы-Гидрокситирозол и Олеуропеин
3.2.1. Пищевые Источники
Ранее; благотворное влияние на здоровье, оливковое масло было вызвано, прежде
всего, его высокой мононенасыщенные жирные кислоты (MUFA) содержание, в
48
основном в виде олеиновой кислоты; MUFA содержание 56%-84% от общего жирные
кислоты [233]. При антиоксидантной способности оливкового масла был
продемонстрирован в различных исследований, что привело к limelight наиболее
представительных фенолов в оливковом масле, а именно гидрокситирозол и
олеуропеин [233,234]. Существует четкое различие между типами оливковое масло с
точки зрения полифенольных Контента; поскольку оливковое масло обладает большей
концентрации полифенольных соединений, чем рафинированное оливковое масло
[233,235]. Существует множество факторов, которые влияют на качество нефти, в
первую очередь, его окислительной стабильности, которая, в свою очередь, зависит от
MUFA/соотношение ПНЖК; чем выше соотношение, тем лучше масло; однако, как плод
созревает; это соотношение падает [236]. Кроме того, даже и в зрелые оливковые;
снизить количество фенолов в нефтяной [237]. Также, некоторые авторы утверждают,
что стабильность к окислению масла зависит от содержания фенольных; таким
образом, индекс созревания (RI) должны быть определены для каждого сорта
оливкового для извлечения нефти с максимальной стабильности в условиях высокой
MUFA/соотношение ПНЖК, а также выше содержание фенольных [238].
3.2.2. Epidemiological Data and Clinical Studies on Olive Oil
Large majority of studies attribute the beneficial health effects of the Mediterranean diet
to olive oil because of its MUFA content. MUFAs are reported to improve heart disease risk
factors by lowering total cholesterol levels as well as LDL cholesterol [239,240]. However,
minor constituents of olive oil are also suggested to play a larger role in cardiovascular
health, see review [241]. In fact, extra virgin olive oil has cholesterol lowering effects that are
independent from the fatty acid content of the oil. For instance, diets enriched with virgin
olive oil having a polyphenolic composition of 34.3 ± 1.5 mg/100 g resulted in a 7.3%
reduction of LDL cholesterol in volunteers compared to baseline measurements [242].
Further, extra virgin olive oil had a greater antioxidant effect on the in vitro oxidation of LDL
induced via peroxyl radicals and metals than refined olive oil [235]. Healthy male volunteers
were administered a daily dose of olive oil containing any of the three varying levels of
polyphenol content: low, medium or high. Volunteers with any intervention demonstrated
increased HDL levels, decreased total cholesterol:HDL ratio and triglyceride levels, as well as
an improved oxidized:reduced glutathione ratio. Interventions, excluding the low polyphenol
olive oil, decreased LDL:HDL ratio and high polyphenol olive oil had reduced hydroxyl fatty
acids and circulating oxLDL levels. Olive oil with increasing phenolic composition resulted in
increasing HDL levels, decreasing total cholesterol:HDL ratio and oxidative biomarkers
[243,244]. Similar studies indicate the beneficial effects of virgin olive oil compared to refined
in terms of lipid profiles of healthy subjects [239,245,246]. Comparable doses of extra virgin
olive oil to raw intake in some Spanish regions resulted in lower oxLDL and lipid peroxide
levels and higher glutathione peroxidase activity in males with stable CHD. There is also
evidence of anti-hypertensive effects of virgin olive oil since these males with CHD also had
reduced systolic blood pressure [247]. In addition, extra virgin olive oil reduced inflammatory
markers, TXB2 and LTB4, in 12 healthy participants consuming 150 g of mashed potatoes
with 50mL of olive oil [248].
Antioxidant properties of the polyphenolic compounds found in olive oil were
corroborated by Visioli, Bellomo, & Galli (1998) [234]. Radical scavenging activity, including
49
that of superoxide anions, as well as protecting against hyperchlorite damage and
inactivation of catalase were witnessed with hydroxtyrosol and oleuropein [234,249].
Importantly, there is evidence indicating that these major polyphenols, including tyrosol,
have a high bioavailability in humans [240].
3.2.2.
Эпидемиологические данные и результаты клинических исследований в
отношении оливковое масло
Подавляющее большинство исследований атрибут благотворное воздействие на
здоровье средиземноморской диеты для оливковое масло, потому что его MUFA
Контента. MUFAs сообщили улучшить факторы риска сердечных заболеваний путем
снижения общего уровня холестерина, а также уровня холестерина ЛПНП [239,240].
Однако, мелкие составляющие оливковое масло также предложил, чтобы играть более
важную роль в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, см. обзор [241]. В
самом деле, оливковое масло, понижающие уровень холестерина эффекты, которые
являются независимыми от жирных кислот, содержание нефти. Например, диеты,
обогащенной оливковое масло, имеющих полифенольных состав 34,3 б 1,5 мг/100 г, в
результате 7.3%), снижение уровня холестерина ЛПНП добровольцев в сравнении с
исходными данными измерений [242]. Далее, оливковое масло, имеют больше
антиоксидантным действием in vitro окисление липопротеинов низкой плотности
индуцированного через пероксил радикалы и металлов, чем рафинированное
оливковое масло [235]. Здоровых мужчин-добровольцев были назначают в суточной
дозе из оливкового масла, содержащие любое из трех различных уровней содержание
полифенолов: низкий, средний или высокий. Волонтеры с любого вмешательства
демонстрирует повышение липопротеидов высокой плотности (ЛВП, снижение общего
холестерина:соотношение HDL и триглицеридов, а также улучшение
окисленных:восстановленного глутатиона отношение. Вмешательства, за исключением
низким содержанием полифенолов оливкового масла, снижение ЛПНП:соотношение
HDL и высоким содержанием полифенолов оливковое масло была снижена
гидроксильных жирных кислот и оборотных оклнп уровнях. Оливковое масло с
увеличением состава фенольных позволила повысить уровень ЛПВП, снижение общего
холестерина:соотношение HDL и окислительного биомаркеров [243,244]. Аналогичные
исследования указывают на благоприятное воздействие оливкового масла по
сравнению с уточнить с точки зрения липидного профиля у здоровых испытуемых
[239,245,246]. Сравнимых дозах extra virgin оливковое масло сырое потребление в
некоторых регионах Испании, что привело к снижению оклнп и перекиси липидов
уровне и выше активность глутатионпероксидазы в самцы со стабильной ИБС.
Существует также доказательство гипотензивное действие оливкового масла,
поскольку эти мужчин с ИБС были также снижение уровня систолического
артериального давления [247]. Кроме того, оливковое масло снижение
воспалительных маркеров, ТХВ2 и LTB4, в 12 здоровых участников, потребив 150 г
картофельного пюре с 50 мл оливкового масла [248].
Антиоксидантные свойства полифенольных соединений, которые содержатся в
оливковом масле были подтверждены Visioli, Белломо, и Галли (1998) [234].
Антирадикальное деятельности, в том числе супероксидных анионов, а также защита
от hyperchlorite повреждения и инактивации каталазы были свидетелями с
hydroxtyrosol и олеуропеин [234,249]. Важно то, что есть убедительные доказательства
50
того, что эти крупные полифенолы, в том числе тирозол, имеют высокую
биологическую ценность человека [240].
3.2.3. Mechanism of Action of Olive Oil—Cell and Animal Studies
The protective effects of the olive oil polyphenols, hydroxytyrosol and oleuropein, are
reported in in vitro models of LDL oxidation. Hydroxytryosol inhibits the increase of lipid
peroxidation markers, F2-isoprostanes and TBARS, as well as production of superoxide anion
and H2O2, in addition to, preserving total glutathione content, GSR and GPx activity and
transcript levels [250,251,252]. Oleuropein inhibited oxidation of lipoproteins, generation of
superoxide anion and H2O2 as well, and reversed the decreased glutathione content, GSR
and GPx activity observed with LDL oxidation [253].
Olive oil polyphenols have a potential role in improving the pathophysiology of
atherosclerosis. For example, olive oil intervention improves endothelial function and
reduces inflammation parameters, thereby, aiding in the treatment of atherosclerosis
patients [254]. Experimental studies involving rabbits subjected to an atherogenic diet
enriched with saturated fatty acids display hyperactivity of platelets, thrombogenicity and
poor lipid profiles. Supplementation with olive oil improved the outcome of atherosclerosis
via improving the lipid profile, reducing platelet hyperactivity and endothelial
thrombogenicity and reducing the severity of endothelium and vascular wall lesions [255].
Similarly, rabbits fed a diet supplemented with hydroxytyrosol following an atherogenic diet
had an improved lipid profile and a diminished total cross-sectional area and that of the
intima layer of the aortic arch was observed [256]. Further, platelet aggregation is inhibited
via the phenol component of olive oil [257]. Similar investigations have demonstrated the
antioxidant and anti-atherogenic effects of olive oil polyphenols on the cardiovascular
system [258]. However, it should be noted that hydroxytyrosol does not enhance eNOS or NO
bioavailability in healthy circumstances. It is possible that hydroxytyrosol could preserve
eNOS function indirectly under pro-inflammatory conditions only [259]. Inflammatory
angiogenesis has a role in the progression of atherosclerosis, which is markedly reduced with
in vitro treatment of olive oil polyphenols. The antioxidant effects of olive oil polyphenols are
attributed to the inhibition of COX-2 and MMP-9 which are regulated by redox-sensitive
signaling pathways and typically promote angiogenesis [260]. Extra virgin olive oil reduced
cell surface expression of VCAM-1 and ICAM-1 in an in vitro model of inflammation [261,262].
Oleuropein and hydroxtyrosol reduced monocyte adhesion to the endothelial primarily due
to the inhibition of VCAM-1 mRNA and protein expression. Further, transcriptional activation
of the VCAM-1 gene via NF-κB and AP-1 was inhibited by the olive oil polyphenols screened
[261,263]. Similar reductions were seen in the expression of adhesion molecules: E-selectin
and ICAM [263]. Oleuropein demonstrates anti-proliferative properties on VSMCs by blocking
cells in G1 to S phase via inhibition of ERK1/2 activation [264].
Oxidative stress is involved in myocardial damages associated with I/R, which suggests that
the antioxidant capabilities of olive oil polyphenols might have a potential protective effect
in the pathophysiology of I/R injury. For example, treatment with oleuropein prior to I/R
induction in rat hearts resulted in a reduction in release of oxidize glutathione, a marker of
the heart’s exposure to oxidative stress. Additionally, oleuropein decreased creatine kinase
activity, another measure of myocardial damage [265].
Polyphenols found in olive oil, particularly extra virgin olive oil, are recognized as having an
51
important role in the protection of cardiovascular ailments including improvements in lipid
profiles within clinical and experimental studies. It is important to note that these
cardiovascular health benefits are not only attributed to the MUFA content of olive oil but to
these polyphenols as well.
3.2.3.
Механизм действия оливкового масла-Cell " и " исследования на
животных
Защитные эффекты оливкового масла полифенолы, гидрокситирозол и олеуропеин,
сообщается в модели in vitro окисления ЛПНП. Hydroxytryosol тормозит рост маркеров
перекисного окисления липидов, F2-isoprostanes и продуктов, а также продукция
супероксидного аниона и H2O2, кроме того, чтобы, сохраняя общее содержание
глутатиона, КГР и GPx деятельности и стенограмма уровней [250,251,252]. Олеуропеин
ингибирует окисление липопротеидов, поколение супероксид-аниона и H2O2, и
отменил уменьшилось содержание глутатиона, КГР и GPx активность наблюдается
окисление ЛПНП [253].
Оливковое масло полифенолы играют важную роль в улучшении патофизиологии
атеросклероза. Например, оливковое масло вмешательство улучшает эндотелиальную
функцию и уменьшает воспаление параметрами, тем самым, помогая в лечении
больных атеросклерозом [254]. Экспериментальные исследования с участием
кроликов, подвергается атерогенной диете обогащен полиненасыщенными жирными
кислотами отображения активности тромбоцитов, thrombogenicity и бедных липидного
профиля. Прием оливкового масла улучшить исход атеросклероза через улучшение
липидного спектра сыворотки крови, снижение тромбоцитов гиперактивности и
эндотелиальных thrombogenicity и уменьшение выраженности эндотелия и поражения
сосудистой стенки [255]. Аналогично, кроликов кормили диете с гидрокситирозол
после атерогенной диете, имели улучшением липидного профиля и снижение общей
площадью поперечного сечения и интима слой дуги аорты наблюдалось [256]. Далее,
подавляется агрегация тромбоцитов с помощью фенола компонентом оливкового
масла [257]. Подобные исследования показали антиоксидантные и антиатерогенными
эффекты оливкового масла полифенолы на сердечно-сосудистую систему [258].
Однако, следует отметить, что гидрокситирозол не способствует укреплению енос или
нет биодоступность в здоровых условиях. Вполне возможно, что гидрокситирозол мог
сохранить енос функция косвенно под pro-воспалительные заболевания, только [259].
Воспалительные ангиогенез роль в прогрессировании атеросклероза, который заметно
снижается в пробирке лечения оливкового масла полифенолы. Антиоксидантные
эффекты оливкового масла полифенолы обусловлено ингибированием ЦОГ-2 и ММП-9,
которые регулируются редокс-чувствительных сигнальных путей и, как правило,
стимулирование ангиогенеза [260]. Оливковое масло пониженной поверхностной
экспрессии VCAM-1 и ICAM-1 в модели in vitro воспаления [261,262]. Олеуропеин и
hydroxtyrosol снижение моноцитарно адгезией к эндотелия, в первую очередь,
обусловлено ингибированием VCAM-1 мРНК и белка выражение. Далее, активация
транскрипционных VCAM-1 ген через NF-κB и AP-1 был отключен оливковое масло
полифенолы проверку [261,263]. Подобное снижение наблюдалось в экспрессии
молекул адгезии: E-селектина и ICAM [263]. Олеуропеин демонстрирует
антипролиферативными свойствами на VSMCs блокируя клеток в S-фазы G1 на
посредством ингибирования ERK1/2 активации [264].
52
Окислительный стресс, участвующих в инфаркта ущерб, связанный с I/R, которая
предполагает, что антиоксидантные свойства оливкового масла полифенолы могут
иметь потенциал защитный эффект в патофизиологии I/R травмы. Например, лечение с
олеуропеин до Я/R индукции крысы сердца привела к сокращению выпуска окислять
глутатион, маркер сердце подверженности к развитию окислительного стресса. Кроме
того, олеуропеин снизилась активность креатинкиназы, и другая мера повреждения
миокарда [265].
Полифенолы в оливковом масле, особенно оливковое масло, признаются в качестве
имеющих важную роль в защите сердечно-сосудистых заболеваний, включая
улучшение липидного профиля в рамках клинических и экспериментальных
исследований. Важно отметить, что эти преимущества для здоровья сердечнососудистой не только отнести к MUFA содержание оливкового масла, но эти
полифенолы.
3.2.4. Olive Oil in Cardiovascular Aging
Olive oil is rich in MUFAs and over 30 different phenolic compounds, which together, make
this potent super food likely to be a key player in lowered incidence of atherosclerosis and
CVD in aging Mediterranean populations. A study on elderly people consuming the
Mediterranean diet, reported that the proinflammatory markers NF-κB, MCP-1, TNF-α and
IL-6 as well as atherogenic marker MMP-9 was reduced in PBMC from these subjects [266].
Additionally, the bioavailability of olive oil phenolics remains high after ingestion [267]. The
predominant phenolic compounds are α-tocopherol, hydroxytyrosol, tyrosol, and oleuropein
[268]. All four are potent antioxidants, with α-tocopherol and hydroxytyrosol being identified
to have the greatest antioxidant scavenging potential [269]. Additionally, tyrosol has been
implicated in stimulating antioxidant defenses by modulating the phosphorylation of Akt,
eNOS and SIRT1 [270]. In a study on the senescence-accelerated mouse-prone 8 (SAMP8)
mice, an animal model employed to understand the molecular mechanisms of age related
changes, olive oil ingestion reduced cardiac oxidative stress by inducing Nrf2 and Nrf2
dependent genes as well as increased PON1 activity and SIRT1 mRNA [271]. The regulation of
Akt and consequently the FOXO proteins as well as control of SIRT1 likely regulates cell
viability of cardiomyocytes in the heart as well. In modulating the anti-inflammatory
response, IL-1B levels are decreased by oleuropin [272] and COX1 and COX2 have been
shown to be inhibited by another phenolic, oleocanthal in a dose dependent manner [273].
Extra virgin olive oil consumption (25 mL/day for 3 weeks) showed reduction in antiinflammatory properties as a function of aging in healthy elderly subjects by modulating
PON1 and decreasing age related atherogenic changes [274]. Proliferation of VSMCs in the
aging arterial laminae are likely modulated by selective NO level based Akt inactivation by
hydroxytyrosol [275]. Phenolics in olive oil have also been shown to modulate clotting,
thereby adding to their cardioprotective value in an aging cardiovascular system [257,276]. A
staple of Mediterranean communities, evidence suggests that olive oil clearly contributes
considerably to a robust cardiovascular system.
3.2.4.
Оливковое масло сердечно-сосудистых заболеваний, старения
Оливковое масло богато MUFAs и более 30 различных фенольных соединений,
которые совместно, делают это мощный супер-еда, скорее всего, станет ключевым
игроком в снижена распространенность атеросклероза и сердечнососудистых
53
заболеваний в старении средиземноморских народов. Исследование пожилых людей,
потребляющих средиземноморской диеты, сообщил, что провоспалительных маркеры
NF-κB, MCP-1, TNF-A и ил-6, а также атерогенных маркер ММП-9 была снижена в МКПК
из этих субъектов [266]. Кроме того, биодоступность оливковое масло фенолов остается
высоким после приема внутрь [267]. Преобладающий фенольных соединений, aтокоферол, гидрокситирозол, тирозол, и олеуропеин [268]. Все четверо являются
мощными антиоксидантами, с a-токоферола и гидрокситирозол выявляются наиболее
антиоксидант очистки потенциала [269]. Кроме того, тирозол был замешан в
стимулировании антиоксидантной защиты путем модуляции фосфорилирования Akt,
енос и SIRT1 [270]. В исследовании быстростареющих мыши подверженных 8 (SAMP8)
мышей, животное модель, которая использовалась для понимания молекулярных
механизмов возрастные изменения, оливковое масло проглатывание снижение
сердечного окислительного стресса, индуцирующего регулируемый белком nrf2 и
регулируемый белком nrf2 зависимых генов, а также увеличение PON1 деятельности и
SIRT1 мРНК [271]. Регулирование Akt и, следовательно, FOXO, белков, а также контроль
SIRT1, скорее всего, регулирует жизнеспособность клеток кардиомиоцитов в сердце. В
модуляции анти-воспалительный ответ, IL-1B уровни снизились на oleuropin [272] и
COX1, и COX2, как было показано, чтобы быть вызвана другой фенольных, oleocanthal в
зависимости от дозы образом [273]. Оливковое масло потребления (25 мл/сут в
течение 3 недель) показали снижение в противовоспалительными свойствами, а
функция старения у здоровых пожилых лиц путем модуляции PON1 и снижения
атерогенных изменений, связанных с возрастом [274]. Распространение VSMCs
старения артериальной пластинки скорее всего, модулированных по селективной нет
уровне Akt инактивации гидрокситирозол [275]. Фенолов в оливковом масле, также
было показано, модулировать свертывания крови, тем самым пополняя их и
кардиопротекторным значение в условиях старения населения сердечно-сосудистой
системы [257,276]. Одним из основных средиземноморских сообществ, данные
свидетельствуют о том, что оливковое масло четко значительно способствует
надежному сердечно-сосудистой системы.
4. The Potential and Limitations of Polyphenols in Treatment of Human Heart Disease
Polyphenols can exert beneficial effects via their antioxidant capabilities yet interventions
with antioxidants in clinical trials have been unsuccessful in the prevention and treatment of
cardiovascular diseases. In particular, β-carotene, an antioxidant most commonly found in
carrots, pumpkin, sweet potato, and others showed promise in experimental studies but
failed in human trials. After 12 years of treatment, no significant benefit or harm of βcarotene treatment on myocardial infarction, stroke or cardiovascular death was determined
[277,278]. Clinical trials of polyphenols as supplements for cardiovascular disease have also
yielded inconsistent results, both positive and ineffectual. The following studies are a few
examples of studies that demonstrated positive effects of polyphenol supplementation in
heart disease patients. Consumption of resveratrol-rich grape supplement for 1 year
improved inflammatory and fibrinolytic status of patients undergoing primary prevention of
cardiovascular disease [59]. Additionally, blood pressure of 67 men at high cardiovascular risk
was attenuated following a 4 week intervention of dealcoholized red wine [279].
Consumption of 7 mL/kg/day of purple grape juice inhibited platelet aggregation in 20
54
healthy subjects as well as increased NO production, α-tocopherol levels and decreased
superoxide release [280]. Participants in a clinical study investigating the effects of freezedried blueberry beverage on cardiovascular risk factors showed positive results. These
participants presenting with metabolic syndrome had a decrease in blood pressure with the
8 week blueberry intervention [281]. Positive effects on brachial artery vasomotor function
were seen after consumption of black tea after 2 h and 4 weeks in 66 patients with coronary
artery disease [282]. EGCG supplementation at 400mg reduced diastolic blood pressure in 46
overweight/obese males [283]. Additionally, throughout this review, various examples of
other clinical as well as epidemiological studies have been highlighted that have emphasized
the significance and correlation of diets rich in polyphenols and better cardiovascular health.
However, some clinical trials have not had success with polyphenol and functional food
intervention. For instance, capsules containing 800 mg polyphenols derived from either wine
grape mix or grape seeds had no major impact on flow-mediated dilation in 35 healthy males
[284]. Similarly, intervention with polyphenol-rich or polyphenol-poor apples did not affect
flow-mediated dilation or other cardiovascular disease risk factors of 30
hypercholesterolemic volunteers [285]. Finally, biomarkers of cardiovascular disease risk
were unchanged with a daily 3 week intervention of six capsules containing green tea
extracts [286]. Similarly, green and black tea supplementation had no effect on cardiovascular
disease risk parameters [287,288].
Further adverse effects of these compounds have also been indicated in a few studies.
Though the studies reported are not necessarily all pertaining to cardiovascular conditions, it
is important to note that polyphenols have been shown to be disadvantageous in certain
circumstances related to interactions with other substances, pro-oxidant activity, toxicity and
tumorigenesis [289]. Polyphenols can influence availability of a number of compounds, by
binding to and forming complexes with proteins, and metal cations affecting their absorption
[290]. For instance, the bioavailability of iron within humans was shown to be affected by
tea, a major source of polyphenols [291,292]. However, two recent studies concluded that tea
consumption does not influence iron status in populations where iron intake is adequate
[293,294]. Polyphenols can have pro-oxidant effects, which normally aid in the plant’s defense
system. In the presence of oxygen and transition metals, such as copper and iron, redox
cycling of polyphenols is initiated to generate ROS, leading to cellular injury including DNA
damage [295]. Toxicity of polyphenols, particularly EGCG, was determined at a concentration
of 2000 mg/kg/day in rats of which lethality was the measure of toxicity. In the same study, it
was determined that doses up to 500 mg/kg/day for 13 weeks was not toxic in these animals
[296]. Tumorigenesis has also been documented in vitro and in vivo models employing
treatments with polyphenols. For example, carcinogen-exposed rats treated with 0.1% green
tea catechins had an increase in average tumor size compared to controls. Interestingly,
supplementation with 1% green tea catechins did not affect tumor size. Neither dose of
green tea catechins contributed to incidence nor multiplicity of tumors in these animals
[297]. Similarly to the animal study, cell proliferation in a cell culture model was stimulated
with a lower concentration of quercetin yet a higher concentration decreased cell
proliferation [298]. Thus, dosage of polyphenols is important to minimize harmful effects of
their use.
Therefore, consideration for the bioavailability of these compounds, dosage parameters,
and the interaction of polyphenols and other bioactive compounds in functional foods is
55
important and may contribute to the effectiveness of interventions described in the clinic
[299]. Bioavailability of these compounds as well as pharmacological properties and kinetics
of absorption need to be further evaluated to improve our comprehension of their behavior
within the body, and to aid in the investigation of intervention studies. More stable analogs
with similar bioactivities but better bioavailability are being designed with the goal of
developing functional nutraceuticals and to minimize harmful effects [300].
4. Потенциал и ограничения полифенолы лечения человеческих болезней сердца
Полифенолы могут оказать благотворное влияние через своих антиоксидантных
возможностей еще вмешательств с использованием антиоксидантов в клинические
испытания были неудачными в профилактике и лечении сердечно-сосудистых
заболеваний. В частности, бета-каротин, антиоксидант, наиболее часто встречающиеся
в морковь, тыква, сладкий картофель и др. показал обещание в экспериментальных
исследований, но не в людях. После 12 лет лечения, нет существенной пользы или
вреда бета-каротина на лечение инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечнососудистых было определено [277,278]. Клинические испытания полифенолов в
качестве добавки для сердечно-сосудистых заболеваний, также дали противоречивые
результаты, как положительные, так и неэффективным. Проводятся следующие
исследования несколько примеров исследований, которые продемонстрировали
положительный эффект полифенолов добавок пациентов с болезнями сердца.
Потребление ресвератрол богатых виноградных доплата за 1 год улучшилось
воспалительных и фибринолитической статус пациентов, перенесших первичной
профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [59]. Кроме того, кровяное давление
67 мужчин с высоким риском сердечнососудистых заболеваний был разрежен
следующие 4 недели вмешательства dealcoholized красного вина [279]. Потребление 7
мл/кг/день пурпурного винограда сок подавляет агрегацию тромбоцитов в 20
здоровых лиц, а также увеличили производство отсутствует, Альфа-токоферол и
снижение уровней супероксид-релиз [280]. Участники клиническое исследование
эффектов freeze-dried черничный напиток на сердечно-сосудистые факторы риска
показали положительные результаты. Эти участники с метаболическим синдромом
было снижение артериального давления с 8 недель черники вмешательства [281].
Положительное влияние на плечевой артерии вазомоторную функции были замечены
после потребление черного чая через 2 ч и 4 недели в 66 пациентов с ИБС [282]. EGCG
добавок в 400 мг снижение диастолического артериального давления в 46 избыточный
вес/ожирением, мужеского пола, [283]. Кроме того, в этом обзоре, различные
примеры других клинических, а также эпидемиологических исследований, отметил,
что подчеркивает значимость и корреляцию диет, богатых полифенолом и лучше
сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, некоторые клинические испытания не
возымели успеха с содержанием полифенолов и функционального питания
вмешательства. Например, капсулы, содержащие по 800 мг полифенолов получено из
винограда mix или виноградных косточек не имел серьезного влияния на потокопосредованной дилатации в 35 здоровых мужчин [284]. Аналогичным образом,
вмешательство с полифенол богаты полифенолами-бедный яблок не влияют на
скорость потока-опосредованной расширение или других факторов риска сердечнососудистых заболеваний на 30 повышенным уровнем холестерина добровольцев [285].
Наконец, биомаркер риска сердечно-сосудистых заболеваний были неизменными
56
ежедневно 3 в неделю вмешательства шесть капсул, содержащих экстракты зеленого
чая, [286]. Аналогично, зеленый и черный чай добавок имел никакого влияния на риск
сердечно-сосудистых заболеваний параметров [287,288].
Дальнейших неблагоприятных последствий этих соединений, также были указаны в
несколько исследований. Хотя исследования, о которых сообщается не обязательно
относящиеся к сердечно-сосудистыми заболеваниями, важно отметить, что
полифенолы, было показано, что недостаток в определенных обстоятельствах,
касающихся взаимодействия с другими веществами, прооксидантные активности,
токсичности и онкогенез [289]. Полифенолы могут влиять на доступность ряда
соединений, путем связывания и формирование комплексов с белками, и катионами
металлов, влияющих на их абсорбции [290]. Например, биологическая доступность
железа в организме человека было показано, пострадавших от чая, основным
источником полифенолов [291,292]. Однако два недавних исследования привели к
выводу, что потребление чая не влияет на статус железа в тех группах населения, где
железа с пищей адекватные [293,294]. Полифенолы могут иметь прооксидантные
эффекты, которые обычно помощи в системы защиты растений. В присутствии
кислорода и переходных металлов, таких как медь и железо, окислительновосстановительные Велоспорт полифенолов инициируется для генерации АФК,
ведущих к сотовой травмы, в том числе повреждения ДНК [295]. Токсичность
полифенолы, особенно EGCG, была определена в концентрации 2000 мг/кг/сут в крыс,
которые летальность была измерения токсичности. В том же исследовании было
установлено, что дозы до 500 мг/кг/день в течение 13 недель не было токсичных у этих
животных [296]. Онкогенез также была зафиксирована in vitro и in vivo модель
использования процедуры с полифенолами. Например, канцероген облученных крыс,
получавших 0.1%, катехины зеленого чая было увеличение среднего размера опухоли,
по сравнению с контролем. Интересно, добавок 1%, катехины зеленого чая не влияют
на размер опухоли. Ни в дозе катехины зеленого чая способствовали заболеваемости,
ни множественности опухолей у этих животных [297]. Аналогично исследования на
животных, пролиферации клеток в клеточной культуры модель стимулировало при
меньшей концентрации кверцетин еще выше концентрация снизилась клеточной
пролиферации [298]. Таким образом, дозировка полифенолов важно свести к
минимуму вредных последствий их применения.
Поэтому, для рассмотрения биодоступность этих соединений, дозировки
параметров, и взаимодействие полифенолов и других биологически активных
соединений в продуктах функционального питания очень важна и может
способствовать эффективности мероприятий, описанных в клинике [299].
Биодоступность этих соединений, а также Фармакологические свойства и кинетика
поглощения, должны быть дополнительно оценены, чтобы улучшить наше понимание
их поведения внутри тела, и для оказания помощи в расследовании интервенционных
исследований. Более стабильных аналогов с аналогичными биологической
активностью, но лучше биодоступность разрабатываются с целью разработки
функциональных нутрицевтики и свести к минимуму вредное воздействие [300].
5. Conclusions
A number of epidemiological trends and clinical studies support the notion of a diet rich in
57
fruits and vegetables being correlated with reduced cardiovascular complications and
mortality. Polyphenol rich diets have been associated with reducing CVD risk thereby
promoting optimal aging. The literature reviewed here validates that treatment of cells and
animal models with polyphenols counteracts the burden of oxidative stress and influences
signaling pathways to diminish the risk associated with cardiovascular diseases, and endorses
their therapeutic efficacy in functioning as anti-aging molecules (Figure 1). These findings are
sufficiently corroborated by longitudinal studies on human subjects, with some of the
studies being reported in our review. It may not be single polyphenols but a combination
found in a given food that may be responsible for the health benefit seen across populations.
As Wersching (2011) points out, the direct interplay between nutrients in whole fruits and
vegetables may be more important than the unique nutrients on their own in the reduction
of risk in cardiovascular disease [301]. Further studies on bioavailability and kinetics of
absorption need to be undertaken with the goal to find the combinatorial mix that acts
synergistically upon the various targets, to then as a whole reduce the economic burden of
cardiovascular disease and to promote healthy aging.
5. Выводы
Ряд эпидемиологических тенденций и клинические исследования подтверждают
мнение, диеты, богатой фруктами и овощами соотнесена с ограниченной сердечнососудистых осложнений и смертности. Полифенол богатые диеты были связаны с
уменьшением риска развития ССЗ, способствуя, таким образом, оптимальное старения.
В литературе рассмотрены здесь подтверждает, что лечение клеток и животных
58
моделях с полифенолы противодействует бремя окислительного стресса и влияет на
сигнальные пути, чтобы уменьшить риск, связанный с сердечно-сосудистыми
заболеваниями, и одобряет их терапевтической эффективности функционирования
anti-aging молекул (рис. 1). Эти выводы достаточно подтверждается продольных
исследований на человеке, с некоторых исследованиях сообщается в нашем обзоре.
Оно не может быть единого полифенолы, но комбинация, находящиеся в данном
продукты питания, что может быть в ответе за здоровье выгоды видели во всех группах
населения. Как Wersching (2011 г.), подчеркивает, что прямой взаимосвязи между
питательных веществ в целом фрукты и овощи могут быть более важными, чем
уникальных питательных веществ на их собственных снижения риска сердечнососудистых заболеваний [301]. Дальнейшие исследования по биодоступности и
кинетика поглощения должны быть предприняты с целью найти комбинаторной смесь,
которая действует синергически на различные цели, тогда как весь снижения
экономического бремени сердечно-сосудистых заболеваний и пропаганда здорового
старения.
Abbreviations
ROS reactive oxygen species
CVD cardiovascular disease
CHD coronary heart disease
CAD coronary artery disease
AMI acute myocardial infarction
EGCG epigallocatechin gallate
SOD super oxide dismutase
GPx glutathione peroxidase
GST glutathione S-transferase
GSR glutathione reductase
NQO1-NAD(P)H quinone oxidoreductase 1
HO-1 hemoxygenase-1
eNOS endothelial nitric oxide synthase
MMPs metalloproteinases
VCAM-1 vascular endothelial adhesion molecule-1
ICAM-1 intercellular cell adhesion molecule-1
MCP-1 monocyte chemoattractant protein-1
TNF α tumor necrosis factor α
PDGF platelet-derived growth factor
ACE angiotensin converting enzyme
Ang II angiotensin II
ET-1 endothelin-1
LDL low density lipoprotein
HDL high density lipoprotein
VSMC vascular smooth muscle cell
PPAR peroxisome proliferator activated receptor
PGC peroxisome proliferator activated receptor coactivator
SHR spontaneously hypertensive rat
WKY Wistar Kyoto rat
SHR-SP SHR stroke prone
59
DSS Dahl salt sensitive rat
ApoE apolipoprotein E deficient mice
LDL-KO LDL receptor knockoutАббревиатуры
РОЗЕНКРАНЦ активных форм кислорода
ССЗ-сердечно-сосудистые заболевания
ИБС-ишемическая болезнь сердца
CAD коронарных артерий
ОИМ-острый инфаркт миокарда
EGCG эпигаллокатехин галлат
СОД супер оксида супероксиддисмутазы
GPx глутатионпероксидазы
GST глутатион-S-трансферазы
ГСР глутатионредуктазы
NQO1-NAD(P)H хинон редуктазы 1
HO-1 hemoxygenase-1
енос эндотелия nitric oxide synthase
Мгэс металлопротеиназ
VCAM-1 сосудистого эндотелия, молекулы адгезии-1
ICAM-1 межклеточной адгезии клеток молекулы-1
MCP-1 моноцитарно хемоаттрактантом белка-1
ФНО? - фактор некроза опухоли α
PDGF тромбоцитарный фактор роста
Ангиотензин-превращающего фермента
Ang II рецепторов ангиотензина II
ET-1 эндотелина-1
ЛПНП-липопротеины низкой плотности
HDL липопротеинов высокой плотности
VSMC гладкомышечных клеток сосудов
PPAR активатора пролиферации распространителем активации рецептора
PGC активатора пролиферации распространителем активации рецептора коактиватор
SHR спонтанно гипертензивных крыс
WKY Wistar Киото крыса
SHR-SP SHR инсульта, склонной
DSS Даля соль чувствительных крыса
ApoE аполипопротеина е дефицитных мышей
ЛПНП-KO ЛПНП-рецепторов нокаут
Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2:5, 270-278; November/December; © 2009
Landes Bioscience
Plant polyphenols as dietary antioxidants in human
health and disease
Kanti Bhooshan Pandey and Syed Ibrahim Rizvi*Department of Biochemistry; University of
60
Allahabad; Allahabad, India
Растительные полифенолы, как пищевые
антиоксиданты в здоровье и болезни
Polyphenols are secondary metabolites of plants and are generally involved in defense
against ultraviolet radiation or aggression by pathogens. In the last decade, there has been
much interest in the potential health benefits of dietary plant polyphenols as antioxidant.
Epidemiological studies and associated meta-analyses strongly suggest that long term
consumption of diets rich in plant polyphenols offer protection against development of
cancers, cardiovascular diseases, diabetes, osteoporosis and neurodegenerative diseases.
Here we present knowledge about the biological effects of plant polyphenols in the context
of relevance to human health.
Полифенолы-это вторичные метаболиты растений и, как правило, участвуют в защите
от ультрафиолетового излучения или агрессии со стороны патогенных
микроорганизмов. В последнее десятилетие наблюдается большой интерес
потенциальные выгоды для здоровья пищевых растительных полифенолов в качестве
антиоксиданта. - Эпидемиологических исследований и связанных с ними Мета-анализ
убедительно показывают, что в долгосрочной перспективе потребление диеты, богатой
растительные полифенолы, не обеспечивают защиты от развития рака, сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета, остеопороза и нейродегенеративных
заболеваний. Здесь мы представляем знаний о биологическом воздействии
растительных полифенолов в контексте актуальности для здоровья человека.
Introduction
Polyphenols are naturally occurring compounds found largely in the fruits, vegetables,
cereals and beverages. Fruits like grapes, apple, pear, cherries and berries contains up to
200–300 mg polyphenols per 100 grams fresh weight. The products manufactured from
these fruits, also contain polyphenols in significant amounts. Typically a glass of red wine or
a cup of tea or coffee contains about 100 mg polyphenols. Cereals, dry legumes and
chocolate also contribute to the polyphenolic intake. Polyphenols are secondary metabolites
of plants and are generally involved in defense against ultraviolet radiation or aggression by
pathogens.3 In food, polyphenols may contribute to the bitterness, astringency, color, flavor,
odor and oxidative stability.
Towards the end of 20th century, epidemiological studies and associated meta-analyses
strongly suggested that long term consumption of diets rich in plant polyphenols offered
some protection against development of cancers, cardiovascular diseases, diabetes,
osteoporosis and neurodegenerative diseases4,5 (Fig. 1).
Polyphenols and other food phenolics are the subject of increasing scientific interest
because of their possible beneficial effects on human health. This review focuses on the
present understanding of the biological effects of dietary polyphenols and their importance
in human health and disease.
Введение
Полифенолы-это природные вещества, которые находятся в основном фрукты, овощи,
зерновые продукты и напитки. Фрукты, такие как виноград, яблони, груши, вишни и
ягод содержит до 200-300 мг полифенолов в расчете на 100 г свежей массы.
61
Продукция, выпускаемая от этих плодов, также содержат полифенолы в значительных
количествах. Как правило, стакан красного вина или чашечку чая или кофе содержит
около 100 мг полифенолов. Крупы, сухие бобовые и шоколад также способствовать
полифенольных потребления. Полифенолы-это вторичные метаболиты растений и, как
правило, участвуют в защите от ультрафиолетового излучения или агрессии со стороны
pathogens.3 в пищу, полифенолы могут способствовать горечь, горечь, цвет, вкус, запах
и окислительной стабильности.
К концу 20-го века, эпидемиологических исследований и связанных с ними Метаанализов настойчиво внушается, что в долгосрочной перспективе потребление диет,
богатых растительных полифенолов предложил некоторую защиту против развития
рака, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, остеопороза и
нейродегенеративных diseases4,5 (рис. 1).
Полифенолов и других пищевых фенолов являются предметом растущего научный
интерес, поскольку возможности их благотворное влияние на здоровье человека. В
обзоре рассмотрены в настоящее время понимание биологических эффектов пищевые
полифенолы и их значение в здоровье и болезни.
Figure 1. Pleiotropic health beneficial effects of dietary plant polyphenols: Polyphenols are
naturally occurring compounds found largely in the fruits, vegetables, cereals and
beverages. These molecules are secondary metabolites of plants and are generally involved
in defense against ultraviolet radiation or aggression by pathogens and may also contribute
to the bitterness, astringency of the food. Researchers have explored that these molecules
are very good antioxidants and may neutralize the destructive reactivity of undesired
reactive oxygen/nitrogen species produced as byproduct during metabolic processes in the
body. Epidemiological studies have revealed that polyphenols provide a significant
protection against development of several chronic diseases such as cardiovascular diseases
(CVDs), cancer, diabetes, infections, aging, asthma etc.
На рис. 1. Плейотропные здоровье благотворное влияние пищевых растительных
полифенолов: полифенолы-это природные вещества, которые находятся в основном
фрукты, овощи, зерновые продукты и напитки. Эти молекулы являются вторичные
метаболиты растений и, как правило, участвуют в защите от ультрафиолетового
излучения или агрессии со стороны патогенных микроорганизмов, а также может
способствовать горечь, горечь пищи. Исследователи изучили, что эти молекулы
являются очень хорошими антиоксидантами и может нейтрализовать разрушительные
реактивности нежелательных реактивный кислород/азот видов производимого в
качестве побочного продукта в ходе метаболических процессов в организме.
Эпидемиологические исследования показали, что полифенолы обеспечивают
надежную защиту от развития ряда хронических заболеваний, таких как сердечнососудистые заболевания, рак, диабет, инфекции, старение, астмы и др.
Structure and Classes of Polyphenols
More than 8,000 polyphenolic compounds have been identified in various plant species. All
plant phenolic compounds arise from a common intermediate, phenylalanine, or a close
precursor, shikimic acid. Primarily they occur in conjugated forms, with one or more sugar
residues linked to hydroxyl groups, although direct linkages of the sugar (polysaccharide or
monosaccharide) to an aromatic carbon also exist. Association with other compounds, like
62
carboxylic and organic acids, amines, lipids and linkage with other phenol is also common.
Polyphenols may be classified into different groups as a function of the number of phenol
rings that they contain and on the basis of structural elements that bind these rings to one
another. The main classes include phenolic acids, flavonoids, stilbenes and lignans.2 Figure 2
illustrates the different groups of polyphenols and their chemical structures.
Структуры и классы Полифенолов
Более 8000 полифенольных соединений были определены в различные виды
растений. Во всех растительных фенольных соединений возникают из common
intermediate, фенилаланин, или близким предшественником, шикимовой кислоты. В
основном они происходят в конъюгированных форм, с одной или нескольких сахарных
остатков связано с гидроксильным группам, хотя прямой связи сахара (полисахарид
или моносахарид) углерода ароматических тоже существуют. Ассоциации с другими
соединениями, как карбоновые и органических кислот, аминов, липидов и связь с
другими фенола также широко распространен. Полифенолы могут быть
классифицированы по различным группам как функция количества фенола кольца,
которые они содержат, и на основе структурных элементов, которые связывают эти
кольца друг с другом. Основные классы включают фенольные кислоты, флавоноиды,
stilbenes и lignans.2 рис. 2 иллюстрирует различные группы полифенолов и их
химической структуры.
Figure 2. Chemical structures of the different classes of polyphenols. Polyphenols are
classified on the basis of the number of phenol rings that they contain and of the structural
elements that bind these rings to one another. They are broadly dived in four classes;
Phenolic acids, flavonoids, stilbenes and lignans.
Phenolic acids are further divided into hydroxyl benzoic and hydroxyl cinnamic acids.
Phenolic acids account for about a third of the polyphenolic compounds in our diet and are
found in all plant material, but are particularly abundant in acidic-tasting fruits. Caffeic acid,
gallic acid, ferulic acid are some common phenolic acids. Flavonoids are most abundant
polyphenols in human diet and share a common basic structure consist of two aromatic
rings, which are bound together by three carbon atoms that form an oxygenated
heterocycle. Biogenetically, one ring usually arises from a molecule of resorcinol, and other
ring is derived from the shikimate pathway. Stilbenes contain two phenyl moieties connected
by a twocarbon methylene bridge. Most stilbenes in plants act as antifungal phytoalexins,
compounds that are synthesized only in response to infection or injury. The most extensively
studied stilbene is resveratrol.
Lignans are diphenolic compounds that contain a 2,3-dibenzylbutane structure that is
formed by the dimerization of two cinnamic acid residues.
На рис. 2. Химических структур различных классов полифенолов. Полифенолы
классифицируются на основе количества фенола кольца, что они содержат и
структурных элементов, которые связывают эти кольца друг с другом. Они широко
нырнул в четырех классов; Фенольные кислоты, флавоноиды, stilbenes и лигнаны.
Фенольные кислоты подразделяются на гидроксильных бензойной и гидроксила
коричной кислот. Фенольные кислоты составляют примерно треть полифенольных
соединений в нашем рационе и все растительного материала, но особенно обильны в
кислой дегустации плодов. Кофейной кислоты, галловой кислоты феруловой кислоты
представлены некоторые общие фенольных кислот. Флавоноиды являются наиболее
63
распространенным полифенолов в рационе человека, но и разделяют общие базовые
структуры состоят из двух ароматических колец, которые связаны между собой трех
атомов углерода, которые образуют кислородом гетероцикла. Biogenetically, одно
кольцо, как правило, возникает из молекулы резорцин, и другое кольцо является
производным от shikimate пути. Stilbenes содержать два фенил постановление
Соединенных twocarbon метиленовый мост. Наиболее stilbenes в растения как
противогрибковые фитоалексинов, вещества, которые синтезируются только в ответ на
инфекцию или травмы. Наиболее широко изучены стильбен - ресвератрол.
Лигнаны являются diphenolic соединений, содержащих 2,3-dibenzylbutane структуру,
которая формируется за счет димеризации два коричной кислоты остатков.
Phenolic Acids
Phenolic acids are found abundantly in foods and divided into two classes: derivatives of
benzoic acid and derivatives of cinnamic acid. The ydroxybenzoic acid content of edible
plants is generally low, with the exception of certain red fruits, black radish and onions,
which can have concentrations of several tens of milligrams per kilogram fresh weight. The
hydroxycinnamic acids are more common than hydroxybenzoic acids and consist chiefly of pcoumaric, caffeic, ferulic and sinapic acids.
Фенольные Кислоты
Фенольные кислоты содержатся в изобилии пищу и разделить на два класса:
производные бензойной кислоты и их производные коричной кислоты. В ydroxybenzoic
кислоты содержание съедобные растения, как правило, низкой, за исключением
некоторых красных фруктов, черной редьки и лука, которые могут иметь концентрации
несколько десятков миллиграммов на килограмм живого веса. В hydroxycinnamic
кислот являются более распространенными, чем гидроксибензойной кислоты и состоят
преимущественно из п-кумаровая, кофейная, феруловая и sinapic кислот.
Flavonoids
Favonoids comprise the most studied group of polyphenols. This group has a common
basic structure consisting of two aromatic rings bound together by three carbon atoms that
form an oxygenated heterocycle (Fig. 2). More than 4,000 varieties of flavonoids have been
identified, many of which are responsible for the attractive colours of the flowers, fruits and
leaves.
Based on the variation in the type of heterocycle involved, flavonoids may be divided into
six subclasses: flavonols, flavones, flavanones, flavanols, anthocyanins and isoflavones (Fig.
3). Individual differences within each group arise from the variation in number and
arrangement of the hydroxyl groups and their extent of alkylation and/or glycosylation.
Quercetin, myricetin, catechins etc., are some most common flavonoids.
Флавоноиды
Favonoids включают наиболее изученной группой полифенолы. Эта группа имеет
общую базовую структуру, состоящую из двух ароматических колец, скрепленных трех
атомов углерода, которые образуют кислородом гетероцикла (рис. 2). Более 4000
сортов флавоноиды были определены, многие из которых отвечают за
привлекательных цветов Цветы, плоды и листья.
64
В зависимости от вариации типа гетероцикла участие, флавоноиды могут быть
разделены на шесть подклассов: флавонолы, флавоны, флаваноны, флаванолов,
антоцианы и изофлавоны (рис. 3). Индивидуальные различия внутри каждой группы
возникают из-за различия в количестве и расположении гидроксильных групп и
степени их алкилирования и/или гликозилирования. Кверцетин, myricetin, катехины и
др., некоторые наиболее распространенные флавоноиды.
Figure 3. Chemical structures of sub-classes of flavonoids. Based on the variation in the
type of heterocycle involved, flavonoids are divided into six major subclasses: flavonols,
flavanones, flavanols, flavones, anthocyanins and isoflavones. Individual differences within
each group arise from the variation in number and arrangement of the hydroxyl groups and
their extent of alkylation and/or glycosylation.
Flavonols (such as quercetin and kaempferol), have a 3-hydroxy pyran-4-one group on the C
ring. Flavanones (such as naringenin and taxifolin), have an unsaturated carbon-carbon bond
in the C ring. Flavanols (such as the catechins), lack both a 3-hydroxyl group and the 4-one
structure in the C ring.
Flavones (such as luteolin), lack a hydroxyl group in the 3-position on the C ring.
Anthocyanins (such as cyanidin), are characterized by the presence of an oxonium ion on the
C ring and are highly coloured as a consequence and in isoflavones (such as genistein), the B
ring is attached to the C ring in the 3-position, rather than the 2-position as is the case with
the other flavonoids.
На рис. 3. Химические структуры суб-классы флавоноидов. В зависимости от вариации
типа гетероцикла участие, флавоноиды, разделены на шесть основных подкласса:
флавонолы, флаваноны, флаванолов, флавоноиды, антоцианы и изофлавоны.
Индивидуальные различия внутри каждой группы возникают из-за различия в
количестве и расположении гидроксильных групп и степени их алкилирования и/или
гликозилирования.
Флавонолы (например, кверцетин и кемпферол), 3-гидрокси-пиран-4-одна группа на C
кольцо. Флаванонов (например, нарингенин и таксифолин), ненасыщенных углеродуглеродной связью в C-ring. Флаванолов (например, катехины), не хватает как 3гидроксильной группы и 4-одной структуры в C-ring.
Флавоны (например, лютеолин), отсутствие гидроксильной группы в 3-позиции на C
кольцо. Антоцианы (например, цианидин), характеризуются наличием оксониевого
Иона на C кольцо и ярко окрашенные как следствие, и в изофлавоны (например,
генистеин), B кольцо крепится к C кольцо в 3-позиции, а не 2-позиционный, как и в
случае с другими флавоноиды.
Stilbenes
Stilbenes contain two phenyl moieties connected by a two-carbon methylene bridge.
Occurrence of stilbenes in the human diet is quite low. Most stilbenes in plants act as
antifungal phytoalexins, compounds that are synthesized only in response to infection or
injury. One of the best studied, naturally occurring polyphenol stilbene is resveratrol (3,4',5trihydroxystilbene), found largely in grapes. A product of grapes, red wine also contains
significant amount of resveratrol.
Stilbenes
Stilbenes содержать два фенил постановление соединены две углерода метиленовый
65
мост. Возникновение stilbenes в рационе человека является довольно низким.
Наиболее stilbenes в растения как противогрибковые фитоалексинов, вещества,
которые синтезируются только в ответ на инфекцию или травмы. Одним из наиболее
изученных встречающихся полифенол стильбена является ресвератрол (3,4',5trihydroxystilbene), установлены в основном в винограда. Продукт винограда, красного
вина также содержит значительное количество ресвератрола.
Lignans
Lignans are diphenolic compounds that contain a 2,3-dibenzylbutane structure that is
formed by the dimerization of two cinnamic acid residues (Fig. 2). Several lignans, such as
secoisolariciresinol, are considered to be phytoestrogens. The richest dietary source is
linseed, which contains secoisolariciresinol (up to 3.7 g/kg dry weight) and low quantities of
matairesinol.
Лигнаны
Лигнаны являются diphenolic соединений, содержащих 2,3-dibenzylbutane структуру,
которая формируется за счет димеризации два коричной кислоты остатков (рис. 2).
Несколько лигнаны, таких как secoisolariciresinol, считаются фитоэстрогены. Богатейшие
пищевым источником является льняное, который содержит secoisolariciresinol (до 3,7
г/кг сухой массы) и низкое количество matairesinol.
Occurrence and Content
Distribution of phenolics in plants at the tissue, cellular and sub cellular levels is not
uniform. Insoluble phenolics are found in cell walls, while soluble phenolics are present
within the plant cell vacuoles. Certain polyphenols like quercetin are found in all plant
products; fruit, vegetables, cereals, fruit juices, tea, wine, infusions etc., whereas flavanones
and isoflavones are specific to particular foods. In most cases, foods contain complex
mixtures of polyphenols. The outer layers of plants contain higher levels of phenolics than
those located in their inner parts. Numerous factors affect the polyphenol content of plants,
these include degree of ripeness at the time of harvest, environmental factors, processing
and storage. Polyphenolic content of the foods are greatly affected by environmental factors
as well as edaphic factors like soil type, sun exposure, rainfall etc. The degree of ripeness
considerably affects the concentrations and proportions of various polyphenols. In general, it
has been observed that phenolic acid content decreases during ripening, whereas
anthocyanin concentrations increase.
Many polyphenols, especially phenolic acids, are directly involved in the response of plants
to different types of stress: they contribute to healing by lignifications of damaged areas
possess antimicrobial properties, and their concentrations may increase after infection.
Another factor that directly affects the polyphenol content of the foods is storage. Studies
have proved that polyphenolic content of the foods change on storage, the reason is easy
oxidation of these polyphenols.
Oxidation reactions result in the formation of more or less polymerized substances, which
lead to changes in the quality of foods, particularly in color and organoleptic characteristics.
Such changes may be beneficial, as is the case with black tea or harmful as in browning of
fruit. Storage of wheat flour results in marked loss of phenolic acids. After six months of
storage, flour contained the same phenolic acids in qualitative terms, but their
66
concentrations were 70% lower compared with fresh. Cold storage, in contrast, has slight
effect on the content of polyphenols in apples, pears or onions. Cooking also has a major
effect on concentration of polyphenols. Onions and tomatoes lose between 75% and 80% of
their initial quercetin content after boiling for 15 min, 65% after cooking in a microwave
oven, and 30% after frying.
Возникновение и содержание
Распределения фенолов в растениях в ткани, клеточный и субклеточный уровни не
является единообразной. Нерастворимые фенолов находятся в клеточных стенок, в то
время как растворим фенолов присутствуют в растительной клетке вакуоли. Некоторые
полифенолы, как кверцетин все растительные продукты; фрукты, овощи, зерновые,
фруктовые соки, чай, вино, настойки и др., в то время как флаванонов и изофлавоны
являются специфическими для конкретных продуктов питания. В большинстве случаев,
продукты содержат сложные смеси полифенолов. Внешние слои растения содержат
высокий уровень фенолов, чем те, что находятся в их внутренние части.
Многочисленные факторы, влияющие на содержание полифенолов растений, они
включают в себя степень спелости на время сбора урожая, факторы окружающей
среды, обработки и хранения. Полифенольных содержание продуктов сильно
пострадавших от экологических факторов, а также эдафические факторы, как тип
почвы, солнца, осадков и др. Степень зрелости значительно влияет на концентрации и
пропорции различных полифенолы. В целом, было отмечено, что фенольные кислоты
уменьшается содержание в период созревания, в то время как антоциан увеличения
концентрации.
Много полифенолов, особенно фенольных кислот, непосредственно участвующие в
реакции растений на различных видов стресса: они вносят свой вклад в исцеление
lignifications поврежденных участков обладают противомикробными свойствами, и их
концентрации может увеличиться после заражения.
Еще один фактор, который непосредственно влияет на содержание полифенолов из
продуктов хранения багажа. Исследования доказали, что полифенольные содержание
продуктов на изменение хранения багажа, причина проста окисление этих
полифенолы.
Реакции окисления в результате формирования более или менее полимеризуется
веществ, которые приводят к изменениям качества продуктов, особенно в цвете и
органолептические характеристики.
Такие изменения могут быть полезны, как и в случае с черным чаем или вредна, как и
в побурение плодов. Хранения муки результаты отмечаются потеря фенольных кислот.
После шести месяцев хранения муки содержится же фенольных кислот в качественном
выражении, но их концентрации были на 70% ниже по сравнению со свежими.
Холодного хранения, наоборот, оказывает незначительное влияние на содержание
полифенолов в яблок, груш или лук. Приготовление пищи также имеет существенное
влияние на концентрация полифенолов. Лук и помидоры потерять между 75% и 80% их
первоначальной кверцетин Контента после кипячения в течение 15 мин, 65% после
приготовления в микроволновой печи, и 30% после жарки.
Bioavailability of Polyphenols
Bioavailability is the proportion of the nutrient that is digested, absorbed and metabolized
67
through normal pathways.
Bioavailability of each and every polyphenol differs however there is no relation between
the quantity of polyphenols in food and their bioavailability in human body. Generally,
aglycones can be absorbed from the small intestine; however most polyphenols are present
in food in the form of esters, glycosides or polymers that cannot be absorbed in native form.
Before absorption, these compounds must be hydrolyzed by intestinal enzymes or by colonic
microflora. During the course of the absorption, polyphenols undergo extensive
modification; in fact they are conjugated in the intestinal cells and later in the liver by
methylation, sulfation and/or glucuronidation. As a consequence, the forms reaching the
blood and tissues are different from those present in food and it is very difficult to identify
all the metabolites and to evaluate their biological activity. Importantly it is the chemical
structure of polyphenols and not its concentration that determines the rate and extent of
absorption and the nature of the metabolites circulating in the plasma. The most common
polyphenols in our diet are not necessarily those showing highest concentration of active
metabolites in target tissues; consequently the biological properties of polyphenols greatly
differ from one polyphenol to another.
Evidence, although indirect, of their absorption through the gut barrier is given by the
increase in the antioxidant capacity of the plasma after the consumption of polyphenols-rich
foods.
Polyphenols also differs in their site of absorption in humans. Some of the polyphenols are
well absorbed in the gastro-intestinal tract while others in intestine or other part of the
digestive tract. In foods, all flavonoids except flavanols exist in glycosylated forms. The fate of
glycosides in the stomach is not clear yet. Most of the glycosides probably resist acid
hydrolysis in the stomach and thus arrive intact in the intestine where only aglycones and
few glucosides can be absorbed. Experimental studies carried out in rats showed that the
absorption at gastric level is possible for some flavonoids, such as quercetin, but not for their
glycosides. Moreover it has been recently shown that, in rats and mice, anthocyanins are
absorbed from the stomach.
It was suggested that glucosides could be transported into enterocytes by the sodium
dependent glucose transporter SGLT1, and then hydrolyzed by a cytosolic β-glucosidase.
However the effect of glucosylation on absorption is less clear for isoflavones than for
quercetin. Proanthocyanidins differ from most of other plant polyphenols because of their
polymeric nature and high molecular weight. This particular feature should limit their
absorption through the gut barrier, and oligomers larger than trimers are unlikely to be
absorbed in the small intestine in their native forms.
It was observed that the hydroxycinnamic acids, when ingested in the free form, are rapidly
absorbed by the small intestine and are conjugated as the flavonoids. However these
compounds are naturally esterified in plant products and esterification impairs their
absorption because intestinal mucosa, liver and plasma do not possess esterases capable of
hydrolyzing chlorogenic acid to release caffeic acid, and hydrolysis can be performed only by
the microflora present in colon. Though most of the poyphenols get absorbed in
gastrointestinal tract and intestine but there are some poyphenols which are not absorbed in
these locations. These polyphenols reach the colon, where microflora hydrolyze glycosides
into aglycones and extensively metabolize these aglycones into various aromatic acids.
Aglycones are split by the opening of the heterocycle at different points depending on their
68
chemical structure, and thus produce different acids that are further metabolized to
derivatives of benzoic acid. After absorption, polyphenols go to several conguation
processes. These processes mainly include methylation, sulfation and glucuronidation,
representing a metabolic detoxication process, common to many xenobiotics, that facilitates
their biliary and urinary elimination by increasing their hydrophilicity.
The methylation of poyphenols is also quite specific it generally occurs in the C3-position of
the polyphenol, but it could occur in the C4'-position: in fact a notable amount of 4'methylepigallocatechin has been detected in human plasma after tea ingestion. Enzymes like
sulfo-transferases catalyze the transfer of a sulfate moiety during process of sulphonation.
The sulfation occurs mainly in the liver, but the position of sulfation for polyphenols have not
been clearly identified yet. Glucuronidation occurs in the intestine and in the liver, and the
highest rate of conjugation is observed in the C3-position. The conjugation mechanisms are
highly efficient and free aglycones are generally either absent, or present in low
concentrations in plasma after consumption of nutritional doses; an exception are green tea
catechins, whose aglycones can constitute a significant proportion of the total amount in
plasma.
It is important to identify the circulating metabolites, including the nature and the
positions of the conjugating groups on the polyphenol structure, because the positions can
affect the biological properties of the conjugates. Polyphenol metabolites circulate in the
blood bound to proteins; in particular albumin represents the primary protein responsible
for the binding. Albumin plays an important role in bioavailability of polyphenols. The affinity
of polyphenols for albumin varies according to their chemical structure.
Binding to albumin may have consequences for the rate of clearance of metabolites and for
their delivery to cells and tissues. It is possible that the cellular uptake of metabolites is
proportional to their unbound concentration. Finally, it is still unclear if the polyphenols have
to be in the free form to exert their biological activity, or the albumin-bound polyphenols
can exert some biological activity.
Accumulation of polyphenols in the tissues is the most important phase of polyphenol
metabolism because this is the concentration which is biologically active for exerting the
effects of polyphenols. Studies have shown that the polyphenols are able to penetrate
tissues, particularly those in which they are metabolized such as intestine and liver. Excretion
of polyphenols with their derivatives occurs through urine and bile. It has been observed
that the extensively conjugated metabolites are more likely to be eliminated in bile, whereas
small conjugates, such as monosulfates, are preferentially excreted in urine. Amount of
metabolites excreted in urine is roughly correlated with maximum plasma concentrations.
Urinary excretion percentage is quite high for flavanones from citrus fruit and decreases
from isoflavones to flavonols. Thus the health beneficial effects of the polyphenols depend
upon both the intake and bioavailability.
Биодоступность Полифенолов
Биодоступность-это часть питательных веществ, что переваривается, всасывается и
метаболизируется через обычные пути.
Биодоступность каждого полифенол отличается тем не менее нет никакой связи
между количеством полифенолов в пищевых продуктах и их биодоступность в
организме человека. Как правило, агликонов может быть всасывается из тонкого
69
кишечника, однако большинство полифенолы, содержащиеся в пище в виде сложных
эфиров, гликозиды или полимеров, которые не могут быть обеспечены в нативном
виде. До поглощения, эти соединения должны быть hydrolyzed кишечных ферментов
или микрофлоры толстой кишки. В ходе поглощения, полифенолы проходят
интенсивные изменения; в сущности, они сопряжены в клетки кишечника и позже в
печени путем метилирования, сульфатирование и/или глюкуронизации. Как следствие,
форм достижения крови и тканей отличаются от тех, которые содержатся в пищевых
продуктах, и это очень трудно выявить все метаболиты и оценить их биологической
активности. Важно, что ее химическую структуру, полифенолов, а не его концентрации,
что и определяет скорость и степень абсорбции и характер циркулирующих
метаболитов в плазме. Наиболее распространенные полифенолов в нашем рационе не
обязательно те, которые показывают высокую концентрацию активных метаболитов в
тканях-мишенях; следовательно биологических свойств полифенолы сильно отличаться
от одного полифенол к другому.
Доказательства, хотя и косвенное, их абсорбции через кишечник барьер дает
увеличение содержание антиоксидантов в плазме после потребления полифенолыпродукты, богатые.
Полифенолы также отличается в их сайт поглощения в организме человека.
Некоторые полифенолы хорошо всасывается в желудочно-кишечный тракт, в то время
как другие в кишечнике, или в другой части пищеварительного тракта. В пищевых
продуктах, все флавоноиды, за исключением флаванолов существовать в
гликозилированного формы. Судьба гликозидов в желудке, пока не ясно. Большинство
гликозиды, наверное, сопротивляться кислотного гидролиза в желудке и, таким
образом, прибыть нетронутыми в кишечнике, где только агликонов и несколько
глюкозиды может быть поглощенным. Экспериментальные исследования,
проведенные на крысах, показали, что поглощение на желудочном уровне возможно
для некоторых флавоноидов, такие как кверцетин, но не для их гликозиды. Кроме того,
недавно было показано, что у крыс и мышей, антоцианы являются всасывается из ЖКТ.
Было высказано мнение, что глюкозиды могут быть перевезены в энтероцитах по
натрия зависимых транспортера глюкозы SGLT1, а затем гидролизуется в цитозольной
β-глюкозидазы. Однако эффект glucosylation на поглощения менее ясно, изофлавоны,
чем для кверцетин. Проантоцианидины отличаются от большинства других
растительных полифенолов, потому что их полимерной природы и высоким
молекулярным весом. Эта особенность должна ограничить их абсорбции через
кишечник барьер, и олигомеров больше, чем тримеров вряд ли всасывается в тонком
кишечнике в своих собственных форм.
Было отмечено, что hydroxycinnamic кислот, при попадании в организм в свободной
форме, быстро всасывается в тонком кишечнике и сопрягается как флавоноиды.
Однако эти соединения являются, естественно, превращенные в сложный эфир) в
растительной продукции и этерификации ухудшает их усвоение, потому что слизистой
оболочки кишечника, печени и плазме не обладают эстераз, способных гидролизуют
хлорогеновой кислоты, чтобы освободить кофейной кислоты и гидролиза могут быть
выполнены только микрофлоры настоящее время в толстой кишке. Хотя большинство
poyphenols получить абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и кишечника, но
есть некоторые poyphenols, которые не всасываются в этих местах. Эти полифенолы
70
достигает толстой кишки, где микрофлоры гидролизного гликозидов в агликонов и
активно усваивать эти агликонов в различных ароматических кислот.
Агликонов разделены на открытие гетероцикла в разных точках, в зависимости от их
химической структуры, и, таким образом, создают различные кислоты, которые в
дальнейшем метаболизируется до производные бензойной кислоты. После
поглощения, полифенолы перейти на нескольких conguation процессов. Эти процессы
включают, в основном, метилирование, сульфатирование и глюкуронизации,
представляющих метаболический процесс детоксикации, общих для многих
ксенобиотиков, что облегчает их желчных и мочевых ликвидации путем увеличения их
гидрофильности.
Метилирование poyphenols также вполне конкретная, как правило, он возникает в C3положение полифенол, но это может произойти в C4'положение: на самом деле
значительного количества 4'-methylepigallocatechin обнаруживается в плазме после чая
приеме внутрь. Ферменты как сульфо-трансферазы катализирует перенос сульфат
радикала в ходе процесса сульфирования. Сульфатирование происходит в основном в
печени, но позиция сульфатация полифенолами не были четко определены.
Глюкуронизации происходит в кишечнике и печени и высокий уровень сопряжения
наблюдается в C3-позиции. Сопряжение механизмы являются высокоэффективными и
бесплатно агликонов как правило, либо вообще отсутствует, либо присутствует в
низкой концентрации в плазме крови после употребления дозы питательных;
исключение составляют катехины зеленого чая, чьи агликонов могут составлять
значительную часть от общей суммы в плазме.
Важно определить, циркулирующих метаболитов, включая характер и позиции
конъюгирующие групп на полифенольной структуры, так как позиции могут повлиять
на биологические свойства конъюгатов. Полифенол метаболитов циркулируют в крови
связаны с белками; в частности, альбумина, представляет собой первичный белка,
отвечающего за привязки. Альбумин играет важную роль в биодоступность
полифенолов. Близость полифенолы альбумина изменяется в зависимости от их
химической структуры.
Связывание с альбумином может повлиять на скорость оформления метаболитов и их
доставку к клеткам и тканям. Возможно, что сотовые поглощение метаболитов
пропорциональна их несвязанных концентрации. Наконец, остается неясным, если
полифенолы должны быть в свободной форме приложить их биологической
активности, или альбумина с привязкой полифенолы могут оказывать некоторое
биологической активности.
Накопление полифенолов в тканях-очень важный этап полифенола метаболизм
потому что это является концентрация биологически активных рычагов воздействия
полифенолов. Исследования показали, что полифенолы способны проникать в ткани,
особенно те, в которых они берутся, такие как кишечник и печень. Выведение
полифенолы с их производных происходит с мочой и желчью. Было отмечено, что
широко конъюгированных метаболитов и более вероятно, будут устранены в желчи, в
то время как малые конъюгатов, таких как monosulfates, экскретируется
преимущественно с мочой. Количество метаболитов экскретируется с мочой составляет
примерно соотносится с максимальной концентрации в плазме крови. Экскреция
процент достаточно высок для флаванонов из цитрусовых фруктов и уменьшается от
71
изофлавоны, чтобы флавонолы. Таким образом, здоровье благотворное действие
полифенолов зависеть от того, как всасывание и биодоступность.
Polyphenols and Human Diseases
Epidemiological studies have repeatedly shown an inverse association between the risk of
chronic human diseases and the consumption of polyphenolic rich diet. The phenolic groups
in polyphenols can accept an electron to form relatively stable phenoxyl radicals, thereby
disrupting chain oxidation reactions in cellular components. It is well established that
polyphenol-rich foods and beverages may increase plasma antioxidant capacity.
This increase in the antioxidative capacity of plasma following the consumption of
polyphenol-rich food may be explained either by the presence of reducing polyphenols and
their metabolites in plasma, by their effects upon concentrations of other reducing agents
(sparing effects of polyphenols on other endogenous antioxidants), or by their effect on the
absorption of pro-oxidative food components, such as iron. Consumption of antioxidants has
been associated with reduced levels of oxidative damage to lymphocytic DNA. Similar
observations have been made with plyphenol-rich food and beverages indicating the
protective effects of polyphenols. There are increasing evidences that as antioxidants,
polyphenols may protect cell constituents against oxidative damage and, therefore, limit the
risk of various degenerative diseases associated with oxidative stress.
Полифенолы и болезни человека
Эпидемиологические исследования неоднократно показывали, Обратная связь
между риском хронических заболеваний человека и потребления полифенольных
диета. Фенольной группы в полифенолы могут принять электрона, образуя
относительно стабильной феноксильных радикалах, тем самым нарушая цепь реакций
окисления в клеточных компонентов. Хорошо известно, что полифенол богатых
продуктов питания и напитков может увеличить содержание антиоксидантов в плазме.
Это увеличение в антиокислительная способность плазмы после потребления
полифенол-богатая пища может объясняться либо наличие снижение полифенолы и их
метаболитов в плазме, их воздействие на концентрации других восстановителей
(щадящий эффект полифенолов на других эндогенных антиоксидантов), или их
действие на всасывание pro-окислительные компоненты пищи, такие как железо.
Потребление антиоксидантов были связаны со снижением уровня окислительного
повреждения лимфоцитарный ДНК. Аналогичные наблюдения были сделаны с
plyphenol-богатая пища и напитки с указанием защитный эффект полифенолов. Растет
число доказательств того, что как антиоксиданты, полифенолы могут защитить
компонентов клеток от окислительного повреждения и, следовательно, снизить риск
различных дегенеративных заболеваний, связанных с окислительным стрессом.
Cardio-Protective Effect
Number of studies has demonstrated that consumption of polyphenols limits the incidence
of coronary heart diseases.
Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease that develops in lesion-prone regions of
medium-sized arteries. Atherosclerotic lesions may be present and clinically silent for
decades before becoming active and producing pathological conditions such as acute
72
myocardial infarction, unstable angina or sudden cardiac death. Polyphenols are potent
inhibitors of LDL oxidation and this type of oxidation is considered to be a key mechanism in
development of atherosclerosis. Other mechanisms by which polyphenols may be protective
against cardiovascular diseases are antioxidant, anti-platelet, anti-inflammatory effects as
well as increasing HDL, and improving endothelial function.
Polyphenols may also contribute to stabilization of the atheroma plaque.
Quercetin, the abundant polyphenol in onion has been shown to be inversely associated
with mortality from coronary heart disease by inhibiting the expression of metalloproteinase
1 (MMP1), and the disruption of atherosclerotic plaques. Tea catechins have been shown to
inhibit the invasion and proliferation of the smooth muscle cells in the arterial wall, a
mechanism that may contribute to slow down the formation of the atheromatous lesion.
Polyphenols may also exert antithrombotic effects by means of inhibiting platelet
aggregation. Consumption of red wine or non-alcoholic wine reduces bleeding time and
platelet aggregation. Thrombosis induced by stenosis of coronary artery is inhibited when
red wine or grape juice is administrated.
Polyphenols can improve endothelial dysfunction associated with different risk factors for
atherosclerosis before the formation of plaque; its use as a prognostic tool for coronary
heart diseases has also been proposed.47 It has been observed that consumption of black
tea about 450 ml increases artery dilation 2 hours after intake and consumption of 240 mL
red wine for 30 days countered the endothelial dysfunction induced by a high fat diet.48
Long term regular intake of black tea was found to lower blood pressure in a crosssectional study of 218 women above 70 years of age. Excretion of 4-O-methylgallic acid
(4OMGA, a biomarker for tea polyphenols in body) was monitored. A higher consumption of
tea and therefore higher excretion of 4OMGA were associated with lower blood pressure
(BP). Tea polyphenols may be the components responsible for the lowering of BP. The effect
may be due to antioxidant activity as well as improvement of endothelial function or
estrogen like activity.
Resveratrol, the wine polyphenol prevents the platelet aggregation via preferential
inhibition of cyclooxygenase 1(COX 1) activity, which synthesizes thromboxane A2, an
inducer of the platelet aggregation and vasoconstrictor. In addition to this, resveratrol is
capable of relaxing the isolated arteries and rat aortic rings. The ability to stimulate Ca++activated K+ channels and to enhance nitric oxide signaling in the endothelium are other
pathways by which resveratrol exerts vasorelaxant activity. Direct relation between
cardiovascular diseases (CVDs) and oxidation of LDL is now well established.
Oxidation of LDL particles is strongly associated with the risk of coronary heart diseases and
myocardial infarctions.
Studies have shown that resveratrol potentially inhibits the oxidation of the LDL particles
via chelating copper or by direct scavenging of the free radicals. Resveratrol is the active
compound in red wine which is attributed for “French Paradox”, the low incidence of CVD
despite the intake of high-fat diet and smoking among French. Association between
polyphenol intake or the consumption of polyphenol-rich foods and incident of
cardiovascular diseases were also examined in several epidemiological studies and it was
found that consumption of polyphenol rich diet have been associated to a lower risk of
myocardial infarction in both case-control and cohort studies.
Сердечно-Защитный Эффект
73
Ряд исследований показали, что потребление полифенолы ограничивает
заболеваемость ишемической болезни сердца.
Атеросклероз-это хроническое воспалительное заболевание, которое развивается
поражение в регионах, подверженных средних артерий. Атеросклеротические
поражения могут присутствовать и клинически молчание в течение десятилетий,
прежде чем стать активным и производить такие патологические состояния, как острый
инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или внезапной сердечной смерти.
Полифенолы являются мощными ингибиторами окисления ЛПНП и этот тип окисления
считается ключевым механизмом в развитии атеросклероза. Другие механизмы,
посредством которых полифенолы могут быть защитные против сердечно-сосудистых
заболеваний, антиоксидантным, противовоспалительным тромбоцитов,
противовоспалительное действие, а также повышение ЛПВП, и улучшение функции
эндотелия.
Полифенолы также может способствовать стабилизации атеромы налета.
Кверцетин, обильные полифенолов в лук было показано, что обратно связаны со
смертностью от ишемической болезни сердца путем ингибирования выражения типа 1
(MMP1), и разрыв атеросклеротической бляшки. Катехины чая было показано,
подавляют вторжения и пролиферации гладкомышечных клеток в стенке артерии,
механизм, который может способствовать замедлению формирования атероматозных
поражения. Полифенолы могут также оказывают антитромботическое эффектов
посредством ингибировать агрегацию тромбоцитов. Потребление красного вина или
безалкогольное вино уменьшает время свертывания крови и агрегации тромбоцитов.
Тромбоз, индуцированных стеноза коронарной артерии отключена, когда красное вино
или виноградный сок назначают.
Полифенолы могут эндотелиальной дисфункции, связанные с различными факторами
риска атеросклероза перед образование зубного налета; его использовать как
прогностический инструмент для ишемической болезни сердца также proposed.47
было отмечено, что потребление черного чая около 450 мл увеличивает дилатации
артерий 2 часа после приема и потребления 240 мл красного вина за 30 дней-возразил
эндотелиальной дисфункции, вызванное высоким содержанием жира diet.48
Долгосрочные регулярное употребление черного чая найден снизить кровяное
давление в cross-sectional study 218 женщин старше 70 лет. Выведение 4-O-methylgallic
кислоты (4OMGA, биомаркера для полифенолы чая в теле), был проведен мониторинг.
Повышается потребление чая и, следовательно, более высокие выведение 4OMGA
было связано со снижением артериального давления (ад). Полифенолы чая могут быть
компоненты, ответственные за снижение ВР. Эффект может быть благодаря
антиоксидантной активности, а также улучшение функции эндотелия или эстрогенов
активности.
Ресвератрол, вино полифенол, препятствует агрегации тромбоцитов через льготную
ингибирования циклооксигеназы 1(ЦОГ-1) деятельность, которая синтезирует
тромбоксана А2, в качестве индуктора агрегации тромбоцитов и сосудосуживающие. В
дополнение к этому, ресвератрол способен ослаблять изолированных артерий и аорты
крыс кольца. Способность стимулировать Ca++-активированный K+ каналы и
повышения оксида азота сигнализации в эндотелии и другие пути, по которым
ресвератрол проявляет vasorelaxant деятельности. Прямая связь между сердечно74
сосудистых заболеваний (ССЗ) и окисление LDL-это уже точно установлено.
Окисление липопротеинов низкой плотности частиц прочно ассоциируется с риском
развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда.
Исследования показали, что ресвератрол потенциально ингибирует перекисное
окисление ЛПНП через хелатных соединений меди или прямой нейтрализации
свободных радикалов. Ресвератрол является активное вещество в красном вине
которого относят к “французский парадокс”, низкий уровень заболеваемости ССЗ
несмотря на высокое потребление жиров и курения среди французов. Связь между
содержанием полифенолов потребления или потребления полифенола-продукты,
богатые и инцидент-сосудистых заболеваний, а также были проверены в ряде
эпидемиологических исследований установлено, что потребление полифенола диета
ассоциируется с более низким риском развития инфаркта миокарда в оба случайконтроль и когортных исследований.
Anti-Cancer Effect
Effect of polyphenols on human cancer cell lines, is most often protective and induce a
reduction of the number of tumors or of their growth. These effects have been observed at
various sites, including mouth, stomach, duodenum, colon, liver, lung, mammary gland or
skin. Many polyphenols, such as quercetin, catechins, isoflavones, lignans, flavanones, ellagic
acid, red wine polyphenols, resveratrol and curcumin have been tested; all of them showed
protective effects in some models although their mechanisms of action were found to be
different.
Development of cancer or carcinogenesis is a multistage and microevolutionary process.
Into the three major stages of carcinogenesis: initiation, promotion and progression.
Initiation is a heritable aberration of a cell. Cells so initiated can undergo transformation to
malignancy if promotion and progression follow.
Promotion, on the other hand, is affected by factors that do not alter DNA sequences and
involves the selection and clonal expansion of initiated cells.
Several mechanisms of action have been identified for chemoprevention effect of
polyphenols, these include estrogenic/antiestrogenic activity, antiproliferation, induction of
cell cycle arrest or apoptosis, prevention of oxidation, induction of detoxification enzymes,
regulation of the host immune system, anti-inflammatory activity and changes in cellular
signaling.
Polyphenols influence the metabolism of pro-carcinogens by modulating the expression of
cytochrome P450 enzymes involved in their activation to carcinogens. They may also
facilitate their excretion by increasing the expression of phase II conjugating enzymes. This
induction of phase II enzymes may have its origin in the toxicity of polyphenols. Polyphenols
can form potentially toxic quinones in the body that are, themselves, substrates of these
enzymes. The intake of polyphenols could then activate these enzymes for their own
detoxication and, thus, induce a general boosting of our defenses against toxic xenobiotics. It
has been demonstrated that tea catechins in the form of capsules when given to men with
high-grade prostate intraepithelial neoplasia (PIN) demonstrated cancer preventive activity
by inhibiting the conversion of high grade PIN lesions to cancer.
Theaflavins and thearubigins, the abundant polyphenols in black tea have also been shown
to possess strong anticancer property. Black tea polyphenols were found to inhibit
75
proliferation and increase apoptosis in Du 145 prostate carcinoma cells.
Higher level of insulin like growth factor-1 (IGF-1) was found to be associated with a higher
risk of development of prostate cancer.
IGF-1 binding to its receptor is a part of signal transduction pathway which causes cell
proliferation. Black tea polyphenol addition was found to block IGF-1 induced progression of
cells into S phase of cell cycle at a dose of 40 mg/ml in prostate carcinoma cells.
Quercetin has also been reported to possess anticancer property against benzo(a)pyrene
induced lung carcinogenesis in mice, an effect attrtibuted to its free radical scavenging
activity. Resveratrol prevents all stages of development of cancer and has been found to be
effective in most types of cancer including lung, skin, breast, prostate, gastric and colorectal
cancer. It has also been shown to suppress angiogenesis and metastasis. Extensive data in
human cell cultures indicate that resveratrol can modulate multiple pathways involved in cell
growth, apoptosis and inflammation.
The anti-carcinogenic effects of resveratrol appears to be closely associated with its
antioxidant activity, and it has been shown to inhibit cyclooxygenase, hydroperoxidase,
protein kinase C, Bcl-2 phosphorylation, Akt, focal adhesion kinase, NFκB, matrix
metalloprotease-9 and cell cycle regulators.60 These and other in vitro and in vivo studies
provide a rationale in support of the use of dietary polyphenols in human cancer
chemoprevention, in a combinatorial approach with either chemotherapeutic drugs or
cytotoxic factors for efficient treatment of drug refractory tumor cells.
Противораковый Эффект
Эффект полифенолов на человеческих клеточных линий рака, чаще всего защитные и
вызывают сокращение числа опухолей или их роста. Эти эффекты были отмечены на
различных сайтах, в том числе рта, желудка, двенадцатиперстной кишки, толстой
кишки, печени, легких, молочной железы или кожи. Много полифенолов, например,
кверцетин, катехин, изофлавоны, лигнаны, флаваноны, эллаговая кислоты,
полифенолы красного вина ресвератрол и куркумин были протестированы; все они
показали, защитные эффекты в некоторых моделях хотя механизмы их действия
оказались разными.
Развитие рака или канцерогенеза является многоступенчатой и микроэволюционных
процессов. В трех основных стадиях канцерогенеза: создание, продвижение и
развитие. Посвящение-это наследственная аберрации ячейки. Клетки, таким образом,
инициировал может подвергаться трансформации малигнизации если продвижение и
развитие следовать.
Продвижение, с другой стороны, влияют такие факторы, которые не изменяют ДНК
последовательностей и предполагает отбор и клональной экспансии инициированных
клеток.
Несколько механизмы действия были определены для химиопрофилактики эффект
полифенолов, они включают эстрогенные/антиэстрогенным деятельности,
antiproliferation, индукции клеточного цикла и апоптоза, предотвращение окисления,
индукция детоксикационных ферментов, регуляции иммунной системы хозяина,
противовоспалительной активности и изменения в клеточной сигнализации.
Полифенолы влияние на метаболизм pro-канцерогены модулируя выражение
цитохрома Р450 ферментов, участвующих в их активации канцерогенов. Они могут
также содействовать их экскрецию, увеличивая экспрессию фаза II конъюгирующие
76
ферментов. Этой вводной фазы II ферментов может иметь свое происхождение в
токсичности полифенолов. Полифенолы могут образовывать потенциально токсичных
хиноны в организме, которые сами, подложках из этих ферментов. Потребление
полифенолы может активировать эти ферменты для их собственных детоксикации и,
таким образом, вызывают общее повышение нашу оборону против токсичных
ксенобиотиков. Показано, что катехины чая в форме капсул, когда с учетом мужчин с
высоким содержанием предстательной интраэпителиальной неоплазии (PIN)
продемонстрировали рака профилактической деятельности путем ингибирования
преобразования высокого ранга PIN очаги рака.
Флавины и теарубигины, в изобилии в черном чае полифенолы также было показано,
что обладают сильным противораковым свойством. Черный полифенолы чая были
найдены ингибировать пролиферацию и рост апоптоза в Du 145 клетках карциномы
простаты.
Высокий уровень инсулина инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), оказалась
связана с высоким риском развития рака простаты.
IGF-1 связывания рецепторов является частью пути передачи сигнала, который
вызывает пролиферацию клеток. Черный чай полифенол того, как было найдено блок
IGF-1 индуцированной прогрессирование клеток в S-фазе клеточного цикла в дозе 40
мг/мл в клетках карциномы простаты.
Кверцетин обладает сообщалось также, обладают противоопухолевой против
собственности бензо(a)пирен, индуцированной легких канцерогенеза у мышей, эффект
attrtibuted ее свободной антирадикальное деятельности. Ресвератрол предотвращает
всех этапах развития рака и был признан эффективным в большинстве видов рака, в
том числе легких, кожи, молочной железы, простаты, желудка и колоректального рака.
Это также было показано, что подавляет ангиогенез и метастазирование. Обширные
данные в культурах клеток человека указывают на то, что ресвератрол может
модулировать несколько путей, вовлеченных в рост клеток, апоптоз и воспаление.
Анти-канцерогенное воздействие ресвератрола оказывается тесно связанной с его
антиоксидантная активность, и это было показано, чтобы ингибировать
циклооксигеназу, hydroperoxidase, протеинкиназа с, Bcl-2 фосфорилирования, Akt,
Фокусное адгезии киназы, NFκB, матрицы metalloprotease-9 и клеточного цикла
regulators.60 эти и другие in vitro и in vivo предоставить обоснование в поддержку
использования биологически активных полифенолов в химиопрофилактики рака
человека, в комбинаторный подход либо с химиотерапевтическими препаратами или
цитотоксические факторами для эффективного лечения наркотической огнеупорных
опухолевых клеток.
Anti-Diabetic Effect
Impairment in glucose metabolism leads to physiological imbalance with the onset of the
hyperglycemia and subsequently diabetes mellitus. There are two main categories of
diabetes; type-1 and type-2. Studies have shown that several physiological parameters of the
body get altered in the diabetic conditions. Long term effects of diabetes include progressive
development of specific complements such as retinopathy, which affects eyes and lead to
blindness; nephropathy in which the renal functions are altered or disturbed and neuropathy
which is associated with the risks of amputations, foot ulcers and features of autonomic
77
disturbance including sexual dysfunctions.
Numerous studies report the antidiabetic effects of polyphenols. Tea catechins have been
investigated for their anti-diabetic potential. Polyphenols may affect glycemia through
different mechanisms, including the inhibition of glucose absorption in the gut or of its
uptake by peripheral tissues. The hypoglycemic effects of diacetylated anthocyanins at a 10
mg/kg diet dosage were observed with maltose as a glucose source, but not with sucrose or
glucose. This suggests that these effects are due to an inhibition of α-glucosidase in the gut
mucosa. Inhibition of α-amylase and sucrase in rats by catechin at a dose of about 50 mg/kg
diet or higher was also observed. The inhibition of intestinal glycosidases and glucose
transporter by polyphenols has been studied. Individual polyphenols, such as (+)catechin, ()epicatechin, (-)epigallocatechin, epicatechin gallate, isoflavones from soyabeans, tannic
acid, glycyrrhizin from licorice root, chlorogenic acid and saponins also decrease S-Glut-1
mediated intestinal transport of glucose.
Saponins additionally delay the transfer of glucose from stomach to the small intestine.67
Resveratrol has also been reported to act as an anti-diabetic agent. Many mechanisms have
been proposed to explain the anti-diabetic action of this stilbene, modulation of SIRT1 is one
of them which improves whole-body glucose homeostasis and insulin sensitivity in diabetic
rats. It is reported that in cultured LLC-PK1 cells, high glucose induced cytotoxicity and
oxidative stress was inhibited by grape seed polyphenols. Resveratrol inhibits diabetesinduced changes in the kidney (diabetic nephropathy) and significantly ameliorates renal
dysfunction and oxidative stress in diabetic rats. Treatment with resveratrol also decreased
insulin secretion and delayed the onset of insulin resistance. A possible mechanism was
thought to be related to the inhibition of K + ATP and K + V channel in beta cells.
Onion polyphenols, especially quercetin is known to possess strong anti diabetic activity. A
recent study shows that quercetin has ability to protect the alterations in diabetic patients
during oxidative stress. Quercetin significantly protected the lipid peroxidation and inhibition
antioxidant system in diabetics.Hibiscus sabdariffa extract contains polyphenolic acids,
flavonoids, protocatechuic acid and anthocyanins. A study performed by Lee et al. showed
that polyphenols present in the extracts from Hibiscus sabdariffa attenuate diabetic
nephropathy including pathology, serum lipid profile and oxidative markers in kidney. Ferulic
acid (FA) is another polyphenol very abundant in vegetables and maize bran. Several lines of
evidence have shown that FA acts as a potent anti-diabetic agent by acting at many levels.
It was demonstrated that FA lowered blood glucose followed by a significantly increased
plasma insulin and a negative correlation between blood glucose and plasma insulin.
Антидиабетическое Действие
Обесценение в метаболизме глюкозы приводит к физиологический дисбаланс с
наступлением гипергликемия и впоследствии сахарный диабет. Существуют две
основные категории при сахарном диабете типа 1 и типа 2. Исследования показали, что
несколько физиологических параметров организма получить изменены в
диабетические. Долгосрочные последствия диабета включают прогрессивные
разработки конкретных дополняет такие как ретинопатия, которая поражает глаза и
привести к слепоте; нефропатия, в котором почечной функции изменяются или
нарушенных и нейропатии, которое связано с рисками, ампутаций, язвы стопы и
особенности вегетативные нарушения, в том числе сексуальных дисфункций.
Многочисленные исследования показывают, противодиабетических влияние
78
полифенолов. Катехины чая были изучены для их анти-диабетических потенциал.
Полифенолы могут повлиять гликемии с помощью различных механизмов, в том числе
ингибирование всасывание глюкозы в кишечнике или его поглощение периферических
тканях. Гипогликемический эффект diacetylated антоцианы на 10 мг/кг корма дозировка
наблюдались с мальтоза как источник глюкозы, но не с сахарозы и глюкозы. Это
говорит о том, что эти эффекты вследствие ингибирования Альфа-глюкозидазы в
слизистой оболочки кишечника. Ингибирование Альфа-амилазы и sucrase у крыс
катехин в дозе 50 мг/кг корма или выше, также наблюдалось. Ингибирование
кишечника гликозидаз и глюкозы transporter полифенолы изучена. Индивидуальные
полифенолы, такие как (+)катехин, (-)эпикатехин, (-)эпигаллокатехин, эпикатехин
галлат, изофлавоноиды soyabeans, таниновой кислотой, глицирризин из корня солодки,
хлорогеновая кислота, сапонины и также снижение S-Glut-1 опосредованное
кишечного транспорта глюкозы.
Сапонины кроме того, задержки передачи глюкозы из желудка в небольшой
intestine.67 Ресвератрол также сообщалось выступать в качестве анти-диабетических
агента. Многие механизмы, предложенные для объяснения антидиабетическое
действие этого стильбена, модуляции SIRT1-один из них, который улучшает работу
всего организма гомеостаза глюкозы и чувствительность к инсулину при диабете у
крыс. Сообщается, что в культуре ООО-PK1 клеток, высокого содержания глюкозы
индуцированных цитотоксичность и окислительный стресс был тормозится
полифенолы косточек винограда. Резвератрол подавляет диабет-индуцированные
изменения функции почек (диабетическая нефропатия), и значительно улучшает
почечной дисфункции и окислительного стресса при диабетических крыс. Лечение с
ресвератрол также снизился секрецию инсулина и отсрочить начало резистентности к
инсулину. Возможный механизм считается, связанных с ингибированием K + АТФ и K +
V канала в бета-клетки.
Лук полифенолы, особенно кверцетин, как известно, обладает сильным антидиабетических деятельности. Последние исследования показали, что кверцетин
обладает способностью защищать изменений у больных сахарным диабетом во время
окислительного стресса. Кверцетин значительно охраняемых перекисного окисления
липидов и антиоксидантной системы торможения в diabetics.Hibiscus sabdariffa
экстракт содержит полифенольные кислоты, флавоноиды, протокатеховая кислоты и
антоцианы. Исследования, выполняемые Lee et al. показали, что полифенолы в
настоящее время выдержки из Hibiscus sabdariffa затухают в том числе диабетической
нефропатии патологии, липидный профиль сыворотки и маркеров оксидативного в
почках. Феруловая кислота (FA) является еще одним полифенолов в изобилии овощей,
кукурузы и отрубей. Несколько линий доказательств показали, что FA действует как
мощный анти-диабетических агент, действуя на многих уровнях.
Показано, что в Англии снизил уровень глюкозы в крови сопровождается
значительным увеличением инсулина в плазме крови и отрицательная корреляция
между уровнем глюкозы в крови и инсулина в плазме крови.
Anti-Aging Effect
Aging is the accumulation process of diverse detrimental changes in the cells and tissues
with advancing age, resulting in an increase in the risks of disease and death. Among many
79
theories purposed for the explaining the mechanism of aging, free radical/oxidative stress
theory is one of the most accepted one. A certain amount of oxidative damage takes place
even under normal conditions; however, the rate of this damage increases during the aging
process as the efficiency of antioxidative and repair mechanisms decrease. Antioxidant
capacity of the plasma is related to dietary intake of antioxidants; it has been found that the
intake of antioxidant rich diet is effective in reducing the deleterious effects of aging and
behavior. Several researches suggest that the combination of antioxidant/anti-inflammatory
polyphenolic compounds found in fruits and vegetables may show efficacy as anti-aging
compounds. Subset of the flavonoids known as anthocyanins, are particularly abundant in
brightly colored fruits such as berry fruits and concord grapes and grape seeds.
Anthocyanins are responsible for the colors in fruits, and they have been shown to have
potent antioxidant/anti-inflammatory activities, as well as to inhibit lipid peroxidation and
the inflammatory mediators cyclo-oxygenase (COX)-1 and -2.
Fruit and vegetable extracts that have high levels of flavonoids also display high total
antioxidant activity such as spinach, strawberries and blueberries. It is reported that the
dietary supplementations (for 8 weeks) with spinach, strawberry or blueberry extracts in a
control diet were also effective in reversing age-related deficits in brain and behavioral
function in aged rats. A recent study demonstrates that the tea catechins carry strong antiaging activity and consuming green-tea rich in these catechins, may delay the onset of aging.
Polyphenols are also beneficial in ameliorating the adverse effects of the aging on nervous
system or brain. Paramount importance for the relevance of food polyphenols in the
protection of the aging brain is the ability of these compounds to cross the blood-brain
barrier (BBB), which tightly controls the influx in the brain of metabolites and nutrients as
well as of drugs.
Resveratrol has been found to consistently prolong the life span; its action is linked to an
event called caloric restriction or partial food deprivation.
Grape polyphenol, resveratrol is very recent entry as an antiaging agent. It has been shown
that the early target of the resveratrol is the sirtuin class of nicotinamide adenine
dinucleotide (NAD)-dependent deacetylases. Seven sirtuins have been identified in
mammals, of which SIRT-1 is believed to mediate the beneficial effects on health and
longevity of both caloric restriction and resveratrol.82 Resveratrol increased insulin
sensitivity, decreased the expression of IGF-1 and increased AMP-activated protein kinase
(AMPK) and peroxisome proliferator-activated receptor-c coactivator 1a (PGC-1a) activity.
When examined for the mechanism, it activated forkhead box O (FOXO), which regulates the
expression of genes that contribute both to longevity and resistance to various stresses and
insulin-like growth factorbinding protein 1 (IGFBP-1). There are experimental evidences that
resveratrol can extend lifespan in the yeast Saccharomyces cerevisiae, the fruit fly Drosophila
melanogaster, the nematode worm C. elegans, and seasonal fish Nothobranchius furzeri.
Recently quercetin has also been reported to exert preventive effect against aging.
Омолаживающий Эффект
Старение-процесс накопления различных вредных изменений в клетках и тканях с
возрастом, что приводит к увеличению риска заболеваний и смерти. Среди многих
теорий, предназначенных для объяснения механизма старения, свободных
радикалов/окислительного стресса теория-это одно из наиболее приемлемыми.
Определенное количество окислительных повреждений происходит даже в
80
нормальных условиях, однако скорость этого вред сильно возрастает в процессе
старения, как эффективность антиоксидантной защиты и ремонта механизмов
снижения. По антиоксидантной активности плазмы относится к диетическим
потреблением антиоксидантов; установлено, что потребление антиоксидантных диета
является эффективным средством снижения вредных последствий старения и
поведение. Несколько исследований показывают, что сочетание
антиоксидантов/противовоспалительное полифенольных соединений, которые
содержатся во фруктах и овощах, могут демонстрировать эффективность anti-aging
соединений. Подмножество флавоноиды, известные как антоцианины, особенно
обильные в ярко окрашенные фрукты, такие как ягоды и согласия винограда и
виноградных косточек.
Антоцианов, ответственных за цветами, фруктами, и показано, что они обладают
мощным антиоксидантным действием/противовоспалительная активность, а также
ингибировать перекисное окисление липидов и медиаторов воспаления
циклооксигеназы (ЦОГ)-1 и-2.
Фруктовые и овощные экстракты, которые имеют высокое содержание флавоноидов
также дисплей с высоким общей антиоксидантной активности, такие, как шпинат,
клубника и черника. Сообщается, что пищевые дополнения (8 недель), шпинат,
клубника, голубика экстрактов на контрольный рацион также оказались эффективными
в предотвращении возрастных дефицит мозга и поведения функции в возрасте от крыс.
Недавнее исследование показывает, что катехины чая проводить сильную anti-aging
активности и потребления зеленого чая, богатую этим катехины, может отсрочить
наступление старения.
Полифенолы также являются полезными в деле улучшения неблагоприятного
влияния старения на нервную систему и мозг. Первостепенное значение для
значимость продовольственной полифенолов в защиту стареющего мозга-это
способность этих соединений гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), который жестко
контролирует приток в мозг метаболитов и питательных веществ, а также
наркотических средств.
Ресвератрол был найден в том, чтобы последовательно увеличивать
продолжительность жизни; его действия связан с мероприятия под названием
ограничение калорийности питания или частичное лишение пищи.
Полифенолов винограда, ресвератрол-это очень недавнее вступление в качестве
antiaging агента. Показано, что ранней цель ресвератрол сиртуиновой класс
никотинамид-аденин-динуклеотид (NAD-зависимых deacetylases. Семь сиртуинов были
выявлены у млекопитающих, из которых SIRT-1 считается, что посредником
благотворное влияние на здоровье и долголетие как ограничение калорийности
питания и resveratrol.82 Ресвератрол увеличивает чувствительность к инсулину,
снижение экспрессии Гена IGF-1 и увеличение AMP activated protein kinase) и
активатора пролиферации пероксисом рецептор-c коактиватор 1А (PGC-1a)
деятельности. Когда исследовали механизм, она активировала forkhead поле O (FOXO),
который регулирует экспрессию генов, которые способствуют долговечности и
стойкости к различным нагрузкам и инсулиноподобного роста factorbinding белок 1
(IGFBP-1). Есть экспериментальные свидетельства, что ресвератрол может продлить
продолжительность жизни клеток дрожжей Saccharomyces cerevisiae, плодовой мушки
81
Drosophila melanogaster, червя нематоды C. elegans, и сезонные рыбы Nothobranchius
furzeri. Недавно кверцетин сообщается также оказывать профилактическое действие
против старения.
Neuro-Protective Effects
Oxidative stress and damage to brain macromolecules is an important process in
neurodegenerative diseases. Alzheimer’s disease is one of the most common occurring
neurodisorder affecting up to 18 million people worldwide. Because polyphenols are highly
antioxidative in nature, their consumption may provide protection in neurological diseases. It
was observed that the people drinking three to four glasses of wine per day had 80%
decreased incidence of dementia and Alzheimer’s disease compared to those who drank less
or did not drink at all.
Resveratrol, abundantly present in wine scavenges O2 - and OH•in vitro, as well as lipid
hydroperoxyl free radicals, this efficient antioxidant activity is probably involved in the
beneficial effect of the moderate consume of red wine against dementia in the elderly.
Resveratrol inhibits nuclear factor κB signaling and thus gives protection against microgliadependent β-amyloid toxicity in a model of Alzheimer’s disease and this activity is related
with the activation of the SIRT-1. It was found that the consumption of fruit and vegetable
juices containing high concentrations of polyphenols, at least three times per week, may play
an important role in delaying the onset of Alzheimer’s disease. Polyphenols from fruits and
vegetables seem to be invaluable potential agents in neuroprotection by virtue of their
ability to influence and modulate several cellular processes such as signaling, proliferation,
apoptosis, redox balance and differentiation.
Recently Aquilano et al.reported that administration of polyphenols provide protective
effects against Parkinson’s disease, a neurological disorder characterized by degeneration of
dopaminergic neurons in the substantia nigra zona compacta.
Nutritional studies have linked the consumption of green tea to the reduced risk of
developing Parkinson’s disease. In animal models epigallocatechin gallate (EGCG) has been
shown to exert a protective role against the neurotoxin MPTP (N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6tetrahydropyridine), an inducer of a Parkinson’slike disease, either by competitively
inhibiting the uptake of the drug, due to molecular similarity or by scavenging
MPTPmediated radical formation. EGCG may also protect neurons by activating several
signaling pathways, involving MAP kinases which are fundamental for cell survival. The
therapeutic role of catechins in Parkinson’s disease is also due to their ability to chelate iron.
This property contributes to their antioxidant activity by preventing redox-active transition
metal from catalyzing free radicals formation. Moreover, the antioxidant function is also
related to the induction of the expression of antioxidant and detoxifying enzymes
particularly in the brain, which is not sufficiently endowed of a well-organized antioxidant
defense system.
Maize bran polyphenol, ferulic acid is also reported to be beneficial in Alzheimer’s disease.
This effect is due to its antioxidant and anti-inflammatory properties.
Нейро-Защитные Эффекты
Окислительного стресса и повреждений головного мозга макромолекул является
важным процессом в нейродегенеративных заболеваний. Болезнь Альцгеймера-одна
из наиболее распространенных происходящих neurodisorder, влияющих до 18
82
миллионов человек во всем мире. Потому что полифенолы высокой антиоксидантной в
природе, их потребление может обеспечить защиту в неврологических заболеваний.
Было замечено, что у людей, которые пьют по три-четыре бокала вина в день, имели
80% снизилась заболеваемость старческого слабоумия и болезни Альцгеймера, чем те,
кто пил меньше или не пить вообще.
Ресвератрол, обильно присутствует в вине очистки O2 - и ох•in vitro, а также
липидного hydroperoxyl свободных радикалов, это эффективную антиоксидантную
активность, возможно, участвуют в благотворное влияние умеренного потребления
красного вина против слабоумия у пожилых людей. Резвератрол подавляет ядерный
фактор κB сигнализации и, таким образом, дает защиту от микроглии-зависимые βамилоида токсичности в модели болезни Альцгеймера и эта деятельность связана с
активизацией SIRT-1. Было установлено, что потребление фруктов и овощей, соков,
содержащих высокой концентрацией полифенолов, по крайней мере, три раза в
неделю, могут играть важную роль в отсрочке начала болезни Альцгеймера.
Полифенолы из фруктов и овощей, кажется, бесценный потенциал агентов
нейропротекции в силу своих возможностей оказывать влияние и модулировать
некоторые клеточные процессы, такие, как сигнальные, пролиферации и апоптоза,
окислительно-восстановительного баланса и дифференциации.
Недавно Aquilano et al.reported, что администрация полифенолы обеспечивают
защитный эффект против болезни Паркинсона, неврологическое расстройство,
характеризующееся дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции
zona компактов.
Науки о питании связывают потребление зеленого чая снижается риск развития
болезни Паркинсона. На животных моделях, эпигаллокатехин галлат (EGCG) было
показано, оказывают защитную роль против нейротоксин ПС (N-метил-4-фенил-1,2,3,6тетрагидропиридина), индуктором в Паркинсона'slike болезни, либо по
конкурентоспособным ингибирования поглощения препарата, благодаря
молекулярной сходство или очистки MPTPmediated радикалов. EGCG может также
защитить нейроны, активируя несколько сигнальных путей, включая картографические
киназ, которые являются основой для выживания клетки. Терапевтическая роль
катехины при болезни Паркинсона также из-за их способности хелата железа. Это
свойство способствует их антиоксидантной активностью, предотвращая редоксактивного перехода металла из катализирующий образование свободных радикалов.
Кроме того, антиоксидантная функция связана с индукцией экспрессии антиоксидант и
детоксицирующих ферментов, особенно в мозге, которые не наделены достаточно
хорошо организованной системы антиоксидантной защиты.
Кукуруза отруби полифенол, феруловая кислота также сообщается, будет полезен при
болезни Альцгеймера. Этот эффект обусловлен его антиоксидантным и
противовоспалительным свойствами.
Others
Except above explained pathological events, polyphenols show several other health
beneficial effects. Dietary polyphenols exert preventive effects in treatment of asthma. In
asthma the airways react by narrowing or obstructing when they become irritated. This
makes it difficult for the air to move in and out.
This narrowing or obstruction can cause one or a combination of symptoms such as
83
wheezing, coughing, shortness of breath and chest tightness. Epidemiological evidence that
polyphenols might protect against obstructive lung disease come from studies that have
reported negative associations of apple intake with prevalence and incidence of asthma, and
a positive association with lung function. Increased consumption of the soy isoflavone,
genistein, was associated with better lung function in asthmatic patients. Intake of
polyphenols is also reported as beneficial in osteoporosis. Supplementation of diet with
genistein, daidzein or their glycosides for several weeks prevents the loss of bone mineral
density and trabecular volume caused by the ovariectomy.
Polyphenols also protect skin damages induced from sunlight. Study on animals provide
evidence that polyphenols present in the tea, when applied orally or topically, ameliorate
adverse skin reactions following UV exposure, including skin damage, erythema and lipid
peroxidation.
Black tea polyphenols are reported to be helpful in mineral absorption in intestine as well
as to possess antiviral activity. Theaflavins present in black tea were found to have anti HIV-1
activity. These polyphenols inhibited the entry of HIV-1 cells into the target cells. HIV-1 entry
into the target cell involves fusion of glycoprotein (GP) and envelope of the virus with the
cell membrane of the host cells. Haptad repeat units present at N and C terminals of GP41
(membrane protein) on the viral envelope, fuse to form the fusion active GP41 core, which is
a six-helical bundle. Theaflavins were found to block the formation of this six-helix bundle
required for entry of the virus into the host. Theaflavin 3 3' digallate, and theaflavin 3' gallate
were found to inhibit Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) corona virus. This antiviral
activity was due to inhibition of the chymotrypsin like protease (3CL Pro) which is involved in
the proteolytic processing during viral multiplication.
Другие
Кроме выше патологических процессов, полифенолы посмотреть несколько других
полезны для здоровья эффектов. Пищевые полифенолы оказывают профилактическое
действие при лечении астмы. При астме дыхательные пути реагируют на сужение или
препятствование когда они стали раздражаться. Это делает его трудным для воздуха
для перемещения в и из.
Это сужение или обструкции может вызвать одним или комбинацией такие
симптомы, как свистящее дыхание, кашель, одышка и стеснение в груди.
Эпидемиологические данные, свидетельствующие, что полифенолы может защитить
против обструктивной болезни приходят от исследований, которые сообщили о
негативных ассоциаций apple потребление распространенности и заболеваемости
астмой, и положительные ассоциации с легочной функции. Увеличенный расход
соевый изофлавон, генистеин, было связано с лучшей функции легких у больных
бронхиальной астмой. Потребление полифенолы также сообщалось, что в качестве
полезной при остеопорозе. Добавки, диеты с генистеин, daidzein или их гликозиды в
течение нескольких недель предотвращает потерю костной минеральной плотности и
трабекулярной громкости, вызванные ovariectomy.
Полифенолы также защитить индуцированных повреждений кожи от солнечных
лучей. Исследования на животных предоставить доказательства того, что полифенолы,
присутствующими в чай, когда применяются внутрь или местно, смягчить
неблагоприятные кожные реакции после УФ-облучения, в том числе повреждения
кожи, эритема и перекисного окисления липидов.
84
Черный чай полифенолы, как сообщается, будут полезны в минеральных всасывание
в кишечнике, а также обладают противовирусной активностью. Флавины настоящее
время в черном чае были обнаружены анти-ВИЧ-1 активности. Эти полифенолы
предотвратили въезд ВИЧ-1 клетки в клетки-мишени. ВИЧ-1 вход в клетки-мишени
предполагает слияние гликопротеина (GP) и оболочки вируса с клеточными
мембранами клеток хозяина. Haptad повторить блоков, присутствующих на N и C
терминалы GP41 (мембранный белок) на вирусной оболочки, сливаются синтеза
активных GP41 ядро, которое в шесть-винтовой пачке. Флавины были найдены, чтобы
блокировать формирование шести спирали пакета необходимых для вступления
вируса в хозяина. Theaflavin 3 3' digallate, и theaflavin 3' галлат были найдены для
подавления тяжелого острого респираторного синдрома (торс) корона-вирус. Это
противовирусное действие обусловлено угнетением химотрипсина, как протеазы (3CL
Pro), который участвует в протеолитических обработки во время вирусных умножения.
Conclusion
The results of studies outlined in this review provide a current understanding on the
biological effects of polyphenols and their relevance to human health. Polyphenols or
polyphenol rich diets provide significant protection against the development and
progression of many chronic pathological conditions including cancer, diabetes, cardiovascular problems and aging. Although several biological effects based on epidemiological
studies can be scientifically explained, the mechanism of action of some effects of
polyphenols is not fully understood. A better knowledge of some variables of polyphenol
bioavailability; such as the kinetics of absorption, accumulation and elimination, will
facilitate the design of such studies. The role of polyphenols in human health is still a fertile
area of research. Based on our current scientific understanding, polyphenols offer great hope
for the prevention of chronic human diseases.
Результаты исследований, изложенные в настоящем обзоре, предоставляют
нынешнее понимание биологических эффектов, полифенолов и их значении для
здоровья человека. Полифенолы или полифенол здоровый рацион питания,
обеспечивающим надежную защиту от развития и прогрессирования многих
хронических патологических состояниях, в том числе рака, диабета, сердечнососудистых заболеваний и старения. Хотя некоторые биологические эффекты,
основанные на эпидемиологических исследованиях может быть научно объяснена,
механизм действия некоторых эффектов полифенолов до конца не понял. Лучшее
знание некоторых переменных полифенола биодоступность; например, кинетика
поглощения, накопления и ликвидации, будет способствовать разработке таких
исследований. Роль полифенолов в организм остается плодородной областью
исследований. На основе имеющихся научных понимание, полифенолы предлагаем
большой надеждой для профилактики хронических заболеваний человека.
Nat Prod Rep. 2013 Oct 11;30(11):1438-54. doi: 10.1039/c3np70038k.
85
Catechin prodrugs and analogs: a new array of chemical
entities with improved pharmacological and
pharmacokinetic properties.
Bansal S1, Vyas S, Bhattacharya S, Sharma M.
Extensive research on tea catechins, mainly (-)-epigallocatechin gallate, has shown numerous
health promoting effects. However, various clinical studies demonstrated several issues
associated with tea catechins which account for their poor systemic bioavailability. In order
to improve pharmacological activity and bioavailability of natural tea catechins, two major
strategies have been adopted to date which include synthesizing catechin analogs/prodrugs
and the development of novel drug delivery systems. In this review, we provide a detailed
account of novel synthetic analogs/prodrugs as well as novel drug delivery approaches used
for natural tea catechins to make them therapeutically potent drug-like molecules.
Катехин пролекарства и аналоги: новый массив
химических объектов с улучшенными
фармакологическими и фармакокинетическими
свойствами.
Обширные исследования о чае катехины, главным образом, (- )- эпигаллокатехин
галлат, показал, способствующих укреплению здоровья многочисленных эффектов.
Однако, различные клинические исследования показали несколько проблем,
связанных с катехины чая, какой счет их низкой системной биодоступностью. В целях
улучшения фармакологической активностью и биодоступность природных катехины
чая, две основные стратегии были приняты в курсе, включают синтеза катехин
аналогов/пролекарства и разработки новых систем доставки лекарств. В этом обзоре
мы подробно рассказать о романе синтетические аналоги/пролекарства, а также новые
лекарственные подходы, используемые для доставки природного катехины чая, чтобы
сделать их терапевтически сильнодействующие наркотики, как и молекулы.
Natural products (NPs) are one of the most productive libraries of drug leads and new
chemical entities for drug discovery.
During the period of 2001–2010, 34 NP-based drugs were approved by the Food and Drug
Administration (FDA) and over 100 new NP-derived compounds are in various stages of
Camellia sinensis (Theaceae) is a source of some highly bioactive compounds and has been
extensively studied in last two decades. Green tea leaves are rich in catechins like (–)epigallocatechin-3-gallate [(–)-EGCG], (–)-epigallocatechin [(–)-EGC], (–)-epicatechin-3-gallate
[(–)-ECG], and (–)-epicatechin [(–)-EC].3 EGCG is found to be the most abundant of all
catechinsand has proven to exhibit various pharmacological effects like the scavenging of
free radicals, reduction in cancer mortality, reducing the risk of cardiovascular diseases,
lowering of plasma cholesterol levels, decrease in fat absorption, improvement in type 2
86
protection from neurodegenerative diseases, and antimicrobial activities.
Although catechins show an exciting array of pharmacological and therapeutic effects,
these compounds suffer poor systemic bioavailability, poor membrane-permeability,
instability under alkaline conditions, oxidative degradation, and metabolic transformations.
These drawbacks are the major hindrance for these compounds to become drug-like
molecules.
In order to solve such issues, two major strategies have been adopted to date which
include the synthesis of catechin analogs/prodrugs and the development of novel drug
delivery systems. Numerous reviews have been published to date, which were mainly
focused on the anticancer potential of various catechin analogs. Considerable work in recent
pharmacokinetics and pharmacological potential. Furthermore, novel drug delivery
strategies such as transdermal delivery and nanoparticle approaches have made catechins
therapeutically potent chemical entities in the amelioration of disease conditions. This
review explores comprehensively the chemistry, structure activity relationship (SAR),
pharmacological activities and novel formulations of catechins and describes the
bioavailability and toxicity issues associated with natural catechins due to their poor
permeability and quick degradation.
Натуральные продукты (NPs) являются одним из наиболее продуктивных библиотек
препарата приводит и новых химических субстанций для лекарств.
В период 2001-2010 гг., 34 NP-препараты на основе были утверждены пищевых
продуктов и медикаментов (FDA) и более 100 новых NP-производных соединений
шаблонов в разработке лекарственных препаратов. Camellia sinensis (Theaceae)
является источником некоторых высоко биологически активных соединений и была
широко изучена в последние два десятилетия. Зеленый чай, листья богаты, как
катехины (-)-эпигаллокатехин-3-галлат [(-)-EGCG], (-)-эпигаллокатехин [(-)-EGC], (-)эпикатехин-3-галлат [(-)-ЭКГ], и (-)-эпикатехин [(-)-EC].3 EGCG признан наиболее
распространенные из всех catechinsand зарекомендовала себя экспозиции различных
фармакологических эффектов, как нейтрализации свободных радикалов, снижение
смертности от рака, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, снижает
плазменный уровень холестерина, снижение всасывания жира, улучшение диабета 2
нейродегенеративных заболеваний, и противомикробным спорт и отдых.
Хотя катехины посмотреть захватывающее спектр фармакологических и
терапевтических эффектов, эти соединения страдают бедные системная
биодоступность, бедные мембранной проницаемости, нестабильность в щелочных
условиях, окислительной деструкции и метаболических превращений. Эти недостатки
являются существенным препятствием для этих соединений стать молекул.
В целях решения таких проблем, две основные стратегии были приняты в дату,
которые включают в себя синтез катехин аналогов/пролекарства и разработки новых
систем доставки лекарств. Многочисленные отзывы были опубликованы на
сегодняшний день, которые были ориентированы в основном на противоопухолевого
потенциала различных катехин аналогов. Значительная работа в последние годы была
87
фармакокинетическими и фармакологический потенциал. Кроме того, роман доставки
лекарств стратегий, таких как трансдермальной доставки и наночастиц подходы
сделали катехины терапевтически сильнодействующих химических объектов в
улучшении условий заболеваний. В этом обзоре всесторонне исследует в области
химии, структуры и активности отношений (SAR), фармакологической активности и
новых рецептур катехины и описывает биодоступности и токсичности вопросов,
связанных с природными катехинов в связи с ухудшением их проницаемость и быстрая
деградация.
3 In vitro and in vivo pharmacological effects of tea catechins
Extensive in vitro and in vivo experiments on green tea have been conducted over the last
chemopreventive, antimicrobial, and cardiovascular properties of green tea. The free radical
scavenging activities of green tea and its catechins have been well studied. The prevention of
free radical generation is attributed to the presence of a polyphenolic structure, especially
catechol or pyrogallol moieties at the C-2 position of the dihyrobenzopyran nucleus. Sato &
coworkers reported the structural characteristics of green tea polyphenols for scavenging the
superoxide anion radical. It was observed that pyrogallol B-ring, electron withdrawing
substituent and intramolecular hydrogen bonding are responsible for the radical scavenging
activities. In addition to reactive oxygen species (ROS) scavenging, green tea catechins are
also able to trap reactive carbonyl species (RCS) such as glyoxal (GO), methylglyoxal (MG),
and 3-deoxyglucosone (3-DG).
Numerous preclinical studies on tea catechins and EGCG showed that these compounds
have the potential to inhibit cell proliferation and induce apoptosis in a variety of cancer
cells including colorectal cancer, lung cancer, breast cancer, head and neck tumor, prostate
carcinoma, human osteogenic sarcoma, human epidermoid carcinoma,laryngeal squamous
carcinoma cells, intestinal tumor, and nasopharyngeal carcinoma. The proposed mechanisms
behind these effects include inhibition of tumor proteasome activity, inhibition of oncogene
gene expression, and protection of DNA from damage in normal cells. Structure activity
relationship studies of EGCG reported that the pyrogallol-type moiety on the B-ring is
responsible for apoptosis induction. Moreover, the galloyl moiety on the D-ring is also crucial
for the inhibition of fatty acid synthase leading to cytotoxicity in human cancer cells. In
clinical trials, the effects of green tea have been evaluated in 60 patients with high grade
prostate cancer. Among the 30 placebo treated subjects, 30% showed incidence, while only
3% incidence was reported
or adverse effects were documented during the study. EGCG has also been reported to
induce apoptosis in leukemic B-cells in the majority of patients with chronic lymphocytic
leukemia (CLL) in vitro. Shanafelt et al. conducted a phase I trial of 400 to 2000 mg capsules
(twice a day) of polyphenon E in patients with CLL. The majority of patients showed
reduction in absolute lymphocyte count (ALC) and/or lymphoadenopathy without any
serious side effects.
Tea catechins are known to possess potent antibacterial activity. Among catechins,
galloylated catechins such as EGCG and ECG were found to be more active than nongalloylated catechins against bacteria. In a study by Nakayama et al., the mechanism of the
88
combined antibacterial effect of green tea extract (GTE) and NaCl against Stapylococcus
aureus NBRC 13276 and Escherichia coli O157:H7 was investigated. It was suggested that
aureus than E. coli
157:H7, and combined GTE/NaCl treatment caused greater cellular damage in S. aureus
NBRC 13276 compared to E. coli O157:H7. The antipathogenic properties of green tea
catechin EGCG have been studied at concentrations below the minimum inhibitory
concentration (MIC; 539 # 22 mg mL#1) against enterohemorrhagic E. coli O157:H7. At 25
formation, and swarm motility decreased to 13.2, 11.8, and 50%, respectively. Recently, the
effect of EGCG on the morphological structure of Grampositive and Gram-negative bacteria
was studied at sub-MICs. EGCG resulted in the formation of aggregates and microscale
grooves in the cell envelopes of Gram-positive bacteria (S. aureus and Streptococcus
mutans) and Gram-negative bacteria (Pseudomonas aeruginosa and E. coli), respectively. The
antiviral activities of EGCG against HIV have received much attention. To understand the
EGCG anti-HIV mechanism, molecular docking studies were performed. It was found that
EGCG binds with CD4 in such a way that the calculated binding affinity of gp120 with the
CD4–EGCG complex was negligible. Therefore, a favorable binding of EGCG with CD4 can
effectively block gp120–CD4 binding.
The GTE has been proved to be effective in reducing the cardiovascular risk factors,
including blood pressure, lowdensity lipoprotein (LDL) cholesterol and oxidative stress over a
3 month period. The oxidation of LDL was found to be critical for the initiation and
progression of atherosclerosis. The daily intake of 400 mg catechin (equivalent to 6–7 cups of
reported to possess anti-obesity effects by reducing fat absorption and lipogenesis. Maki &
cofat area during a controlled trial on 132 overweight or obese women over 12 weeks.
3 In vitro и in vivo Фармакологические эффекты катехины чая
Широкий in vitro и in vivo эксперименты по зеленого чая были проведены за
доказательства предполагаемой химические, антимикробных и сердечно-сосудистой
свойства зеленого чая. Бесплатный антирадикальное деятельности зеленого чая и его
катехины достаточно хорошо изучены. Предотвращение генерацию свободных
радикалов приписывают наличие полифенольной структуры, особенно катехол или
pyrogallol метаболитов в C-2 положение dihyrobenzopyran ядра. Сато и коллеги
сообщили, структурные характеристики полифенолы зеленого чая для очистки
супероксид анион радикал. Было отмечено, что pyrogallol B-кольцо, акцепторных
заместителя и внутримолекулярных водородных связей несет ответственность за
антирадикальное деятельности. Кроме активных форм кислорода (АФК) очистки,
катехины зеленого чая также для перехвата реактивных карбонильных видов (RCS),
таких как глиоксаля (GO), methylglyoxal (мг), и 3-deoxyglucosone (3-DG).
Многочисленные доклинических исследований на катехины чая EGCG и показал, что
эти соединения обладают способностью тормозить пролиферации клеток и вызывают
апоптоз различных видов раковых клеток, включая колоректальный рак, рак легких,
рак молочной железы, головы и шеи, опухоли, рак предстательной железы, почечно89
hypopharyngeal карциномы человека остеогенной саркомы, в клетках эпидермоидной
карциномы человека,гортани плоскоклеточная карцинома ячейки, опухоли кишечника,
и карциномы носоглотки. Предлагаемые механизмы за эти эффекты включают
угнетение опухоли активности протеасомы, угнетение генной экспрессии онкогенов, и
защита ДНК от повреждения нормальных клеток. Структура активности отношений,
исследованиями EGCG сообщил, что pyrogallol типа радикал, на B-кольцо отвечает за
индукции апоптоза. Кроме того, galloyl компонент D-кольцо также имеет решающее
значение для ингибирования жирные кислоты синтазы, ведущих к цитотоксичность в
раковых клетках человека. В ходе клинических испытаний, эффекты зеленого чая были
оценены в 60 пациентов с высокой степенью рака предстательной железы. Среди 30
плацебо пациентов, 30% показали заболеваемости, в то время как только 3% случаев
были зарегистрированы среди пациентов, лечившихся с зеленым чаем. Отсутствии
зарегистрированы в ходе исследования. EGCG сообщается также индуцировать апоптоз
в лейкозных B-клеток у большинства пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)
in vitro. Shanafelt et al. провел испытания фазы I от 400 до 2000 мг капсулы (дважды в
день) polyphenon е у больных с ХЛЛ. Большинство пациентов наблюдалось снижение
лимфоцитов (ALC) и/или lymphoadenopathy без каких-либо серьезных побочных
эффектов.
Катехины чая, как известно, обладают сильным антибактериальным деятельности.
Среди катехины, galloylated катехины, таких как EGCG и ЭКГ оказались более
активными, чем Курение на всей территории galloylated катехины против бактерий. В
исследовании Накаяма et al., механизм комбинированный антибактериальный эффект
экстракт зеленого чая (ГТД) и NaCl в отношении Stapylococcus aureus NBRC 13276 и
GTE оказалась более эффективной в отношении S. aureus, чем кишечная палочка
157:H7, так и в сочетании ГТД/NaCl лечения вызвал повышение клеточных
повреждений в S. aureus NBRC 13276 по сравнению с E. coli O157:H7. В antipathogenic
свойства катехинов зеленого чая EGCG изучались в концентрациях ниже минимальной
ингибирующей концентрации (МПК; 539 # 22 мг мл № 1) против
энтерогеморрагическая E. coli O157:H7. В 25 мг / мл № 1, темпы роста не была
снизилась до 13,2, 11.8, и 50%, соответственно. Недавно, эффект EGCG на
морфологическую структуру грамположительных и грамотрицательных бактерий,
которые затем учился в суб-Мики. EGCG привело к формированию агрегатов и
микромасштабной канавки в клеточных оболочек грамположительных бактерий (S.
aureus, Streptococcus mutans) и Грамотрицательные бактерии (Синегнойная и кишечная
палочка), соответственно. В противовирусная активность EGCG против ВИЧ, получили
большое внимание. Чтобы понять EGCG анти-ВИЧ механизм, молекулярный докинг
исследования были выполнены. Было установлено, что EGCG связывает с CD4 таким
образом, чтобы расчетные сродство gp120 с CD4-EGCG комплекс был незначительным.
Таким образом, благоприятный привязки EGCG с CD4 может эффективно блокировать
gp120-CD4 привязки.
GTE уже доказали свою эффективность в снижении сердечно-сосудистых факторов
риска, в том числе артериального давления, lowdensity липопротеидов низкой (ЛПНП)
90
и окислительного стресса в течение 3-месячного периода. Окисление липопротеинов
низкой плотности был критическим для возникновения и прогрессирования
атеросклероза. Суточная доза 400 мг катехин (эквивалент 6-7 чашек зеленого чая)
сообщали также обладают анти-эффекты ожирения уменьшая всасывание жиров и
липогенеза. Маки & coподкожного жира в брюшной полости и брюшной жир районе в ходе контролируемого
испытания на 132 избыточный вес или страдают ожирением женщин на протяжении 12
недель.
4 Bioavailability and toxicity issues of tea catechins
Numerous pharmacokinetic studies have reported the low bioavailability of green tea
extract or pure EGCG.56 In Phase I clinical trials of EGCG, Pisters et al. reported that only a
small percentage of orally administered catechin was available in the blood. The mean peak
ingested EGCG was excreted in urine. In another study, with an oral dose of EGCG in the
ting, the plasma concentration level decreased gradually in 24 h.
The elimination half-life of EGCG was measured to be 3.4 # 0.3 h.58 The major factors
1. Oxidative degradation: Tea catechins with a pyrogallol moiety on the B-ring possess a
strong tendency to oxidize and form dimerized products which have relatively lower
pharmacological potential compared to the parent molecule.
2. Gastrointestinal instability: Tea catechins, especially EGCG, are hydrolyzed to phenolic
acids by the attack of intestinal bacteria.60 EGCG is highly incompatible with divalent cations
such as Ca2+ and Mg2+. In the presence of milk, the vascular protective effect of EGCG is
reduced.
3. Metabolic transformations: Tea catechins undergo phase-II biotransformations rapidly
such as methylation, glucuronidation, and sulfation.62 Rapid methylation by catecholconcentration.
4. Poor permeability: Due to their hydrophilic nature, tea catechins do not cross cell
membranes. Suganuma et al. reported the inability of EGCG to treat neurodegenerative
5. Substrate of multidrug resistance-associated protein (MRP): Active efflux of EGCG and its
methyl metabolites for MRP has been reported by Hong et al.
The normal intake of green tea is considered to be safe, however to obtain high plasma
concentration of tea catechins, a large amount of tea consumption is necessary. Excess of
caffeine intake is reported to slow down hippocampus-dependent learning and impair longterm memory in mice. Tea catechins have been shown to impede the absorption of iron
supplements and certain medicines. The possible adverse effects associated with green tea is
due to drug–green tea interactions. Green tea polyphenols blocked the proteasome
inhibitory effects of bortezomib and other boronic acid-based drugs by green tea
polyphenols. In a phase II trial of green tea in the treatment of metastatic prostate
carcinoma, 69% of patients were reported for gastrointestinal and central nervous system
(CNS) toxicity, while one patient exhibited severe confusion and grade IV toxicity. EGCG has
91
also been reported to suppress hepatic gluconeogenesis and shows undesirable
hypoglycemic activity by mimicking insulin action at high dosage.
4 Биодоступности и токсичности вопросы катехины чая
Многочисленные исследования фармакокинетики сообщили низкая биодоступность
экстракт зеленого чая или чисто EGCG.56 в фазе I клинических испытаний EGCG, Pisters
et al. сообщается, что только небольшой процент перорально (катехин было в крови.
зеленого чая и только 4% до 8% в организм EGCG был экскретируется с мочой. В другом
плазме постепенно уменьшалась в 24 ч. Период полувыведения EGCG было измерено
1. Окислительной деструкции: катехины чая с pyrogallol компонент B-кольцо иметь
сильную тенденцию к окислению и формы dimerized продуктов, которые имеют
относительно более низкую фармакологический потенциал по сравнению с исходной
молекулы.
2. Желудочно-кишечные нестабильности: катехины чая, особенно EGCG,
гидролизованный к фенольных кислот атаке кишечника bacteria.60 EGCG высоко
несовместимые с двухвалентных катионов Ca2+ и Mg2+. В присутствии молока,
сосудистой защитный эффект EGCG уменьшается.
3. Метаболических превращений: катехины чая проходят фазы-II biotransformations
быстро, такие как метилирование, глюкуронизации, и sulfation.62 быстрым путем
метилирования катехол-Omethyltransferase (КОМТ) EGCG существенных результатов
ции.
4. Бедный проницаемость: из-за их гидрофильность, катехины чая не крест
клеточных мембран. Suganuma et al. сообщили о неспособности EGCG для лечения
нейродегенеративных заболеваний, измозга.
5. Субстрат множественной лекарственной устойчивости (млу-ассоциированных
белков (MRP): активные истечения EGCG и метил его метаболитов для МСП сообщили
Hong et al.
Нормальное потребление зеленого чая считается безопасным, однако, для
получения высокой концентрации в плазме крови, что катехины чая, большой объем
потребления чая необходимо. Избыток кофеина сообщается замедлить работу
гиппокампа-зависимых форм обучения, но и нарушить долговременной памяти у
мышей. Катехины чая, как было показано, препятствующие всасыванию железа и
некоторых лекарственных препаратов. Возможных неблагоприятных последствий,
связанных с зеленым чаем-это из-за наркотиков зеленый чай взаимодействий.
Полифенолы зеленого чая заблокирован протеасомы тормозящее действие
бортезомиб и других борной кислоты на основе препаратов полифенолы зеленого чая.
В стадии судебного разбирательства II зеленого чая в лечении метастатической
карциномы простаты, у 69% пациентов были зарегистрированы для желудочнокишечного тракта и центральной нервной системы (ЦНС), токсичность, а у одной
пациентки наблюдались растерянностью и IV класса токсичности. EGCG сообщается
также для подавления глюконеогенеза в печени и показывает нежелательное
гипогликемическое деятельности, имитируя действие инсулина в высоких дозах.
92
5 Strategies for improving therapeutic properties of tea catechins
In order to improve the bioavailability issue of tea catechins, researchers have made
numerous efforts. Many studies suggested oral intake of green tea or EGCG upon fasting
prevents food incompatibili
30 min before dinner. In another study, improvement in EGCG bioavailability was seen by
using ascorbic acid, which is known to possess strong antioxidant activity.
Addition of sucrose resulted in enhanced efficacy by enhancing its intestinal absorption.
Furthermore, Lambert et al. studied the effect of piperine on the bioavailability of EGCG in
mice and found that piperine increased the absorption of EGCG by inhibiting its
glucuronidation in the small intestines and inhibited gastric emptying along with impeded
gastrointestinal transit. In addition to these efforts, scientists have also applied novel drug
delivery methods such as transdermal delivery, nanoparticle formulations and prodrug
approaches to improve the bioavailability of tea catechins, mainly EGCG, thereby reducing
the toxic effects of high intake to provide desirable therapeutic effects.
5 стратегий для улучшения лечебных свойств катехины чая
В целях повышения биодоступности вопрос катехины чая, исследователи провели
многочисленные усилия. Многие исследования показали, пероральный прием
зеленого чая или EGCG на пост предотвращает пищевой несовместимости. Для
на ночь
поста, а второй дозыужина. В другом исследовании, улучшение EGCG биодоступность было увидеть с
помощью аскорбиновой кислоты, которая, как известно, обладают сильными
антиоксидантными свойствами.
Добавлением сахарозы привело к повышению эффективности путем расширения его
всасыванию из кишечника. Кроме того, Ламберт et al. изучено влияние пиперина на
биодоступность EGCG в мышей и обнаружили, что пиперина увеличение поглощения
EGCG путем торможения его глюкуронизации в тонкого кишечника и ингибирует
опорожнения желудка вместе с препятствовали желудочно-кишечного транзита. В
дополнение к этим усилиям ученых, также применяются роман доставки лекарств,
методов, таких как трансдермальной доставки наночастиц формулировки и
пролекарства подходы к повышению биодоступности катехины чая, в основном EGCG,
тем самым снижая токсические эффекты высокое потребление желательно, чтобы
обеспечить терапевтический эффект.
5.1 Catechin prodrugs and analogs with anticancer activity
5.1.1 Catechin prodrugs. The prodrug approach is oven used to improve the oral
bioavailability of drugs which are poorly absorbed through the gastrointestinal tract and also
used to enhance drug targeting. In fact, approximately 20% of all small molecular drugs
approved during the period of 2000–2008 were prodrugs. Poor absorption of tea catechins is
predicted by “Lipinski's Rule of 5” as they have a large number of hydrogen bond donors
(i.e., hydroxyl groups) and a large polar molecular surface area. Ester-based prodrugs result
93
in occlusion of polar side chains, increasing hydrophobicity, and making hydroxyl groups
unavailable for phase II biotransformation or oxidative degradation, thereby improving the
bioavailability of drugs. Taking this into consideration, peracetate of (–)-EGCG (1) has been
synthesized which was found to be six times more stable than (–)-EGCG under slightly
alkaline conditions and showed greater efficacy for proteasome inhibition and cell death
induction. The chemical structures of catechin prodrugs are shown in Fig. 4.
Peracetylation resulted in the improvement of the in vitro anticancer potency and in vivo
bioavailability of EGCG. Prodrug 1 enhanced the cellular uptake and growth inhibitory
activities, compared to EGCG, in both KYSE150 human esophageal squamous cell carcinoma
cells (IC50 ¼ 10 versus 20 mM) and HCT116 human colon adenocarcinoma cells (IC50 ¼ 10
and 220%), small intestine (280 and 240%), and colon (240 and 600%) have been increased
sensitivity of 5-resistant hepatic carcinoma cells (BEL-7402/5-FU) towards 5l and therefore, could be potentially useful as a reversal agent for drug-resistant
tumor cells.
Moreover, prodrug 1 exhibited enhanced levels of proteasome inhibition, growth
suppression, and apoptosis induction in human breast cancer MDA-MB-231 cells compared
to natural (–)-EGCG in nude mice. The bioavailability as well as stability of EGCG was
improved by using the prodrug of EGCG. Similar results were observed in nude mice with
prostate cancer on treatment with produg 1. The decrease in tumor volume and suppression
of serum prostatepronounced in prodrug 1 treated mice in comparison to EGCG. Moreover, prodrug 1
appeared to have a slightly stronger inhibitory effect on tumor angiogenesis than EGCG. All
these results indicate that prodrug 1 is more effective in suppressing the growth of prostate
cancer than EGCG.
EGCG is relatively stable in acidic medium but degrades rapidly in neutral or alkaline
conditions. To improve the stability and efficacy of EGCG, several racemic peracetate EGCG
prodrugs 2–5 have been prepared as potent proteasome inhibitors.
It was observed that in neutral medium, prodrug 1 degrades much slower than EGCG. The
prodrugs 2–5 inhibited tumor cellular proteasome activity with increased inhibition of tumor
growth in comparison to unprotected compounds.
Moreover, the prodrugs 2–5 were also found to be much more potent inducers of
apoptotic cell death than their unprotected partners, in leukemic (Jurkat T), solid tumor, and
transformed cell lines.
Therapeutically potent chemopreventive agents can be obtained by improving the physical
properties and pharmacokinetics of the catechins. New (–)-EGC prodrugs 6–9 have been
designed by introducing various fatty acids at the C-3 hydroxyl group of (–)-EGC as an
acyloxyl group to examine the inhibitory activity against activation of Epstein-Barr virus early
antigen (EBV-EA). All prodrugs 6.9 were able to inhibit the activation of EBV-EA more strongly
than (.)-EGC, regardless of straight or branched chain. Park et al. synthesized 3-O-acyl and
alkyl-(.)-EC derivatives and screened them for anticancer activity using the 3-(4,5dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay against three cancer cell
lines (PC3, SKOV3, and U373MG). Most of the derivatives possessed better anticancer
activity than (.)-ECG, especially those compounds with C-8 and C-12 aliphatic side chains.
94
The derivatives containing an alkyloxyl group exhibited signiс€cant anticancer activity,
compared to acyloxy group containing derivatives.
Compound 10 (3-O-decyl-(.)-epicatechin) was reported to be the most potent of all the
derivatives with IC50 values of 8.9, 7.9, and 6.4 mM against PC3, SKOV3, and U373MG cell
lines, respectively.
The fatty acid conjugates of catechin improve the apoptosis inducing ability of EGCG.
However, an optimal acyl-chain length of fatty acid is required for their activity in U937 cells.
Among the synthesized fatty acid-catechin conjugates, (+)-catechin with 10 carbon fatty acid
11 was found to be most potent in inducing apoptosis in U937 cells. The treatment with
conjugate 11 resulted in a signiс€cant increase in ROS formation, mitochondrial membrane
potential loss, cytochrome c release, and activation of caspase-9 and caspase-3. In addition
to this, conjugate 11 was reported to induce apoptosis in human colon cancer (HCT116)
cells, while it exhibited resistance to human keratinocytes (HaCat). Matsubara et al.
synthesized 3-Oacylcatechin derivatives (fatty acid conjugated catechins) and evaluated their
effect on DNA polymerase and angiogenesis.
The 18 carbon fatty acid chain conjugate 12 was found to be the most potent DNA
polymerase a and b inhibitor, with IC50 values of 9.4 and 14.1 mM, respectively, while the 14
carbon fatty acid chain conjugate 13 was the most potent human promyelocytic leukemia
(HL-60) cell growth inhibitor. The antiangiogenic activity of acyl catechins was found to be
greater than catechin and activity was dependant on the length of the fatty acid conjugated
with catechin. Furthermore, acylation of EGCG using lipase-catalyzed trans-esteriс€cation
enhanced the antitumor activities of EGCG. The 16 carbon fatty acid conjugate exhibited
antitumor activity in vivo through induction of apoptosis by the inhibition of the epidermal
growth factor receptor activity due to high membrane affinity independent of H2O2.90
The enzyme 5a-reductase converts circulating testosterone into 5a-dihydrotestosterone
(DHT) which is associated with the normal growth, development, and function of the
prostate.
Therefore, inhibition of DHT can provide chemoprevention against prostate cancer. Tea
catechins exhibited potent inhibition of 5a-reductase in cell-free assay but not in whole-cell
assay, perhaps due to the inability of these catechins to cross cell membranes or due to
enzymatic or non-enzymatic changes in the chemical structure of catechins in the whole-cell
assay. Certain polyunsaturated fatty acids (PUFAs), such as linolenic acid have been reported
to be 5a-reductase inhibitors (IC50 ¼ 5–10 mM). Taking this into account, a conjugate of EGC
and linolenic acid 15 was synthesized and evaluated as 5a-reductase inhibitor. Compound 15
-cell assay.
5.1
Катехин пролекарства и аналогов, обладающих противоопухолевой
активностью
5.1.1 Катехин пролекарства. Этот подход является пролекарством печи, используемые
для улучшения биодоступность при пероральном приеме составляет препараты,
которые плохо всасывается через желудочно-кишечный тракт, а также препарат
используется для усиления адресности. В самом деле, приблизительно 20% всех малых
молекулярных препаратов, утвержденных в течение периода 2000-2008 годов были
пролекарства. Плохого усвоения катехины чая предсказывает “Липинский правило 5”,
так как они имеют большое количество водородных связей доноров (т.е.,
95
гидроксильных групп) и большой Полярный молекулярной поверхности. На основе
эфира пролекарства в результате закупорки полярных боковых цепей, повышение
гидрофобность, и делая гидроксильных групп недоступным для II фазы
биотрансформации или окислительной деструкции, тем самым улучшая
биодоступность препаратов. Учитывая это, peracetate (-)-EGCG (1) был синтезирован
который был найден в шесть раз более устойчив, чем (-)-EGCG под слегка щелочной
среде и показал большую эффективность для протеасомы угнетение и гибель клеток
индукции. Химической структуры катехин пролекарства, показаны на рис. 4.
Peracetylation привело к улучшению in vitro противоопухолевой активности, так и in vivo
биодоступность EGCG. Пролекарством 1 усиление сотовой поглощения и роста
тормозящих деятельность, по сравнению с EGCG, как KYSE150 человека пищевода
плоскоклеточная карцинома ячейки (IC50 ¼ 10 против 20 мм) и HCT116 толстой кишки
человека клеток аденокарциномы (IC50
пролекарством 1, AUC0/N и t1/2 из плазмы (240 220%), тонкой (280 и 240%)и двоеточие
(240 и 600%) возросли по сравнению с эквимолярных доз EGCG.81 дальше,
ительность, 5-упорный печеночных клеток карциномы (BEL-7402/5-фу) к 5следовательно, могут быть потенциально полезны как разворот агента по
лекарственно-устойчивому опухоли клеток.
Кроме того, пролекарством 1 выставляются повышенные уровни протеасом
угнетение, подавление роста, и индукции апоптоза в молочной железы человека MDAMB-231 клеток по сравнению с натуральным (-)-EGCG в ню мышей. Биодоступность а
также стабильность EGCG была улучшена с помощью пролекарство EGCG. Аналогичные
результаты наблюдались в ню мышам с раком простаты, лечение produg 1.
Уменьшение объема опухоли и борьбе с предстательной железы в сыворотке
пролекарством 1 мышей по сравнению с EGCG. Кроме того, пролекарством 1видимому, немного сильнее, чем ингибирующее действие на ангиогенеза опухоли, чем
EGCG. Все эти результаты указывают на то, что пролекарством 1 более эффективно
подавляют рост предстательной железы, чем EGCG.
EGCG относительно стабилен в кислой среде, но быстро деградирует в нейтральной
или щелочной среде. В целях повышения стабильности и эффективности EGCG,
несколько рацемической peracetate EGCG пролекарства 2-5 были подготовлены, как
мощный протеасомы ингибиторы.
Было отмечено, что в нейтральной среде, пролекарством 1 разлагается намного
медленнее, чем EGCG. В пролекарства 2-5 ингибирует клеточные опухоли активности
протеасомы с повышенной торможению роста опухоли в сравнении с незащищенных
соединений.
Кроме того, пролекарства 2-5 также были найдены гораздо более мощными
индукторами апоптотической гибели клеток, чем их незащищенные партнеров, в
лейкозных (Jurkat T), эпилептических припадках, и трансформированных клеток.
Терапевтически сильнодействующие химические агенты могут быть получены путем
улучшения физических свойств и фармакокинетики катехины. Новый (-)-EGC
пролекарства 6-9 были разработаны путем введения различных жирных кислот, в с-3 и
гидроксильной группой (-)-EGC как acyloxyl группы для изучения ингибирующей
96
активностью в отношении активации вируса Эпштейна-барр ранний антиген (EBV-EA).
Все пролекарства 6.9 смогли препятствовать активизации EBV-EA сильнее, чем (.)-EGC,
независимо от того, прямую или разветвленную цепь. Park et al. синтезированы 3-Oацил и алкил-(.)-EC производные и проверку их противоопухолевой активности с
использованием 3-(4,5-dimethylthiazol-2-ил)-2,5-diphenyltetrazolium бромида (МТТ)
анализа против трех клеточных линий рака (PC3, SKOV3, и U373MG). Большая часть
производных финансовых инструментов обладает лучшими противоопухолевой
активностью, чем (.)-ЭКГ, особенно те вещества, с-8 и с-12 алифатических боковых
цепей. Производные, содержащие alkyloxyl группы выставлены signic евро не могу
противоопухолевой активностью, по сравнению с acyloxy группу, содержащую
производные.
Составные 10 (3-O-децил-(.)-эпикатехин) сообщалось, что наиболее мощным все
производные финансовые инструменты, имеющие значения IC50 8,9, 7.9, и 6.4 мм
против PC3, SKOV3, и U373MG клеточных линий, соответственно.
Жирные кислоты конъюгатов катехин улучшить индуцируя апоптоз способность EGCG.
Однако, оптимального ацил-длина цепи жирных кислот необходимых для
осуществления их деятельности в u937, вызванный клеток. Среди синтезированных
жирные кислоты-катехин конъюгатов, (+)-катехин с 10 углерода жирные кислоты 11
оказался самым мощным в индуцируя апоптоз клеток u937, вызванный. Лечение с
помощью конъюгата 11 привело к signic евро не могу увеличить в образовании ROS,
мембранный потенциал митохондрий потери, цитохром с-релиз, и активация каспазы9 и каспазы-3. В дополнение к этому, сопряженных 11 сообщили индуцировать апоптоз
человека рак толстой кишки (HCT116) клетки, пока она выставлена сопротивление
кератиноцитов человека (HaCat). Matsubara et al. синтезированы 3-Oacylcatechin
производных (жирные кислоты, катехины, конъюгированные), и оценено их влияние
на ДНК-полимеразы и ангиогенез
18 углеродные цепочки жирных кислот конъюгат, 12 был признан самым мощным
ДНК-полимеразы a и b ингибитор, с IC50 значений 9.4 и 14,1 мм, соответственно, в то
время как 14 углеродные цепочки жирных кислот конъюгат, 13 был самым мощным
промиелоцитарного лейкоза человека (HL-60) ингибитор роста клеток. В
антиангиогенная активность ацил катехины, оказалась большей, чем катехин и
активности будет зависеть от длины жирные кислоты, конъюгированного с катехин.
Кроме того, ацилирование EGCG помощью липазы-катализируемые транс-esteric евро
катион усиленной противоопухолевое EGCG. 16 углерода жирные кислоты конъюгат
выставлены противоопухолевой активностью in vivo с помощью индукции апоптоза
ингибирования рецепторов эпидермального фактора роста активности из-за высокой
мембраны сходство независимых H2O2. Фермента 5a-редуктазы преобразует
циркулирующего тестостерона в 5a-дигидротестостерон (ДГТ), который связан с
нормального роста, развития и функции предстательной железы.
Поэтому торможение DHT может обеспечить химиопрофилактики против рака
предстательной железы. Катехины чая выставлены мощное торможение 5a-редуктазы
в бесклеточном анализа, но не в целом-элементный анализ, возможно, из-за
неспособности этих катехины, чтобы пересечь клеточных мембран, вследствие
ферментных или неферментного изменения в химической структуре катехинов в
целом-элементный анализ. Некоторые полиненасыщенных жирных кислот (Пнжк),
97
таких как линоленовая кислота сообщается, 5a-редуктазы (IC50 ¼ 5-10 мм). Учитывая
это, сопряженное с ЦЭУ и линоленовая кислота 15 был синтезирован и оценивается как
5a-реду ….. и т. д.
(часть статьи пропущена).
6 Conclusion and future prospectives
Several epidemiologic observations have indicated that tea catechins, especially EGCG,
provide numerous health benefits but their low bioavailability and high rate of metabolism
retard their ability to emerge as potent therapeutic agents. This review article demonstrated
two major strategies used in recent years to solve issues related to erratic bioavailability and
rapid metabolism. The structural modifications, number of analogs and prodrugs exhibited
improved pharmacological as well as pharmacokinetic properties over natural catechins. The
review suggests that the hydroxyl groups on ring A and B are essential for proteasome
inhibition activity of EGCG. Therefore, possible modifications could be made on ring D so as
to improve the efficacy and stability of natural catechins since hydroxyl groups on the ring
are not essential for anticancer activity. The presence of fatty acid esters in catechins
increases the antimicrobial and antiviral potential due to the increased membrane
permeability.
However, catechin oxypolymers and planar catechins were devoid of pro-oxidant activity
possessed otherwise in naturally occurring catechins. Thus, catechin analogs and prodrugs
need to be investigated clinically in order to gain in depth information. Recently, EGCG
nanoparticle formulations have created much attention by showing enhanced bioavailability,
improved therapeutic efficacy, and tumor targeting. Furthermore, a combined approach of
modification of catechins along with nanotechnology could be a better solution to improve
their low bioavailability and also aid in targeting them to specific tissues. Much has been
done and more is desired to be done to develop catechins as drug-like molecules.
6 заключение и перспективы на будущее
Несколько эпидемиологического наблюдения показали, что катехины чая, особенно
EGCG, предоставляет многочисленные преимущества для здоровья, но их
биодоступность низкая и высокая скорость обмена веществ, препятствует их
способности стать мощным терапевтических агентов. Этой обзорной статье
представлены две основные стратегии, которые используются в последние годы, чтобы
решить вопросы, связанные с перебоями в биодоступность и быстрый метаболизм.
Структурные изменения, количество аналогов и пролекарства выставлены улучшение
фармакологических а также фармакокинетические свойства над природными
катехины. В обзоре отмечается, что гидроксильных групп на кольца A и B являются
существенными для ингибирующей активности протеасомы ЭГКГ. Поэтому возможные
изменения могут быть сделаны на кольцо D, с тем чтобы повысить эффективность и
устойчивость природных катехины с гидроксильных групп на кольцо, не являются
необходимыми для противоопухолевой активностью. Наличие эфиров жирных кислот
в катехины усиливает антимикробное и антивирусное потенциал, вследствие
повышенной проницаемости мембраны.
Однако, катехин oxypolymers и плоских катехины были лишены прооксидантные
деятельности обладал в противном случае, естественно, происходит катехины. Таким
образом, катехин аналогов и пролекарства должны быть клинически исследован в
98
целях получения подробной информации. Недавно, EGCG наночастиц формулировки
создали много внимания показывая повышенной биологической ценностью,
улучшение терапевтической эффективности, так и опухоли таргетинга. Кроме того,
комбинированный подход модификации катехины наряду с развитием нанотехнологий
может быть лучшим решением для улучшения их низкой биодоступностью, а также
помощь в предназначенные для определенных тканей. Многое сделано и больше
желаемого, нужно делать, чтобы развивать как катехины молекул.
Biomed Res Int. 2014; 2014: 404680. Published online Mar 25, 2014. doi:
10.1155/2014/404680 PMCID: PMC3982418
Effect of Antioxidants Supplementation on Aging and
Longevity
Эффект антиоксидантов добавок на процессы
старения и долголетия
Izabela Sadowska-Bartosz 1 ,* and Grzegorz Bartosz 1 , 2
If aging is due to or contributed by free radical reactions, as postulated by the free radical
theory of aging, lifespan of organisms should be extended by administration of exogenous
antioxidants. This paper reviews data on model organisms concerning the effects of
exogenous antioxidants (antioxidant vitamins, lipoic acid, coenzyme Q, melatonin,
resveratrol, curcumin, other polyphenols, and synthetic antioxidants including antioxidant
nanoparticles) on the lifespan of model organisms. Mechanisms of effects of antioxidants,
often due to indirect antioxidant action or to action not related to the antioxidant properties
of the compounds administered, are discussed. The legitimacy of antioxidant
supplementation in human is considered.
Аннотация
Если старение за счет или вклад свободнорадикальных реакций, как предположили
свободнорадикальной теории старения, продолжительность жизни организмов,
должны быть продлен администрацией экзогенных антиоксидантов. В данном
документе дается обзор данных по модели организмов, касающиеся воздействия
экзогенных антиоксидантов (витаминов-антиоксидантов, липоевая кислота, коэнзим Q,
мелатонин, ресвератрол, куркумин, другие полифенолы и синтетических
антиоксидантов, включая антиоксидантный наночастиц) на продолжительность жизни
модельных организмов. Механизмы воздействия антиоксидантов, часто из-за
косвенных антиоксидантное действие или деятельность, не связанная
антиоксидантные свойства соединений введении, не обсуждаются. Легитимность
добавки с антиоксидантами человека считается.
1. Introduction
Aging is an unavoidable, universal, biological phenomenon affecting all multicellular
organisms (with few apparent exceptions) and probably common also among unicellular
organisms, including protozoa, yeast, and bacteria [1, 2]. Although different hypotheses have
been put forward to explain the cellular and molecular mechanisms of aging, recent studies
99
made it increasingly clear that aging is due to accumulation of molecular damage, giving rise
to a unified theory of aging [3–8]. Among reactions contributing to this damage, reactions of
free radicals and other reactive oxygen species are the main reason, apart from reactions of
metabolites such as sugars and reactive aldehydes and spontaneous errors in biochemical
processes [9].
From a thermodynamic point of view, all aerobic organisms are subject to the action of
common oxidant, that is, oxygen. The redox potential of the O2/2H2O redox system
(approximately + 0.8 V at pH 7) is more positive than those of most other biologically
relevant redox systems. Therefore, the oxidation by O2 of organic compounds will have a
negative free enthalpy and should proceed spontaneously. In other words, organic
compounds and structures composed of them are thermodynamically unstable in an oxygencontaining atmosphere. Molecular oxygen, in its triplet basal state, is rather unreactive due
to the spin restriction. However, formation of oxygen free radicals and other reactive oxygen
species (ROS) opens the gate for potentially deleterious oxidative reactions of oxygen [7].
Seen from that perspective, the “Free Radical Theory of Aging” (FRTA) [10], now more
commonly termed the oxidative damage theory of ageing, seems to address a key facet of
intrinsic biological instability of living systems [11, 12]. The basic idea of the FRTA is that free
radicals and other ROS, formed unavoidably in the course of metabolism and arising due to
the action of various exogenous factors, damage biomolecules, and accumulation of this
damage are the cause of age-related diseases and aging.
If FRTA is true, antioxidants should slow down aging and prolong lifespan. This apparently
obvious conclusion has stimulated enormous number of studies aimed at finding a
relationship between levels of endogenous antioxidants and lifespan of various organisms on
the effects of addition of exogenous antioxidants on the course of aging and lifespan of
model organisms. Pubmed provides more than 13300 hits for conjunction of terms
“antioxidant” and “aging or ageing.” However, in spite of the plethora of studies, the answer
to the question if exogenous antioxidants can prolong life is far from being clear.
1. Введение
Старение-неизбежный, универсальный, биологический феномен, касающийся всех
многоклеточных организмов (с несколькими очевидными исключениями), и, пожалуй,
распространенный среди одноклеточных организмов, в том числе и простейших,
дрожжей и бактерий [1, 2]. Хотя разные гипотезы были выдвинуты объяснить,
клеточных и молекулярных механизмов старения, последние исследования,
проведенные это все более ясно, что старение-это из-за накопления молекулярных
повреждений, порождая единой теории старения [3-8]. Среди реакций,
способствующих такой урон, реакций свободных радикалов и других активных форм
кислорода, являются главной причиной, помимо реакции метаболиты, такие как
Сахаров и реактивной альдегидов и спонтанных ошибок в биохимических процессов .
С термодинамической точки зрения, всех аэробных организмов находятся под
воздействием общей окислителя, то есть кислорода. Окислительно-восстановительный
потенциал O2/2H2O окислительно-восстановительной системы (приблизительно + 0,8
при рН 7), более положительно, чем в большинстве других биологически важные
редокс-систем. Таким образом, окисление O2 органических соединений будет иметь
отрицательный свободный энтальпии и действовать спонтанно. Иными словами,
органических соединений и конструкций, составленных из них являются
100
термодинамически нестабильных в кислородсодержащей атмосфере. Молекулярный
кислород, в свою триплет базальной государства, весьма инертен из-за спин
ограничение. Однако, образование свободных кислородных радикалов и других
активных форм кислорода (АФК) открывает ворота для потенциально вредные
окислительные реакции кислорода [7]. С этой точки зрения, “свободнорадикальная
теория старения” (FRTA) [10], В настоящее время чаще всего называют оксидативного
повреждения, теория старения, кажется, адрес ключевым аспектом биологическим
нестабильности живых систем [11, 12]. Основная идея FRTA, свободные радикалы и
другие ROS, неизбежно образуются в процессе обмена веществ, и возникающие
вследствие действия различных экзогенных факторов, ущерб биомолекул, и
накопление повреждений являются причиной болезней, связанных с возрастом и
старения.
Если FRTA верно, антиоксиданты следует замедлить старение и продлить
продолжительность жизни. Это, видимо, вполне очевидный вывод стимулировал
огромное количество исследований, направленных на выявление отношения между
уровни эндогенных антиоксидантов и срок жизни разнообразных организмов на
воздействие помимо экзогенных антиоксидантов о процессе старения и
продолжительности жизни модельных организмов. Pubmed предоставляет более
13300 хиты для сочетании терминов “антиоксидант” и “старения или старения.”
Однако, несмотря на большое количество исследований, ответ на вопрос, если
экзогенных антиоксидантов может продлить жизнь далека от ясности.
2. Effect of AOs on the Lifespan of Model Organism
Many studies have addressed the question of supplementation with antioxidant vitamins,
especially vitamins C and E, and synthetic compounds can prolong the lifespan of model
animals. Vitamin C (ascorbic acid) is the major hydrophilic antioxidant and a powerful
inhibitor of lipid peroxidation. In membranes, this molecule rapidly reduces α-tocopheroxyl
radicals and LDL to regenerate α-tocopherol and inhibit propagation of free radicals. Vitamin
E (α-tocopherol) is the main hydrophobic antioxidant in cell membranes and circulating
lipoproteins. Its antioxidant function is strongly supported by regeneration promoted by
vitamin C. Vitamin E is thought to prevent atherosclerosis through inhibition of oxidative
modification. Coenzyme Q (ubiquinol, CoQ) and lipoic acid in their reduced forms and
melatonin (Figure 1) are also efficient antioxidants.
Многие исследования рассматривался вопрос о добавок с высоким содержанием
антиоксидантов, витаминов, особенно витаминов C и E, и синтетические соединения
могут продлить срок службы модели животных. Витамин C (аскорбиновая кислота)
является основным гидрофильные антиоксидант и мощный ингибитор перекисного
окисления липидов. В мембран, эта молекула стремительно сокращает α-tocopheroxyl
радикалов и холестерина ЛНП к регенерации a-токоферола и тормозят
распространение свободных радикалов. Витамин E (Альфа-токоферол) является
основным гидрофобные антиоксидант в состав клеточных мембран и циркулирующих
липопротеинов. Его антиоксидантные функции, сильно поддерживается регенерации
способствовали витамина C. витамин Е считается, препятствуют развитию
атеросклероза путем ингибирования окислительной модификации. Коэнзим Q
(ubiquinol, CoQ) и липоевой кислоты в восстановленные формы и мелатонин (рис. 1)
101
также являются эффективными антиоксидантами.
Figure 1 Some antioxidants studied as antiaging agents.
Рис. 1 Некоторые антиоксиданты учился antiaging агентов.
Novel endogenous indole, indolepropionamide, another endogenous antioxidant, is
similar in structure to melatonin, binds to the rate-limiting component of oxidative
phosphorylation in complex I of the respiratory chain, and acts as a stabilizer of energy
metabolism, thereby reducing ROS production [13].
Epitalon is a synthetic tetrapeptide Ala-Glu-Asp-Gly, showing antioxidant activity [14]. (S,S)6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonyl-beta-alanyl-L-histidine (S,S-Troloxcarnosine) is a synthetic analogue of carnosine containing a Trolox (water-soluble analog of
vitamin E) residue [15].
Recently, the antiaging effect of resveratrol (RSV) has been a hotly discussed topic. RSV was
first isolated from the roots of white hellebore (Veratrum grandiflorum, O. Loes) in 1940 and
later in 1963 from the roots of Polygonum cuspidatum (or Fallopia japonica), a plant used in
traditional Chinese and Japanese medicine [16]. This polyphenolic compounds are a
phytoalexin that stimulates cell defenses in plants. RSV is synthesized in many plants, such as
peanuts, blueberries, pine nuts, and grapes, which protects them against fungal infection
and ultraviolet irradiation. It mainly accumulates in a glycosylated state (piceid). Some
dimethoxylated RSV derivatives (pterostilbene) are also present as well as RSV oligomers (εviniferin, a dimer, and hopeaphenol, a tetramer). Interestingly, RSV plays a number of
protective roles in animals, although it is rapidly metabolized in a conjugated form
(glucorono- or sulfo-) [17]. Since the early 1990s, it has been suggested that RSV could be the
molecule responsible for the French paradox, that is, the low occurrence of coronary heart
102
diseases and cardiovascular diseases in South-Western France, despite the consumption of a
high saturated fat diet. The French paradox was correlated to some extent with the regular
consumption of red wine, which contains high levels of RSV [18].
Curcumin [1,7-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione]
(diferuloylmethane, CUR), the main component of the yellow extract from the plant
Curcuma longa (turmeric, a popular Indian spice), is a main bioactive polyphenol, which has
been used widely as a spice, food additive, and a herbal medicine in Asia [19].
Tetrahydrocurcumin (THC) is an active metabolite of CUR. Orally ingested CUR is metabolized
into THC by a reductase found in the intestinal epithelium. THC possesses extremely strong
antioxidant activity compared to other curcuminoids. The antioxidant role of THC has been
implicated in recovery from renal injury in mice and in anti-inflammatory responses [20].
Tyrosol is a main phenol present in extra virgin olive oil [21].
Some researchers hope that development of new means of introduction of antioxidants
into cells or construction of new antioxidants can make a breakthrough in antioxidant
modulation of aging and longevity. If mitochondria are the main source of ROS in the cell,
mitochondrially targeted antioxidants could be more effective than traditional ones. This
idea was the basis of synthesis of positively charged derivatives of plastoquinone and other
antioxidants which are retained in the mitochondria due to the high negative potential at the
inner mitochondrial membrane [22]. SkQ1 is a mitochondria-targeted, plastoquinonecontaining [10-(6′-plastoquinonyl) decyltriphenylphosphonium] [23].
Results of studies on the supplementation of model organisms with antioxidant vitamins
and other antioxidants are divergent. Examples of recent studies devoted to this question
are summarized in Table 1 and these data are only commented in this section.
Роман эндогенных индол, indolepropionamide, другой эндогенный антиоксидант,
аналогична структуре мелатонина, связывает ограничивая скорость компонент
окислительного фосфорилирования я комплекса дыхательной цепи, и действует как
стабилизатор для энергетического обмена, тем самым снижая производства рос [13].
Эпиталон является синтетическим тетрапептид Ала-Glu-Asp-Gly, показывая
антиоксидантной активности [14]. (S,S)-6-гидрокси-2,5,7,8-tetramethylchroman-2карбонил-бета-аланин-L-гистидин (S,S-Trolox-L карнозин) является синтетическим
аналогом карнозина, содержащий Trolox (водорастворимый аналог витамина E)
остаток.
В последнее время, отмечают авторы, влияние ресвератрола (РСВ) было горячо
обсуждали эту тему. RSV был впервые выделен из корней чемерица белая (Veratrum
grandiflorum, O. Loes) в 1940 году и позже, в 1963 году из корней Polygonum cuspidatum
(или Fallopia japonica), растения, используемые в традиционной китайской и японской
медицине [16]. Это полифенольных соединений являются phytoalexin, что стимулирует
клеточную защиту растений. RSV синтезируется во многих растениях, таких как арахис,
черника, кедровые орехи, виноград, которая защищает их от грибковой инфекции и
ультрафиолетовое облучение. Это, в основном, накапливается в гликированный
государства (piceid). Некоторые dimethoxylated RSV производных (pterostilbene) также
присутствуют, а также RSV олигомеров (е-viniferin, димер, и hopeaphenol, тетрамер).
Интересно, RSV играет количество защитные функции у животных, хотя это быстро
метаболизируется в конъюгированной форме (glucorono - сульфо-или-) [17]. С начала
1990-х годов, было высказано предположение, что земля может быть молекулы,
103
ответственные за " французский парадокс", который, низкий возникновения
ишемической болезни сердца и сердечно-сосудистых заболеваний в юго-западной
Франции, несмотря на потребление насыщенных жиров, высокое диеты. Французский
парадокс был в какой-то степени коррелирует с регулярное потребление красного
вина, который содержит высокие уровни RSV [18].
Куркумин [1,7-бис - (4-гидрокси-3-метоксифенил)-1,6-heptadiene-3,5-Диона]
(diferuloylmethane, CUR), основной компонент желтый экстракт из растения Curcuma
longa (куркума, популярная индийская специя), является основным биологически
активных полифенол, который широко используется в качестве специи, пищевая
добавка, а травяной медицине в Азии " [19]. Tetrahydrocurcumin (ТГК) - активный
метаболит CUR. Устно проглотил CUR метаболизируется в ТГК по редуктазы найти в
эпителий кишечника. ТГК обладает чрезвычайно сильную антиоксидантную активность
по сравнению с другими curcuminoids. Антиоксидантная роль ТГК активно участвует в
восстановлении от травмы почек у мышей и анти-воспалительных реакций [20].
Тирозол является основным фенола в настоящее время оливковое масло [21].
Некоторые исследователи надеются, что развитие новых средств введение
антиоксидантов в клетках или строительство новых антиоксидантов может сделать
прорыв в антиоксидант модуляция старения и долголетия. Если митохондрии являются
основным источником АФК в клетке, mitochondrially целевых антиоксиданты могут
быть более эффективными, чем традиционные. Эта идея стала основой синтеза
положительно заряженных производных пластохинонил и другими антиоксидантами,
которые сохраняются в митохондриях из-за высокого отрицательного потенциала на
внутренней митохондриальной мембраны [22]. SkQ1-митохондрии-целевые,
пластохинонил, содержащих [10-(6'-plastoquinonyl) децилтрифенилфосфоний] [23].
Результаты исследований на добавление модели организмов с антиоксидантными
витаминами и другими антиоксидантами являются противоречивыми. Примеры
недавних исследований, посвященных этому вопросу приведены в таблице 1 эти
данные касаются только прокомментировал в этом разделе.
Table 1
Effect of supplementation with natural and synthetic antioxidants on the lifespan of model
organisms.
Paramete
Refere
Organism
Additive
Effect reported
r studied
nce
Replicativ
Saccharomyces
e lifespan of Partial restoration
cerevisiae, budding
Ascorbic acid
SOD-1
of normal
[128]
yeast
deficient
replicative lifespan
mutant
Saccharomyces
cerevisiae
Replicativ
e lifespan of
Erythroascorbic acid
wild-type
yeast
104
Little effect
[24]
Organism
Saccharomyces
cerevisiae
Paramete
r studied
Additive
α-tocopherol, CoQ
alone, or with αtocopherol
[24]
Increase maximal
(382 versus 256
fissions) at 1000
mg/L medium
[129]
Vitamin E
Clonal
lifespan
Paramecium
tetraurelia
Melatonin
Clonal
lifespan
Philodina acuticornis
odiosa, rotifer
Vitamin E (25
ug/mL)
Indolepropionamide
Refere
nce
Decrease
Replicativ
increased oxidative
e lifespan
stress
Paramecium
tetraurelia
Asplanchna
brightwellii,rotifer
Effect reported
[130]
Lifespan
Increase limited
to the
prereproductive
stage [15]
[131]
Lifespan
Increase up to 3fold
[13]
Caenorhabditis
elegans, nematode
CoQ
Vitamin E
Lifespan
Prolongation
[132]
Caenorhabditis
elegans
200 µg/mL vitamin E
from hatching to day 3
Survival
Increase (17–
23%)
[133]
Slight extension,
no effect of αtocopherol
[134]
Caenorhabditis
elegans
γ-Tocopherol
Lifespan
Caenorhabditis
elegans
γ-, or α-tocopherol
Lifespan
Caenorhabditis
elegans
Polydatin, resveratrolMean
3-O-β-mono-Dlifespan
glucoside
105
No effect
Increase by up to
31% and 62% under
normal and acute
stress conditions,
respectively
[134]
[56]
Organism
Caenorhabditis
elegans
Caenorhabditis
elegans
Additive
Paramete
r studied
Effect reported
Refere
nce
Curcumin
Lifespan
Increase in mev-1
and daf-16 mutants
[135]
Lifespan
Increase by 11–
16%
[136]
Increase by low
concentrations,
decrease by high
concentrations
[137]
Quercetin,
isorhamnetin, and
tamarixetin
Caenorhabditis
elegans
Quercetin-3-Oglucoside
Lifespan
Caenorhabditis
elegans
Myricetin,
quercetin, kaempferol,
and naringenin
Lifespan
Increase
[90]
Caenorhabditis
elegans
Caffeic acid, and
rosmarinic acid
Lifespan
Increase
[138]
Caenorhabditis
elegans
Catechin
Caenorhabditis
elegans
(−)-Epicatechin
Caenorhabditis
elegans
Epigallocatechin
gallate (220 nM)
Mean
lifespan,
median
lifespan
Lifespan
Caenorhabditis
elegans
Epigallocatechin
gallate
Caenorhabditis
elegans
Ferulsinaic acid (0.5–
100 μM)
106
Increase by 9 and
13%, respectively,
at 200 μM
[86]
No effect
[87]
Mean
lifespan
Increase by 10%
[139]
Mean
lifespan
Increase under
stress conditions
but not under
normal conditions
[140]
Lifespan
Increase
[141]
Organism
Caenorhabditis
elegans
Caenorhabditis
elegans
Additive
Procyanidins from
apples (Malus
pumila,65 µg/mL)
Tyrosol
Paramete
r studied
Effect reported
Mean
lifespan
Increase
[87]
Increase
[21]
Lifespan
Caenorhabditis
elegans
Mn-N,N′bis(salicylidene)
ethylenediamide
chloride (EUK-8), an
SOD mimetic
Caenorhabditis
elegans
KPG-7, a herb
complex
Caenorhabditis
elegans
EGb 761, extract of
Mean
Ginkgo biloba leaves lifespan
Caenorhabditis
elegans
Caenorhabditis
elegans
Royal gelly
Pt nanoparticles (a
SOD/CAT mimetic)
Refere
nce
Lifespan
Extension but
only after specific
culture conditions
[142]
Lifespan
Prolongation
[143]
Prolongation
[94]
Lifespan
Prolongation
[34]
Lifespan
Prolongation
[31]
Drosophila
melanogaster
Lipoic acid
Lifespan
Increase
[144]
Drosophila
melanogaster
Melatonin
Lifespan
Increase
[145]
Drosophila
melanogaster
Epitalon
Lifespan
Drosophila
melanogaster
Drosophila
Carnosine
S,S-Trolox-carnosine
107
Increase by 11–
16%
[14]
Average
lifespan
Increase in males,
no effect on
females
[15]
Average
Increase in males
[15]
Organism
Paramete
Effect reported
r studied
lifespan
(by 16%) and in
females (by 36%)
Additive
melanogaster
Drosophila
melanogaster
Drosophila
melanogaster
Curcumin, 1 mg/g of
medium
Curcumin, 0.5 and
1.0 mg/g
Lifespan
[146]
Lifespan
Increase by 6%
and 26% in females
and by 16% and
13% in males
[65]
Extension,
gender- and
genotype-specific
[64]
Drosophila
melanogaster
Curcumin
Lifespan
Drosophila
melanogaster
Aloe vera extract
Lifespan
Drosophila
melanogaster
Extract of black rice
Lifespan
Drosophila
melanogaster
Cacao
Lifespan
Drosophila
melanogaster
Black tea extract
Drosophila
melanogaster
EUK-8
Mn 3-methoxy-N,N′bis(salicyldene)
ethylenediamine
chloride (EUK-134),
mitoquinone
Lifespan
Anastrepha ludens,
Mexican fruit fly
γ-, or α-Tocopherol
Lifespan
Mus musculus,
mouse, strain C57BL/6
Vitamin E, lifelong
Mean
lifespan
Median
lifespan
108
Increase
Refere
nce
Extension
Increase by ca
14%
[147]
[89]
Increase
[88]
Increase by 10%
[148]
No effect on wild
type flies
[149]
No effect
[134]
Increase by 15%
[150]
Organism
Additive
Paramete
r studied
Mus musculus
Vitamin E
Lifespan
Effect reported
No effect
Increase in mean
lifespan, no effect
on maximum
lifespan
Refere
nce
[151]
Mus musculus,
C3H/He and LAF1
Vitamin E, 0.25% w/w
Lifespan
Mus musculus,
SAMP8 (senescenceacceleration prone)
Lipoic acid
Lifespan
Decrease
[45]
Mus musculus,
SAMP8
Melatonin
Lifespan
Increase
[153]
Tetrahydrocurcumin,
Average
0.2% from the age of
lifespan
13 m
Increase
[20]
Lifespan
No effect
[33]
Lifespan
Prolongation
[32]
Mus musculus
LGcombo, complex
Mus musculus, males mixture of botanical
from the age of 12 m extracts, vitamins, and
nutraceuticals
Mus musculus
Mus musculus
A fullerene mimetic
of SOD
Royal gelly
Rattus rattus, rat,
Wistar
Epigallocatechin
gallate
Microtus agrestis,
field vole
Vitamin C or vitamin
E, for 9 m
Mus musculus,
SkQ1
109
[152]
Lifespan
Increased mean
lifespan, no effect
on maximal lifespan
[35]
Median
lifespan
Increase by 8–12
weeks (control: 105
weeks)
[77]
Lifespan
Decrease
[28]
Survival
Increase
[23]
Organism
Paramete
r studied
Additive
Effect reported
Refere
nce
Ellobius talpinus (mole (mitochondrially
vole),
targeted plastoquinone
Phodopus campbelli
derivative)
(dwarf hamster)
Table 1
Effect of supplementation with natural and synthetic antioxidants on the lifespan of model
organisms.
Таблица 1
Влияние добавок в натуральных и синтетических антиоксидантов на
продолжительность жизни модельных организмов.
Ascorbic acid partially rescued the lifespan of superoxide dismutase (SOD)-deficient yeast
Saccharomyces cerevisiae which was considerably reduced as a result of lack of this vital
antioxidant enzyme [12]. However, this effect should be seen rather as a partial restoration of
the redox status seriously deranged in these cells rat compared to life extension of normal
yeast cells. Another study, using but D-erythroascorbic acid (ascorbic acid homologue
produced in the yeast) showed little effect of this antioxidant on the replicative lifespan of
wild-type yeast [13]. Similar reports have been published for multicellular organisms, in
which antioxidants had life-prolonging effects on mutants deficient in antioxidant defense or
were subjected to oxidative stress but did not affect the lifespan of healthy wild type
animals.
Supplementation of the growth medium of S. cerevisiae with the lipophilic antioxidants αtocopherol and CoQ alone, or in combination with α-tocopherol, increased oxidative stress
and decreased cellular lifespan [24]. It should be recalled, however, that S. cerevisiae is
unable to produce polyunsaturated fatty acids [25] so lipid oxidative damage may be of lower
importance and lack of protective effects of hydrophobic antioxidants, located mainly in cell
membranes [24], maybe not surprising in this species.
Effect of vitamin C on the lifespan of several multicellular model organisms (Caenorhabditis
elegans, Drosophila melanogaster, mice, rats, and guinea pigs) has been recently reviewed
by Pallauf et al. No consistent picture emerges from the summary of data, some studies
demonstrating prolongation of lifespans and others showing no effect [26]. Ernst et al.
conducted a comprehensive literature review regarding the effect of vitamin E on lifespan in
model organisms including single-cell organisms, rotifers, C. elegans, D. melanogaster, and
laboratory rodents. The findings of their review suggest that there is no consistent beneficial
effect of vitamin E on lifespan in model organisms, which corresponds to results of metaanalysis of mortality in human intervention studies [27].
While most of the studies concerning mammals have been done on mice, an interesting
study has addressed the effect of dietary supplementation with either vitamin E or vitamin C
(ascorbic acid) on a wild-derived animal, short-tailed field vole (Microtus agrestis).
Antioxidant supplementation for nine months reduced hepatic lipid peroxidation, but DNA
oxidative damage to hepatocytes and lymphocytes was unaffected. Surprisingly, antioxidant
supplementation significantly shortened lifespan in voles maintained under both cold (7 ±
110
2°C) and warm (22 ± 2°C) conditions [28].
Hector et al. (2012) quantified the current knowledge of life extension of model organisms
by RSV. These authors used meta-analysis techniques to assess the effect of RSV on survival,
using data from 19 published papers, including six species: yeast, nematodes, mice, fruit
flies, Mexican fruit flies, and turquoise killifish. While the lifespan of the turquoise killifish
was positively affected by the RSV treatment, results are less clear for flies and nematodes,
as there was important variability between the studies [29].
The rapid expansion of nanotechnology provided a huge assortment of nanoparticles (NPs)
that differ in chemical composition, size, shape, surface charge and chemistry, and coating
and dispersion status. Antioxidant delivery can be significantly improved using various NPs
[30]; some NPs possess antioxidant properties and are able to efficiently attenuate oxidative
stress by penetrating specific tissues or organs, even when administered at low
concentrations and found to increase the lifespan of model organisms [31, 32]. Nevertheless,
there is an increasing concern about the toxicity, especially genotoxicity of NPs, and this
question field requires thorough studies.
It has been argued that antioxidant mixtures, such as those found in natural products, are
better than simple antioxidant formulas, that is, due to synergism between antioxidants.
KPG-7 is a commercially available herb mixture containing Thymus vulgaris, Rosmarinus
officinalis, Curcuma longa, Foeniculum vulgare, Vitis vinifera (polyphenol), silk protein,
Taraxacum officinale, and Eleutherococcus senticosus, which have been reported to include a
variety of antioxidant, antitumoral, and anti-inflammatory bioactivities. Positive effects of
such extracts on the lifespan of model organisms have been reported but other studies
showed no significant effects. For example, administration of a complex mixture of vitamins,
minerals, botanical extracts, and other nutraceuticals, rich in antioxidants and antiinflammatories, to male mice starting from the age of 12 m, failed to affect their lifespan
[33].
In the honeybee Apis mellifera L., queens live and reproduce for 1–4 years but hive
workers, which are derived from the same diploid genome, live for only 3–6 weeks during
the spring and summer. Queens are fed throughout their lives with royal jelly, produced by
the hypopharyngeal, postcerebral, and mandibular glands of the worker bees. In contrast,
workers are fed royal jelly for only a short period of time during their larval stages. It
suggests that royal contains longevity-promoting agents for queens which may perhaps
affect the longevity of other species if it affects the “public” mechanisms of aging [34].
However, the effect of royal jelly on the maximal lifespan of mice was rather disappointing
[35]. Moreover, the action of complex preparations including plant extracts is difficult to
interpret because, apart from antioxidants, they contain various biologically active products
[36].
Аскорбиновая кислота частично спас жизни супероксиддисмутазы (СОД)-дефицитных
дрожжей Saccharomyces cerevisiae, который был значительно сокращен в результате
нехватки этого жизненно важных антиоксидантных ферментов [12]. Однако, этот
эффект следует рассматривать, скорее, как частичное восстановление окислительновосстановительный статус серьезно deranged в этих клетках крыс по сравнению с
продлением срока службы обычных дрожжевых клеток. Другое исследование, но с
помощью D-erythroascorbic кислоты (аскорбиновая кислота гомолога, произведенных в
дрожжи) продемонстрировал незначительный эффект этого антиоксиданта на
111
репликативной продолжительность жизни дикого типа дрожжей [13]. Аналогичные
доклады были опубликованы для многоклеточных организмов, в которых
антиоксидантов было продлевающей жизнь на мутантов дефицит антиоксидантной
защиты или были подвергнуты окислительного стресса, но не влияло на
продолжительность жизни здоровых диких Тип животных.
Пополнение среднего роста S. cerevisiae с липофильный антиоксидантов aтокоферола и CoQ в одиночку или в сочетании с a-токоферол, повышенной
окислительной нагрузки и снижение длительности существования [24]. Следует,
однако, напомнить, что S. cerevisiae не в состоянии производить полиненасыщенных
жирных кислот [25] так окислительного повреждения липидов может быть меньшую
значимость и отсутствие защитных гидрофобных эффектов антиоксиданты,
расположенные в основном в клеточных мембран [24], может быть, и не удивительно в
этой породы.
Действие витамина С на продолжительность жизни несколько многоклеточные
организмы-модели (Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster, мышей, крыс и
морских свинок, был недавно рассмотрен Pallauf et al. Отсутствует последовательная
картина вырисовывается резюме данным некоторых исследований, показывающих,
продление продолжительности жизни и другие проявляют никакого эффекта [26].
Эрнст et al. был проведен всеобъемлющий обзор литературы о влиянии витамина Е-по
продолжительности жизни в модельных организмов, включая одноклеточных
организмов, коловратки, C. elegans, D. melanogaster и лабораторных грызунов.
Результаты обзора показывают, что не существует последовательной благотворное
влияние витамина Е на продолжительность жизни и на модельных организмах, которая
соответствует результаты Мета-анализа смертности в человеческое вмешательство
исследований [27].
Хотя большинство исследований по млекопитающих были выполнены на мышах,
интересное исследование обратился влияния биологически активной добавки, либо
витамин Е и витамин C (аскорбиновая кислота) на Диком производных животных,
короткохвостые полевка (Microtus agrestis). Добавки с антиоксидантами за девять
месяцев сократила количество перекисного окисления липидов в печени, но ДНК
окислительного повреждения гепатоцитов и лимфоцитов в силе. Удивительно, что
антиоксидантные добавки значительно сокращается продолжительность жизни
мышей-полевок, которые ведутся, как холодные (7 Б 2 C) и теплая (22 б 2ас) условия.
Гектор et al. (2012 г.), получены количественные оценки текущих знаний продления
жизни модельных организмов на РСВ. Эти авторы использовали Мета-анализ методов
оценки влияния РСВ на выживание, используя данные из 19 опубликованных работ, в
том числе шесть видов: дрожжи, нематод, мыши, дрозофилы, мексиканской плодовой
мухи, и рыба-бирюзовый. В то время как продолжительность жизни бирюзовый killifish
положительно отразилось RSV лечения, результаты менее ясно, мухи, нематоды, как
важно было изменчивости результатов исследований [29].
Быстрое расширение нанотехнологий предоставлен огромный ассортимент
наночастиц (NPs), которые различаются по химическому составу, размеру, форме,
поверхностного заряда и химии, а также покрытия и дисперсии статус. Антиоксидант,
срок доставки может быть существенно улучшена с помощью различных NPs [30];
некоторые NPs обладают антиоксидантными свойствами и способны эффективно
112
ослабить окислительный стресс, проникая определенной ткани или органы, даже при
приеме внутрь и при низких концентрациях и обнаружил, что увеличит срок службы
модельных организмов [31, 32]. Тем не менее, существует растущая озабоченность по
поводу токсичности, особенно генотоксичность NPs, и этот вопрос отрасли требует
тщательного исследования.
Утверждается, что антиоксидант смесей, таких, как те, которые содержатся в
натуральных продуктах лучше, чем простой антиоксидантной формулы, которые,
вследствие синергизма между антиоксидантами. КПГ-7 является коммерчески
доступных травяной смеси, содержащие Thymus vulgaris, Rosmarinus officinalis, Curcuma
longa, Foeniculum vulgare, Vitis vinifera (полифенол), протеин шелка, Taraxacum officinale,
и Элеутерококка колючего, который, как сообщается, включают разнообразные
антиоксидантное, противоопухолевое, противовоспалительное биологической
активностью. Положительное влияние таких выписок по продолжительности жизни
модельных организмов сообщается, но другие исследования показали, без
значительных последствий. Например, управление сложной смеси, витамины,
минералы, экстракты растений и других пищевых добавок, богатых антиоксидантами, и
противовоспалительные средства, чтобы самцов мышей, начиная с возраста 12
месяцев, не влияют на их жизни [33].
В медоносной пчелы Apis mellifera L., Королев жить и размножаться в течение 1-4 лет,
но куст работников, которые вытекают из одного и того же диплоидного генома, жить
только для 3-6 недель, в течение весны и лета. Дамы кормят в течение всей своей
жизни с маточным молочком, производимых hypopharyngeal, postcerebral, и челюстных
желез рабочих пчел. В отличие от этого, работники кормят маточного молочка только в
течение короткого периода времени, в течение их личиночных стадий. Она
предполагает, что королевский содержит долголетия-агентств по продвижению на
королеву, которая, быть может повлиять на срок службы других видов, если это влияет
на “общественных” механизмы старения [34]. Однако, эффект маточного молочка на
максимальную продолжительность жизни мышей была довольно
разочаровывающими [35]. Кроме того, действие комплексных препаратов, в том числе
растительные экстракты, трудно интерпретировать, поскольку, кроме антиоксидантов,
они содержат различные биологически активные продукты [36].
3. Reversal of Age-Related Changes by Antioxidants
Apart from the effect of prolongation of lifespan by antioxidant administration throughout
most of the lifetime (long-lasting experiments), another approach to study antiaging effect of
antioxidants consists in short-time experiments, in which functional tests compare the status
of experimental animals before and after supplementation. An experiment of this type
consisted in administration of N-tert-butyl-α-phenylnitrone (PBN) to aged Mongolian gerbils
for 2 weeks. Such a treatment reduced the amount of protein carbonyls in brain, augmented
the activity of glutamine synthetase, and decreased the number of errors in radial arm maze
patrolling behavior, normalizing the values to those typical for young animals. However,
these changes were reversible after cessation of PBN treatment [37]. Similarly, relatively old
mice (17.5 months) fed high-CoQ diet (2.81 mg/g) for 15 weeks improved special
performance in Morris water maze test and reduced protein oxidative damage [38].
3. Восстановление возрастных изменений, антиоксиданты
113
Кроме эффект продления жизни путем антиоксидант Администрации на протяжении
всего срока службы (длительных экспериментов), другой подход к изучению
антивозрастной эффект антиоксидантов заключается в короткое время экспериментов,
в которых функциональные тесты сравнить состояние экспериментальных животных до
и после добавки. Эксперимент этого типа состояли в администрации N-трет-бутил-aphenylnitrone (PBN) в возрасте от монгольских песчанок в течение 2 недель. Такое
лечение сократить количество белка карбонильных соединений в мозге, дополненной
деятельности глютамин-синтетазы, и снизить число ошибок в радиальном руку
лабиринт патрулирование поведение, нормирующего значения, которые характерны
для молодых животных. Однако, эти изменения были обратимы после прекращения
PBN лечения [37]. Аналогичным образом, относительно старых мышей (17.5 месяцев)
ФРС высокого CoQ диеты (2.81mg/г) в течение 15 недель улучшение специальное
выступление в водном лабиринте Морриса тест и пониженным содержанием протеина
от окислительного повреждения [38].
4. How Do “AOs” (Do Not) Act? Possible Explanations
4. Как Сделать “AOs” (Не) Акт? Возможных Объяснений
Generally, the effects of antioxidant supplementation in model organisms are
disappointing. Many studies showed no effect or even negative effects on the lifespan. Only
in some cases considerable prolongation of lifespan was obtained and in organisms which
are evolutionarily quite distant from mammals. In some cases, mean but not maximal
lifespan was affected, which may be caused by reduction of mortality due to diseases rather
than interference with the aging process itself. An apparently obvious conclusion from the
plethora of studies could be that antioxidants cannot be expected to prolong significantly the
lifespan, especially of mammals, which does not support the FRTA.
However, perhaps such a simple conclusion would be precocious, not taking into account
experimental setup employed in different studies. One of the questions is the relevance of
use of model organisms if understanding human aging is aimed. The basic biochemical
mechanisms are so common in all living world that there are good reasons to expect that the
mechanisms governing aging are also universal. It may not always be true. It has been
suggested that there are “public” and “private” mechanisms of aging [39]. Seemingly, the
mechanisms of aging of S. cerevisiae, used as a model organism in biogerontology, may be
rather private than public. This refers to both “chronologic” aging where yeast survival is
limited by exhaustion of nutrients and/or accumulation of toxic products of metabolism and
to “replicative” aging which seems to be a measure of fecundity rather than longevity and is
limited by other factors compared to those relevant to aging of multicellular organisms [40,
41]. Somatic cells of C. elegans and D. melanogaster are postmitotic, which only partly
reflects the situation in mammalian tissues.
It should be taken into account that ascorbic acid, which is a vitamin for primates, is
synthesized by other organisms including mice and rats [42]. It does not preclude the
antioxidant action of ascorbate in these organisms but administration of exogenous ascorbic
acid may inhibit its endogenous synthesis.
Как правило, эффект антиоксидантных добавок в модельных организмов
неутешительны. Многие исследования показали, никакого эффекта или даже
негативное воздействие на продолжительность жизни. Только в некоторых случаях
114
существенно продлить срок службы был получен и в организмах, которые
эволюционно далеких от млекопитающих. В некоторых случаях означает, но не
максимальную продолжительность жизни была растрогана, который может быть
причинен вследствие снижения смертности из-за болезней, а не помехи сам процесс
старения. Очевидный, казалось бы, вывод из множества исследований, может быть,
что антиоксиданты, нельзя ожидать, что значительно продлить продолжительность
жизни, особенно млекопитающих, которые не поддерживают FRTA.
Однако, возможно, такой простой вывод был бы не по годам, не учитывающая
экспериментальные установки, используемые в разных исследованиях. Один из
вопросов, актуальность использования модельных организмов, если понимание
старения человека направлена. Основные биохимические механизмы настолько
распространены во всем живом мире, что есть веские основания ожидать, что
механизмы, регулирующие старения и универсальные. Это не всегда верно. Было
высказано предположение, что существует “публичного” и “частного” механизмы
старения [39]. Казалось бы, механизмов старения S. cerevisiae, используется как
модельный организм в biogerontology, может быть, а Частная, чем общественная. Это
относится как к “хронологическая” старения где дрожжей выживания ограничена
истощение питательных веществ и/или накопление токсичных продуктов метаболизма
и “репликативного старения, который, похоже, показатель плодовитости, а не
долголетия и ограничивается другими факторами по сравнению с теми, которые имеют
отношение к старению многоклеточных организмов [40, 41]. Соматические клетки C.
elegans и D. melanogaster являются постмитотических, которые лишь частично отражает
ситуацию в тканях млекопитающих.
Следует учитывать, что аскорбиновая кислота, витамин А для приматов,
синтезируется других организмов, включая мышей и крыс [42]. Он не исключает
антиоксидантное действие аскорбиновой кислоты в эти организмы, но и
администрации экзогенных аскорбиновая кислота может препятствовать ее
эндогенного синтеза.
Sometimes the administered antioxidants may be not fully taken up especially when added
to complex media. Numerous studies using C. elegans have used a protocol, in which
chemicals are orally delivered by incorporating them into the nematode growth media or
mixing with the food bacteria. However, actual exposure levels are difficult to estimate. The
use of liposomes loaded with water-soluble substances resulted in successful oral delivery of
chemicals into the intestines of C. elegans. When using liposomes, oral administration of
hydrophilic antioxidants (ascorbic acid, N-acetyl-cysteine, reduced glutathione, and
thioproline) prolonged the lifespan of the nematodes, whereas the conventional method of
delivery showed no longevity effects [43]. It is also difficult to estimate the amount of
ingested food in many model organisms, such as C. elegans or D. melanogaster, so the
effects of admixture of high doses of antioxidants may lead feeding rejection and thus
starvation [44].
The life-prolonging effect of antioxidants may be limited to a more or less narrow
“therapeutic window”. This window may be different for various organisms, that is, due to
differences in the uptake rate and metabolism. Not always, the experimental conditions may
hit the therapeutic window.
115
Introduction of antioxidants in the diet may affect the endogenous antioxidant system and
the effect is not always advantageous. Farr et al. reported that supplementation with lipoic
acid reduced indices of oxidative stress increasing glutathione level and decreasing the
concentration of lipid peroxidation products and glutathione peroxidase activity. However,
this treatment actually decreased the lifespan of SAMP8 mice [45].
The life-prolonging effect can be correlated with antioxidant properties of an additive in
some but not in other cases. For example, onion flavonoids, quercetin, quercetin 3′-O-β-Dglucopyranoside, and quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside-(4→1)-β-D-glucopyranoside
increased the lifespan of C. elegans but no direct correlation was found between
antioxidative activity and antiaging activity [46]. Similarly, no correlation was found between
the antioxidant activities of 6 plant extracts and their lifespan benefits in C. elegans [47].
It should be remembered that (i) the effects of an antioxidant may be not due to its direct
antioxidant action but to its indirect antioxidant effects (induction of endogenous
antioxidant mechanisms) and (ii) compound called “antioxidant” may have a plethora of
other effects in vivo, not related at all to its antioxidant action.
Иногда вводят антиоксиданты могут быть не полностью рассмотрен особенно, если
добавить в сложных средах. Многочисленные исследования с использованием C.
elegans использовали протокол, в котором химические вещества являются устное путем
включения их в нематода рост средств массовой информации или смешивать с пищей
бактериям. Однако, фактические уровни воздействия трудно оценить. Использование
липосом загружен с водо-растворимые вещества привели к успешной перорального
применения химических веществ в кишечнике C. elegans. Когда с помощью липосом,
перорального применения гидрофильного антиоксиданты (аскорбиновая кислота, Nацетил-цистеин, восстановленного глутатиона, и thioproline) увеличивал
продолжительность жизни нематод, в то время как обычные методы доставки не
показали долголетия эффектов [43]. Кроме того, трудно оценить объем съеденной
пищи во многих модельных организмах, таких как C. elegans или D. melanogaster,
поэтому воздействие примеси высоких доз антиоксидантов может привести кормления
отказ и, таким образом, голодание [44].
Жизнь-продлевая эффект антиоксидантов может быть ограничена в более или менее
узких “терапевтического окна”. Это окно может быть различным для разных
организмов, то есть, из-за разницы в скорости поглощения и метаболизма. Не всегда,
экспериментальные условия могут ударить терапевтическое окно.
Введение антиоксидантов в рацион питания может влиять эндогенные
антиоксидантной системы и воздействие не всегда выгодно. Фарр et al. сообщается,
что добавки с липоевая кислота снижены показатели окислительного стресса,
повышение уровня глутатиона и уменьшая концентрацию продуктов перекисного
окисления липидов и активности глутатион-пероксидазы. Однако, это лечение
фактически снизилась продолжительность жизни SAMP8 мышей [45].
Жизнь-продлевая эффект может быть связано с антиоксидантными свойствами
добавки в некоторой степени, но не в других случаях. Например, лук флавоноиды,
кверцетин, кверцетин 3'-O-B-D-глюкопиранозида, и кверцетин 3-O-B-Dглюкопиранозид-(4→1)-B-D-глюкопиранозида увеличилась продолжительность жизни
C. elegans, но нет прямой корреляции между антиоксидантной активности и antiaging
деятельности [46]. Аналогично, не обнаружено корреляции между деятельность
116
антиоксидантов 6 растительных экстрактов и их преимущества жизни в C. elegans [47].
Следует помнить, что : (i) последствия антиоксидант, может быть не из-за его прямого
антиоксидантное действие, но и его косвенные антиоксидантное действие (индукции
эндогенных механизмов антиоксидантной) и (ii) соединение называется
“антиоксидант”, может иметь множество других эффектов in vivo, не связан с его
антиоксидантное действие.
Antioxidants can have deleterious effects on traits that, as a consequence, increase
longevity. For instance, thioproline was reported to increase longevity of D. melanogaster
which might be ascribed to its direct antioxidant action; however, it decreased also the
metabolic rate, mean weight at eclosion, and development speed of the fruit flies which
might be more relevant for its life-prolonging effect [44].
Similarly, RSV reduced acute oxidative damage; however, it did not extend the normal life
span of C. elegans indicating that antioxidant properties of this compound were probably not
adequate to affect ageing [48]. Howitz and colleagues proposed that RSV is capable of
increasing the deacetylase activity of human sirtuin 1 (SIRT1) [49]. SIRT1, the closest
homolog of the yeast silent information regulator (sir)2 protein, functions as an NAD+dependent histone and nonhistone protein deacetylase in several cellular processes, like
energy metabolism, stress responses, and so forth. It has been found that RSV activates
SIRT1 by increasing its binding with lamin A, thus aiding in the nuclear matrix localization of
SIRT1. Ghosh et al. suggested that rescue of adult stem cell decline in laminopathy-based
premature aging mice by RSV is SIRT1-dependent [50]. Besides SIRT1 activation, RSV inhibits
SIRT3, and it can mimic calorie restriction/dietary restriction (DR) effects [51]. DR with
adequate nutrition is the only nongenetic and the most consistent nonpharmacological
intervention that extends lifespan in model organisms from yeast to mammals and protects
against the deterioration of biological functions, delaying or reducing the risk of many agerelated diseases. It has already been known since the 1930s that a severe lowering of calorie
intake dramatically slows the rate of ageing in mammals and lowers the onset of numerous
age-related diseases, including cancer, cardiovascular disease, diabetes and
neurodegeneration. It is found that DR induced an 80% increase in the lifespan of unicellular
organisms and some invertebrates and a 20–40% increase in small mammals [52]. The
biological mechanisms of DR's beneficial effects include modifications in energy metabolism,
redox status, insulin sensitivity, inflammation, autophagy, neuroendocrine function, and
induction of hormesis/xenohormesis response. The molecular signalling pathways mediating
the antiaging effect of DR include not only sirtuins, but also AMP-activated protein kinase
(AMPK), insulin/insulin growth factor-1, and target of rapamycin (TOR/mTOR), which form a
complex interacting network. Rascón et al. reported that the lifespan extension effects of
RSV are conserved in the honeybee and may be driven by a mechanism related to DR. In
contrast, hyperoxic stress abolished the RSV life-extension response [53].
Антиоксиданты могут иметь негативное влияние на черты, которые, как следствие,
увеличение продолжительности жизни. Например, thioproline сообщили увеличение
продолжительности жизни drosophila melanogaster, которое может быть приписано его
прямой антиоксидантное действие; тем не менее, она уменьшилась и скорость
метаболизма, средний вес при eclosion, и скорость развития плодовых мух, которые
могут быть уместными для его продления эффекта [44].
117
Аналогично, RSV снижение острых окислительного повреждения; однако, оно не
распространяется на нормальный срок службы C. elegans, указывая, что
антиоксидантные свойства этого соединения, вероятно, были не адекватны влияют на
старение [48]. Howitz и коллеги предложили RSV, что способно увеличить дезацетилазы
деятельности человека сиртуиновой 1 (SIRT1) [49]. SIRT1, ближайший гомолог дрожжей
silent регулятора информации (сэр)2 белка, такие функции, как NAD+-зависимые
гистонов и негистоновых белков дезацетилазы в нескольких клеточных процессов, как
энергетический обмен, реакции на стресс, и так далее. Установлено, что RSV активирует
SIRT1, увеличивая его связывания с ламин а, таким образом, помогая в ядерных
матричных локализации SIRT1. Гош et al. предположил, что спасение взрослых
стволовых клеток снижение laminopathy на основе преждевременное старение мышей
RSV - SIRT1-зависимые [50]. Кроме того SIRT1 активации, RSV тормозит SIRT3, и оно
может имитировать ограничения калорийности питания/диетические ограничения (DR)
эффекты [51]. Д-р адекватное питание-это только nongenetic и наиболее
последовательным немедикаментозного вмешательства, что продлевает модельных
организмов-от дрожжей до мышей и защищает против ухудшения биологических
функций, задержки или снижения риска многих заболеваний, связанных с возрастом.
Она уже была известна, начиная с 1930-х годов, что серьезное снижение потребления
калорий резко замедляет темпы старения в организме млекопитающих и снижает
начало многих возрастных заболеваний, включая рак, сердечно-сосудистые
заболевания, диабет и нейродегенерации. Установлено, что д-р индуцированных 80%
увеличить продолжительность жизни одноклеточных организмов и некоторых
беспозвоночных и 20-40% увеличить в мелких млекопитающих [52]. Биологические
механизмы доктора благотворное влияние изменения в энергетическом обмене,
окислительно-восстановительный статус, чувствительность к инсулину, воспаление,
аутофагии, нейроэндокринные функции, и индукции гормезиса/xenohormesis ответ.
Молекулярных сигнальных путей, опосредующим антивозрастной эффект д-р
включают в себя не только сиртуинов, но также AMP activated protein kinase),
инсулин/инсулинподобный фактор роста-1, и target of rapamycin (TOR/mTOR), которые
образуют комплекс взаимодействующих сетей. Rascón et al. сообщается, что
продолжительность жизни расширения влияния RSV сохраняются в медоносной пчелы
и может управляться с помощью механизма, относящиеся к доктору в отличие от
гипероксида стресс отменили RSV жизни-расширение ответ [53].
Although RSV has been found to extend the lifespan of many model organisms including
yeast, nematodes, and fruit flies in the Sir2 or (Sirtuin 2)-dependent manner, some other
groups have questioned the importance of the Sir2 pathway for ageing and could not
confirm a beneficial effect of RSV on the lifespan of D. melanogaster. A Drosophila strain with
ubiquitous overexpression of dSir2 using the UAS-GAL4 system was long-lived relative to
wild-type controls but was neither long-lived relative to the appropriate transgenic controls
nor a new line with stronger overexpression of dSir2. These findings underscore the
importance of controlling for genetic background and for the mutagenic effects of transgene
insertions in studies of genetic effects on lifespan [48]. Burnett et al. found that DR increased
fly lifespan independently of dSir2 but these findings do not necessarily rule out a role for
sirtuins in determination of metazoan lifespan [54].
118
Marchal et al. reviewed the beneficial effects of RSV in different mammalian species,
including humans, and concluded that they generally reflect the effects observed during
chronic DR without malnutrition. Although most of these effects have been observed in
individuals without age-associated pathology, in those, which were overweight or obese,
they indicate the role of RSV in metabolic regulation and the antiaging efficacy of this
intervention. One explanation is the positive and rapid changes induced by RSV, which lead
to adaptive metabolic response associated with an energy balance regulation and
maintenance of overall health. Moreover, data on the effects of this molecule on longevity in
healthy but nonobese mammals are rare, and these authors recommend that longitudinal
studies on experimental models close to humans, such as nonhuman primates, multiply [18].
Recent studies have indicated that at equivalent and diet-achievable doses pterostilbene is
a more potent modulator of cognition and cellular stress than RSV, likely driven by increased
peroxisome proliferator-activated receptor alpha expression and increased lipophilicity due
to substitution of hydroxy with methoxy group in pterostilbene [55]. Wen et al. investigated
polydatin and its role in extending lifespan, improving oxidative stress resistance and the
possible regulation mechanism involved in the insulin/IGF-1 signaling (IIS) pathway. Polydatin
protected against oxidative stress. It improved the expression of the inducible oxidative
stress protein (GST-4) and corresponding stroke frequencies in the transgenic CL2166 strain
but not due to its direct antioxidant action by mainly increased SOD-3::GFP expression in
CF1553 worms and translocation of DAF-16 to the nucleus in worm cells [56].
Хотя RSV был найден, чтобы продлить срок службы многих модельных организмов, в
том числе дрожжей, нематод и плодовых мух в Sir2 или (Сиртуиновой 2)-зависимым
способом, некоторые другие группы сомнению важность Sir2 путь старения, и не
может подтвердить благотворное влияние РСВ на продолжительность жизни drosophila
melanogaster. Дрозофилы штамм с вездесущая белка dSir2 помощью бас-GAL4 система
была долгоживущих относительно дикого типа контроля, но не было ни долгоживущих
относительно соответствующего трансгенных элементов управления, ни с новой строки
сильнее гиперэкспрессия dSir2. Эти выводы подчеркивают важность контроля
генетического фона и мутагенного воздействия трансгенов вставки в изучение
генетических эффектов на продолжительность жизни [48]. Burnett et al. установлено,
что д-р увеличилось летать продолжительность жизни независимо от dSir2 но эти
выводы не обязательно исключает роль сиртуинов в определении указано
продолжительность жизни [54].
Маршал et al. рассмотрены положительные эффекты в RSV различных видов
млекопитающих, включая человека, и пришли к выводу, что они, как правило,
отражают эффекты, наблюдаемые при хронической DR без недоедания. Хотя
большинство этих явления наблюдаются у лиц без возрастных патологий, в тех,
которые имели избыточный вес или ожирение, они указывают на роль RSV в
метаболической регуляции и antiaging эффективность этого вмешательства. Одно из
объяснений-позитивные и стремительные изменения, вызванные RSV, которые
приводят к адаптивному метаболической реакции, связанные с баланса энергии,
регулирование и поддержание общего здоровья. Кроме того, данные о влиянии этой
молекулы на продолжительность жизни у здоровых, но nonobese млекопитающих
встречаются редко, и эти авторы рекомендуют длительные исследования на
экспериментальных моделях близка к человеку, таких как нечеловеческих приматов,
119
умножьте [18].
Недавние исследования показали, что в эквиваленте, а диета-достижимые дозах
pterostilbene является более мощным модулятор познания и клеточного стресса, чем
RSV, скорее всего, обусловлено увеличением активатора пролиферации пероксисом
рецептора Альфа выражении и увеличился липофильностью, в связи с заменой окси с
метокси-группы в pterostilbene [55]. Вэнь et al. исследованы polydatin и его роль в
увеличении продолжительности жизни, повышение устойчивости оксидативного
стресса и возможного механизма регулирования, участвующих в инсулина/IGF-1
сигнализации (IIS) пути. Polydatin защищены от окислительного стресса. Улучшена
экспрессии ферментов окислительного стресса белка (GST-4) и соответствующие
частоты инсульта в трансгенных CL2166 штаммом, но не из-за его прямого
антиоксидантное действие, в основном, увеличилось дерново-3::GFP выражение в
CF1553 червей и транслокации DAF-16 ядра в червя клеток [56].
Similarly, although CUR is a directly acting antioxidant, its lifespan-prolonging effects seem
to be dependent mainly on its indirect antioxidant action (induction of antioxidant proteins)
or interference with cellular signaling. CUR regulates the expression of inflammatory
cytokines (e.g., TNF, IL-1), growth factors (e.g., VEGF, EGF, and FGF), growth factor receptors
(e.g., EGFR, HER-2, and AR), enzymes (e.g., COX-2, LOX, MMP9, MAPK, mTOR, and Akt),
adhesion molecules (e.g., ELAM-1, ICAM-1, and VCAM-1), apoptosis related proteins (e.g.,
Bcl-2, caspases, DR, and Fas), and cell cycle proteins (e.g., cyclin D1). CUR modulates the
activity of several transcription factors (e.g., NF-κB, AP-1, and STAT) and their signaling
pathways [57]. Recent studies performed in both invertebrate and vertebrate models have
been conducted to determine whether CUR was also neuroprotective [58]. A compelling new
body of literature is also mounting to support the efficacy of CUR in stress and mood
disorders. Current understanding of the biological basis for antidepressant-relevant
biochemical and behavioral changes shows convergence with some mechanisms known for
standard antidepressants [59].
Recently, Xiang et al. reported that THC regulates the oxidative stress response and aging
via the O-type forkhead domain transcription factor (FOXO). In NIH3T3 cells, THC induced
nuclear accumulation of FOXO4, a member of the FOXO family of transcription factors, by
inhibiting phosphorylation of protein kinase B (PKB)/Akt. FOXO factors act as sensors in the
insulin/IGF-1 (IIS) pathway and influence mammalian longevity. Overall, the totality of the
evidence supports a potential role of FOXO3A in human health, aging, and longevity. The
association of FOXO with diverse aging phenotypes, including insulin sensitivity, CHD, cancer,
type 2 diabetes, and longevity, is suggestive of a “gatekeeper” role in the IIS pathway. An
important downstream mechanism whereby FOXO3A might influence human aging is
through modification of oxidative stress. In D. melanogaster, THC attenuated the oxidative
stress response, an effect that was blocked in a FOXO mutant background. THC extended the
life span of Drosophila under normal conditions, and loss of either FOXO or Sir2 activity
eliminated this effect. Based on these results, it seems that THC may regulate the aging
process via an evolutionarily conserved signaling pathway that includes both FOXO and Sir2
[60].
Pu et al. tested the hypothesis that dietary CUR, which has an antioxidant effect, can
improve aging-related cerebrovascular dysfunction via mitochondrial uncoupling protein 2
120
UCP2 upregulation. Dietary CUR administration for one month remarkably restored the
impaired cerebrovascular endothelium-dependent vasorelaxation in aging Sprague Dawley
rats. In cerebral arteries from aging Sprague Dawley rats and cultured endothelial cells, CUR
promoted eNOS and AMPK phosphorylation, upregulated UCP2, and reduced ROS
production. These effects of CUR were abolished by either AMPK or UCP2 inhibition. Chronic
dietary CUR significantly reduced ROS production and improved cerebrovascular
endothelium-dependent relaxation in aging wild type mice but not in aging UCP2−/− mice.
CUR supplementation ameliorated age-associated large elastic artery stiffening, nitric oxidemediated vascular endothelial dysfunction, oxidative stress, and increase in collagen and
AGEs levels in mice [61].
Аналогичным образом, хотя CUR является непосредственно действующим
антиоксидант, срок его эксплуатации-продление эффекты не зависят в основном на
косвенных антиоксидантное действие (индукция антиоксидантных белки) или помехи
сотовой сигнализации. CUR регулирует выражение воспалительных цитокинов (напр.,
ФНО, ил-1), факторы роста (напр., VEGF, EGF, и FGF), рецепторов фактора роста (напр.,
Эпидермального фактора роста, HER-2 и АР), ферменты (например, ЦОГ-2, LOX, MMP9,
MAPK, mTOR, и Akt), молекулы адгезии (напр., ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1), связанных
белков апоптоза (напр., Bcl-2, каспаз, доктор, и Fas)и белков клеточного цикла (напр.,
циклин D1). CUR модулирует активность несколько факторов транскрипции (напр., NFκB, AP-1, и STAT) и их сигнальных путей [57]. Исследования последних лет, проведенные
в обеих беспозвоночных и позвоночных модели проводятся, чтобы определить,
является ли CUR также ноотропных [58]. Интересное новое тело литературы также
крепления для поддержки эффективности CUR в стрессовых и депрессивных
расстройств. Современное понимание биологических основ антидепрессантсоответствующие биохимические и поведенческие изменения, показывает сближение
с некоторыми механизмы, известные для стандартных антидепрессантов [59].
Недавно, Сян et al. сообщалось, что ТГК регулирует окислительные реакции на стресс и
старение через O-Тип forkhead домена транскрипционного фактора (FOXO). В NIH3T3
клеток, ТГК индуцированных ядерной накопления FOXO4, член FOXO семьи факторов
транскрипции, препятствуя фосфорилирования протеинкиназы B (ПКБ)/Akt. FOXO
факторы выступают в роли датчиков в инсулина/IGF-1 (IIS) пути и влияние
млекопитающих долголетия. В целом, в совокупности доказательств поддерживает
потенциальную роль FOXO3A в здоровье человека, старение и долголетие. Ассоциация
FOXO с различными старения фенотипов, в том числе чувствительность к инсулину,
ИБС, рака, диабета 2 типа и продолжительности жизни, наталкивает на мысль о
“привратник” роль в IIS пути. Важным вниз по течению механизм, с помощью которого
FOXO3A может влиять на человеческое старение за счет модификации окислительного
стресса. В D. melanogaster, ТГК ослабленных оксидативный стресс-ответа, эффект,
который был заблокирован в FOXO мутант фона. ТГК продлен продолжительность
жизни организма в нормальных условиях, и потеря либо FOXO или Sir2 деятельности
устранить этот эффект. Основываясь на этих результатах, кажется, что THC может
регулировать процесс старения-через эволюционно сохраняется сигнальный путь,
который включает в себя как FOXO и Sir2 [60].
ПУ et al. тестирование гипотезы о том, что пищевые CUR, который обладает
антиоксидантным действием, может улучшить связанных со старением церебральная
121
дисфункция с помощью митохондриальной отцепка белка 2 UCP2 регуляция.
Диетическое CUR администрации в течение одного месяца удивительно восстановил
нарушениями мозгового кровообращения эндотелий-зависимой vasorelaxation
старения Спраг доули. В церебральных артерий от старения Спраг доули и
культивируемых клеток эндотелия, CUR способствовало енос и AMPK
фосфорилирования, upregulated UCP2, и сокращение производства рос. Эти эффекты
CUR были упразднены либо AMPK или UCP2 торможения. Хронические диетическое
CUR значительно снижается производства рос и улучшение мозгового кровообращения
эндотелий-зависимой отдыха в стареющих мышей дикого типа, но не в старении UCP2/- мыши. CUR добавок мелиорированных связанных с возрастом большой упругой
жесткости артерий, оксида азота-опосредованной дисфункция эндотелия,
окислительный стресс, и увеличение коллагена возрастов и уровней у мышей [61].
Yanase et al. examined the effects of PAK1-deficiency or downregulation on a few selected
functions of C. elegans, including reproduction, expression of HSP16.2 gene, and lifespan.
They found that PAK1 promotes reproduction, whereas it inactivates HSP16.2 gene and
shortens lifespan, as do PI-3 kinase (AGE-1), TOR, and insulin-like signalling/ILS (Daf-2) in this
worm. These findings not only support the “trade-off” theory on reproduction versus
lifespan, but also suggest the possibility that the reduced reproduction (or HSP16.2 gene
activation) of this worm could be used as the first indicator of extended lifespan for a quick
in vivo screening for PAK1-blockers [62]. Yu et al. examined the modulation of oxidative-stress
resistance and associated regulatory mechanisms by CUR also in a C. elegans model. CURtreated wild-type C. elegans exhibited increased survival during juglone-induced oxidative
stress compared to the control treatment. In addition, CUR reduced the levels of intracellular
ROS in C. elegans. CUR induced the expression of the gst-4 and hsp-16.2 stress response
genes. Lastly, their findings from the mechanistic study in this investigation suggest that the
antioxidant effect of CUR is mediated via regulation of age-1, akt-1, pdk-1, osr-1, unc-43, sek1, skn-1, sir-2.1, and mev-1 [63].
In D. melanogaster, CUR, which extended the lifespan of D. melanogaster, also modulated
the expression of several aging-related genes, including mth, thor, InR, and JNK [64]. Shen et
al. found that lifespan extension by CUR in Drosophila was associated with the upregulation
of Mn-SOD and CuZn-SOD genes and the downregulation of dInR, ATTD, Def, CecB, and DptB
genes. These authors suggested that CUR increases mean lifespan of Drosophila via
regulating gene expression of the key antioxidant enzyme SOD and reducing lipid
peroxidation [65].
However, not always overexpression of antioxidant enzymes may be relevant for the
lifespan. In particular, the overexpression of major antioxidant enzymes, which decrease the
steady-state level of ROS, does not extend the lifespan of mice. Overexpression of SODs
protects against oxidative stress but has little or no effect on the lifespan of C. elegans [66,
67]. The lifespan of sod-2 mutant of C. elegans was not decreased but even extended
suggesting that ROS toxicity does not play a major role in lifespan regulation in these animals
[68]. One possible explanation of why deletion of individual SOD genes failed to shorten
lifespan is compensation by additional SOD genes. However, a recent report from the Hekimi
lab demonstrates that worms lacking all five SOD genes are viable and have normal lifespan,
despite significantly increased sensitivity to multiple stresses [69]. These observations
122
indicate that oxidative damage caused by superoxide radical does not contribute to worm
aging. It should be expected that species with weak antioxidant defense, accumulating
oxidative damage, should be short lived, which is definitely not true for the longest living
rodent, the naked mole rat Heterocephalus glaber [70].
The term “green tea” refers to the product manufactured from fresh tea leaves by
steaming or drying at elevated temperatures with the precaution to avoid oxidation of the
polyphenolic components known as catechins. The natural product EGCG accounts for 50–
80% of catechins in green tea, representing 200–300 mg in a brewed cup of green tea.
Several other catechins such as (−)-epicatechin-3-gallate (ECG), (−)-epigallocatechin (EGC),
and (−)-epicatechin (EC) are found in lower abundance in green tea. EGCG is defined as a
major green tea catechin that contributes to beneficial therapeutic effects, including
antioxidant, anti-inflammatory, anticancer, and immunomodulatory effects [71].
Yanase et al. исследовали влияние PAK1-дефицит или экспрессирован на нескольких
выбранных функций C. elegans, в том числе воспроизведению, выражение HSP16.2
Гена, и продолжительность жизни. Они обнаружили, что PAK1 способствует
воспроизводству, принимая во внимание, что инактивирует HSP16.2 Гена и сокращает
продолжительность жизни, как сделать пи-3-киназы (возраст-1), ТОР, и
инсулиноподобного сигнализации/ILS (Daf-2) в этот червь. Эти данные не только
поддерживать “trade-off” теории воспроизводства против жизни, но также
предположил, что снижение воспроизводства (или HSP16.2 активации Гена) этого червя
могут быть использованы как первый показатель увеличенный срок службы для
быстрого скрининга in vivo для PAK1-блокаторы [62]. Yu et al. рассмотрены модуляции
окислительного стресса устойчивость и связанные с ними механизмы регулирования
по CUR также в C. elegans модели. CUR-лечение дикого типа C. elegans отмечалась
повышенная выживания во время юглон-индуцированного окислительного стресса по
сравнению с контрольной лечения. Кроме того, CUR снижение уровня
внутриклеточного АФК C. elegans. CUR индуцированной экспрессии gst-4 и hsp-16.2
стресс-реакции генов. Наконец, их выводы из механистической изучения в данном
исследовании, показывают, что антиоксидантный эффект CUR, опосредуется через
регулирование возраст-1, akt-1, ПДК-1, ларн-1, unc-43, sek-1, скн-1, сэр, 2.1, и МэВ-1
[63].
В D. melanogaster, CUR, которым продлен срок службы D. melanogaster, также
модулированных выражение из нескольких связанных со старением генов, в том числе
mth", " ТОР", InR, и JNK [64]. Шэнь et al. установлено, что продолжительность жизни с
расширением CUR у Drosophila был связан с upregulation Mn-СОД и регулируемая подерново генов и подавление dInR, ATTD, Def, CecB, и DptB генов. Эти авторы
предположили, что CUR значит, увеличивается продолжительность жизни Drosophila
через регуляции экспрессии Гена из ключевых антиоксидантного фермента SOD и
уменьшение перекисного окисления липидов [65].
Однако, не всегда гиперэкспрессия антиоксидантных ферментов, могут быть
актуальны для жизни. В частности, гиперэкспрессия основных антиоксидантных
ферментов, которые уменьшают устойчивого уровня продаж (ROS), не
распространяется на продолжительность жизни мышей. Гиперэкспрессия дерн,
защищает от окислительного стресса, но мало или совсем не влияет на
продолжительность жизни C. elegans [66, 67]. Продолжительность жизни дерново-2
123
мутант C. elegans не только не снизилась, но даже расширенные предполагая, что ROS
токсичности не играет значительной роли в жизни регулирование в этих животных [68].
Одно возможное объяснение, почему удаление отдельных СОД гены не удалось
сократить срок возмещения дополнительных СОД генов. Однако недавний отчет Hekimi
лаборатории показывает, что черви не хватает всех пяти СОД генов жизнеспособны и
имеют нормальную продолжительность жизни, несмотря на значительно повышенная
чувствительность к многочисленным стрессам [69]. Эти наблюдения указывают на то,
что окислительного повреждения, вызванные супероксидного радикала не
способствует червь старения. Следует ожидать, что видов со слабым антиоксидантной
защиты, накапливая окислительного повреждения, должны быть
непродолжительными, который, безусловно, не относится к длинной живой грызун,
голый землекоп Heterocephalus glaber [70].
Термин “зеленый чай” означает продукт, изготовленный из свежих чайных листьев на
пару или сушка при повышенной температуре с предосторожности, чтобы избежать
окисления полифенольной компонентов, известных как катехины. Натуральный
продукт EGCG счета на 50-80% в зеленом чае катехины, представляющее собой около
200-300 мг в чашку заваренного зеленого чая. Несколько других катехины, такие как (-)эпикатехин-3-галлат (ЭКГ), (-)-эпигаллокатехин, и (-)-эпикатехин (EC) находятся в
нижней обилие зеленого чая. EGCG определяется как основная зеленом чае катехин,
что способствует благоприятное терапевтическое воздействие, в том числе
антиоксидантным, противовоспалительным, противоопухолевым и
иммуномодулирующим действием [71].
EGCG binds strongly to many biological molecules and affects a variety of enzyme activities
and signal transduction pathways at micromolar or nanomolar levels [72]. Most of the
medicinal properties of green tea are associated with the “epicatechins” (2R, 3R) rather than
the catechins (2S, 3R). The green tea catechins have been shown to be more effective
antioxidants than Vitamins C and E, and their order of effectiveness as radical scavengers is
ECG < EGCG < EGC < EC < catechin. The metal-chelating properties of green tea catechins are
believed to be also important contributors to their antioxidative activity [73]. EGCG acts as a
powerful hydrogen-donating radical scavenger of ROS and RNS and chelates divalent
transition metal ions (Cu2+, Zn2+ and Fe2+), thereby preventing the Fe2+-induced formation
of free radicals in vitro. Among 12 polyphenolic compounds, EGCG most potently inhibited
Fe2+- mediated DNA damage and iron ascorbate-promoted lipid peroxidation of brain
mitochondrial membranes. During ageing, total Fe2+ concentration increases in some brain
regions that are involved in the pathogenesis of degenerative diseases, such as Alzheimer's,
Parkinson's, and Huntington's disease. This Fe2+ accumulation obviously fosters the
production of the highly reactive hydroxyl radicals (OH·), which attacks a large number of
functional groups of the biomolecules in neurons. By chelating redox-active transition metal
ions, the gallate groups of EGCG are thought to inhibit the Fenton-like-reaction mechanism
[74]. Thus, the formation of OH· is inhibited. Consequently, polyunsaturated fatty acids in, for
example, mitochondrial membranes are protected from lipid peroxidation [75].
Results obtained by Weinreb et al. shed some light on the antioxidative-iron chelating
activities of EGCG underlying its neuroprotective/neurorescue mechanism of action, further
124
suggesting a potential neurodegenerative-modifying effect for EGCG. Their study sought a
deeper elucidation of the molecular neurorescue activity of EGCG in a progressive neurotoxic
model of long-term serum deprivation of human SH-SY5Y neuroblastoma cells. In this model,
proteomic analysis revealed that EGCG (0.1–1 μM) affected the expression levels of diverse
proteins, including proteins related to cytoskeletal components, metabolism, and heat
shock. EGCG induced the levels of cytoskeletal proteins, such as beta tubulin IV and
tropomyosin 3, playing a role in facilitating cell assembly. Moreover, EGCG increased the
levels of the binding protein 14-3-3 gamma, involved in cytoskeletal regulation and signal
transduction pathways in neurons. EGCG decreased protein levels and mRNA expression of
the beta subunit of the enzyme prolyl 4-hydroxylase, which belongs to a family of ironoxygen sensors of hypoxia-inducible factor (HIF) prolyl hydroxylases that negatively regulate
the stability and degradation of several proteins involved in cell survival and differentiation.
Accordingly, EGCG decreased protein levels of two molecular chaperones that were
associated with HIF regulation, the immunoglobulin-heavy-chain binding protein, and the
heat shock protein 90 beta [76]. In vivo, EGCG increased expression and activity of
antioxidant enzymes, such as glutathione peroxidase, glutathione reductase, SOD, and CAT
and inhibited prooxidative ones, such as monoamine oxidase (MAO)-B. The rat lifespan
extension by EGCG was due to reduction of liver and kidney damage and improving ageassociated inflammation and oxidative stress through the inhibition of transcription factor
NF-κB signaling by activating the longevity factors: forkhead box class O 3A (FOXO3A) and
SIRT1 [77]. FOXO genes are the closest human homologues of C. elegans DAF-16. In C.
elegans, DAF-16 increases the expression of manganese superoxide dismutase (SOD2), which
converts superoxide to less damaging hydrogen peroxide and is a potent endogenous
protector against free radicals, among other “antiaging” effects. In vivo studies show that
oxidative lesions in DNA, proteins, and other tissues accumulated with age and feeding
calorically restricted diets (a potent insulin sensitizer) to rodents and humans mitigate this
damage [78]. Brown et al. showed that 25 μM EGCG does not provoke a significant change
in the intracellular ROS level of daf-16 mutant C. elegans, while in the wild type strain ROS
levels are significantly reduced by the flavonoid. This indicates that EGCG decreases ROS
levels in the nematode in a DAF-16 dependent manner [79].
EGCG связывает сильно много биологических молекул и поражает разнообразием
деятельность ферментов и путей передачи сигнала на micromolar или наномолярных
уровнях [72]. Большинство целебных свойствах зеленого чая, связанные с “epicatechins”
(2R, 3R), а не катехины (2S, 3R). В катехины зеленого чая, как было показано, чтобы
быть более эффективными антиоксидантами, чем витамины C и E, и порядке их
эффективности в качестве радикального падальщики-это ЭКГ < EGCG < EGC < EC <
катехин. Металл-хелатирующие свойства, катехины зеленого чая считается также
важным вкладом в их антиоксидантной активности [73]. EGCG выступает в качестве
мощной водородной сдавали свою радикалов АФК и RNS и хелатов двухвалентных
ионов переходных металлов (Cu2+, Zn2+ и Fe2+), тем самым предотвращая Fe2+индуцированного формирования свободных радикалов in vitro. Среди 12
полифенольных соединений, EGCG наиболее мощно подавлял Fe2+- опосредованной
повреждения ДНК и железа, аскорбиновая кислота раскрученной перекисного
окисления липидов мозга митохондриальных мембран. Во время старения, общее
Fe2+ с увеличением концентрации в некоторых областей мозга, которые участвуют в
125
патогенезе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера,
болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Это Fe2+ накопление очевидно, что
способствует развитию производства высоко реакционноспособных радикалов
гидроксила (OH·), которая поражает большое количество функциональных групп
макромолекул в нейроны. Хелатирующие редокс-активных ионов переходных
металлов, галлат групп EGCG, как считается, препятствуют Фентон-как-механизм
реакции [74]. Таким образом, формирование ох· запрещается. Следовательно,
полиненасыщенных жирных кислот, например, митохондриальных мембран
защищены от перекисного окисления липидов [75].
Результаты, полученные Веинребом et al. пролить свет на антиоксидантной-хелаты
железа деятельности EGCG, лежащие в основе своей нейропротекторное/neurorescue
механизм действия, предлагая потенциал дальнейшего нейродегенеративныхмодифицирующее влияние на EGCG. Их исследование ставило более глубокое
выяснение молекулярных neurorescue деятельности EGCG в прогрессивном
нейротоксическое модели долгосрочного сыворотке лишение человека SH-SY5Y клетки
нейробластомы. В этой модели, протеомный анализ показал, что EGCG (0.1-1), Что
повлияло на уровень экспрессии различных белков, в том числе белки, связанные с
цитоскелета компонентов, обмена веществ, теплового шока. EGCG индуцированных
уровни белков цитоскелета, такие как бета-тубулина, IV и тропомиозина 3, Играть
определенную роль в содействии агрегат клетки. Кроме того, EGCG повышают уровень
связывания белка 14-3-3 гамма, участвующих в цитоскелета регулирования и пути
передачи сигналов в нейронах. EGCG снизились уровни белка и экспрессии мРНК бетасубъединицы фермента пролил 4-гидроксилазы, который принадлежит к семейству
утюг-датчиков кислорода (гипоксия-индуцируемого фактора (ФОМС) пролил
hydroxylases, что негативно регулировать стабильность и деградации несколько белков,
участвующих в выживания клетки и дифференциации. Соответственно, EGCG снизились
уровни белка двух молекулярного шаперона, которые были связаны с ФОМС
регулирования, иммуноглобулин, тяжелых цепей связывающий белок и белок
теплового шока 90 бета [76]. In vivo, EGCG повышенная экспрессия и активность
антиоксидантных ферментов, таких, как глутатион-пероксидаза, глутатион-редуктазы,
СОД, и кошка, и подавлял prooxidative из них, такие, как моноаминоксидазы (Мао)-B.
продолжительность жизни крыс с расширением EGCG произошло из-за сокращения
печени и повреждение почек и улучшение возрастной воспаления и оксидативного
стресса путем ингибирования фактора транскрипции NF-κB сигнализации путем
активации факторов долгожительства: forkhead поле класса O 3A (FOXO3A) и SIRT1 [77].
FOXO гены являются ближайшими человека гомологов C. elegans DAF-16. В C. elegans,
DAF-16 усиливает экспрессию марганца супероксиддисмутазы (SOD2), который
преобразует супероксид на менее вредные, перекись водорода и является мощным
эндогенной защиты от свободных радикалов, среди других “антистарения” эффекты. В
исследованиях in vivo показывают, что окислительных повреждений в ДНК, белки и
другие ткани, накопленные с возрастом и кормления calorically диеты (мощный
инсулина сенсибилизатор) для грызунов и человека смягчить ущерб [78]. Brown et al.
показал, что 25μM EGCG не вызывает существенных изменений в уровне
внутриклеточных АФК daf-16 мутант C. elegans, в то время как дикого штамма ROS
уровни значительно снижены за счет флавоноидов. Это означает, что EGCG снижает
126
уровни АФК в нематода в DAF-16 зависимом [79].
Meng et al. examined EGCG for its antiaging effect on human diploid fibroblasts.
Fibroblasts treated with EGCG at 25 and 50 μM for 24 h considerably increased CAT, SOD1,
SOD2, and glutathione peroxidase gene expressions and their enzyme activities, thus
protecting the cells against H2O2-induced oxidative damage, accompanied by decreased
intracellular ROS accumulation and well-maintained mitochondrial potential. Moreover,
fibroblasts treated with EGCG at 12.5 μM for long term showed less intracellular ROS with
higher mitochondrial potential, more intact mitochondrial DNA, much elevated antioxidant
enzyme levels, and more juvenile cell status compared to those of the untreated group [80].
Davinelli et al. investigated the combined effect of L-carnosine and EGCG on the activation of
two stress-responsive pathways: heme oxygenase (HO)-1 and Hsp72 (the inducible form of
Hsp70), which play an important role in cytoprotection against oxidative stress-induced cell
damage. They demonstrated that the neuroprotective effects of EGCG and L-carnosine are
achieved through the modulation of HO-1/Hsp72 systems. Moreover, the combined action of
both compounds resulted in a synergistic increase of HO-1 expression which suggests a
crosstalk between the HO-1 and the Hsp72-mediated pathways [81]. Rodrigues et al.
analyzed the neuroprotective effects of prolonged consumption of a green tea extract rich in
catechins but poor in EGCG and other green tea bioactive components that could also afford
benefit. Theses authors demonstrated that the consumption of an extract rich in catechins
rather than EGCG protected the rat hippocampal formation from aging-related declines
contributing to improving the redox status and preventing the structural damage observed in
old animals, with repercussions on behavioral performance [82]. Feng et al. investigated the
protective effects of EGCG on hydrogen peroxide (H2O2)-induced oxidative stress injury in
human dermal fibroblasts. The incubation of human dermal fibroblasts with EGCG markedly
inhibited the human dermal fibroblast injury induced by H2O2. The assay for 2,2-diphenyl-1picrylhydrazyl radical scavenging activity indicated that EGCG had a direct, concentrationdependent antioxidant activity. Treatment of human dermal fibroblasts with EGCG
significantly reversed the H2O2-induced decrease of SOD and glutathione peroxidase and
the inhibition of malondialdehyde levels. These authors suggested that EGCG should have
the potential to be used further in cosmetics and in the prevention of aging-related skin
injuries [83].
In addition to the plethora of evidence that catechins are cytoprotective via antioxidant
and antiapoptotic effects, recent observations suggest that the catechins may also contain
prooxidant properties, particularly at high concentrations. Thus, at low concentrations in
vitro (1–50 μM), they are antioxidant and antiapoptotic, whereas at higher concentrations
(100–500 μM), the reverse is true. DNA isolated from humans was exposed to 200 μM of
EGC and EGCG, which induced oxidative damage due to the production of hydrogen
peroxide. Green tea extract (10–200 μg/mL) and EGCG (20–200 μM) exacerbated oxidant
activity, oxidative stress, genotoxicity, and cytotoxicity induced by hydrogen peroxide in RAW
264.7 macrophages [84]. Catechins, particularly EGCG (100 μM), have also been shown to
increase the oxidative damage incurred after exposure of DNA to 8-oxo-7,8-dihydro-2′deoxyguanosine [85].
The lifespan-prolonging effect of catechin in C. elegans may be related to a significant
reduction in body length and modulation of energy-intensive stress response [86]. The
127
lifespan extension of C. elegans by apple procyanidins is dependent on SIR-2.1 as treatment
with procyanidins had no effect on the longevity of SIR-2.1 worms, which lack the activity of
SIR-2, a member of the sirtuin family of NAD+-dependent protein deacetylases [87].
Extension of lifespan of D. melanogaster by black tea extract seems to be at least partly
due to increased expression of SOD and catalase (CAT) [88]. The analogous effect of black rice
extract is most likely due to upregulating the genes of SOD1, SOD2, CAT, Mth, and Rpn11 at
the transcriptional level [89]. The effects of flavonoids (myricetin, quercetin, kaempferol, and
naringenin) on the lifespan of C. elegans involved an increased DAF-16 translocation and
sod-3 promoter activity [90].
Менг et al. рассмотрены EGCG для его antiaging сказывается на человеческих
диплоидных фибробластов. Фибробластов, получавших EGCG на 25 и 50μM в течение
24 часов, значительно вырос кот, SOD1, SOD2, и Гена глутатион-пероксидазы
выражений и их деятельность ферментов, таким образом, защищают клетки от H2O2индуцированного окислительного повреждения, сопровождающиеся пониженной
внутриклеточное накопление АФК и ухоженные митохондриального потенциала.
Кроме того, фибробласты, получавших ЭГКГ в 12.5μM для долгосрочного показал
менее внутриклеточных АФК с высшим митохондриального потенциала, более
нетронутыми митохондриальной ДНК, значительно повышен антиоксидантных
ферментов уровнях, и более несовершеннолетних состояния ячеек по сравнению с
контрольной группы [80]. Davinelli et al. изучалось комбинированное действие Lкарнозина и EGCG на активизацию два стресс, реагирующего на пути: гема при
воздействии различных индукторов (г)-1 и Hsp72 (индуцибельной формы Hsp70),
которые играют важную роль в cytoprotection против оксидативный стрессиндуцированного повреждения клеток. Они показали, что нейропротективное
действие EGCG и L-карнозин достигаются посредством модуляции HO-1/Hsp72 систем.
Кроме того, комбинированное действие обоих соединений в результате
синергетического увеличение HO-1 выражение, которое предполагает переходное
затухание между HO-1 и Hsp72-опосредованного пути [81]. Родригес et al.
проанализированы нейропротективный эффект длительного потребления зеленого
чая, экстракт богат катехины, но бедных в EGCG и других зеленый чай, биологически
активные компоненты, которые тоже могли бы позволить себе на пользу. Тезисы
авторы показали, что потребление экстракт богат катехины, а не EGCG охраняемых
гиппокампа крысы образования от связанных со старением снижается, способствуя
повышению окислительно-восстановительный статус и предотвращения повреждения
конструкции наблюдается у старых животных, воздействие на поведение [82]. Фэн et al.
исследованы защитные эффекты EGCG на перекись водорода (H2O2)-индуцированного
окислительного стресса, травмы в дермальных фибробластов человека.
Инкубационный дермальных фибробластов человека с EGCG заметно подавляет
человека дермальных фибробластов травмы вызванный Н2О2. Анализа 2,2-дифенил-1picrylhydrazyl антирадикальное деятельности показали, что EGCG имели прямое,
зависящей от концентрации антиоксидантной активностью. Лечение дермальных
фибробластов человека с EGCG значительно вспять Н2О2 снижение индуцированной
супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы и ингибирование уровня малонового
диальдегида. Эти авторы предположили, что EGCG должен иметь потенциальную
возможность быть использованы в дальнейшем в косметике и предотвращение
128
связанных со старением кожи травм [83].
В дополнение к множество доказательств того, что катехины-цитопротективные
через антиоксидант и антиапоптотических эффекты, последние наблюдения
показывают, что катехины может также содержать прооксидантно свойствами,
особенно при высоких концентрациях. Таким образом, при низких концентрациях in
vitro (1-50μM), они антиоксидант и антиапоптотических, в то время как при более
высоких концентрациях (100-500 мкм), верно обратное. ДНК изолирован от людей
подвергался 200μM EGC и EGCG, которые индуцированного окислительного
повреждения из-за производства перекиси водорода. Экстракт зеленого чая (10200μg/мл) и EGCG (20-200μM), которые еще более окислителя деятельности,
окислительный стресс, генотоксичности и цитотоксичности, вызванного перекисью
водорода в RAW 264.7 макрофагов [84]. Катехины, особенно EGCG (100 мкм), также
было показано, что увеличение окислительных повреждений, которые возникают
после воздействия ДНК-8-оксо-7,8-дигидро-2'-deoxyguanosine [85].
Продолжительности жизни, продлевая эффект катехина в C. elegans может быть
связано существенное сокращение длины тела и модуляции энергоемких реакция на
стресс [86]. Срок службы расширение C. elegans apple процианидинов зависит от SIR-2.1
как лечение с процианидинов имели никакого эффекта на продолжительность сэр-2.1
червей, которые испытывают недостаток в деятельности сэр-2, член сиртуиновой семье
NAD+-зависимые деацетилазы белков и [87].
Расширение продолжительность жизни drosophila melanogaster черного чая, экстракт
кажется, по крайней мере, частично из-за повышенной экспрессией СОД и каталазы
(кат) [88]. Аналогичный эффект черный экстракт риса, скорее всего, из-за upregulating
гены SOD1, SOD2, кошка, Mth, и Rpn11 на транскрипционном уровне [89]. Влияние
флавоноидов (myricetin, кверцетин, кемпферол, и нарингенин) на продолжительность
жизни C. elegans, участвующих повышенный DAF-16 транслокации и дерново-3
промоутер деятельности [90].
Longevity-promoting regimens, including DR and inhibition of TOR with rapamycin, RSV, or
the natural polyamine spermidine, have often been associated with autophagy and in some
cases were reported to require autophagy for their effects. Seemingly, clearing cellular
damage by autophagy is a common denominator of many lifespan-extending manipulations
[91].
Maintenance of optimal long-term health conditions is accomplished by a complex
network of longevity assurance processes that are controlled by vitagenes, a group of genes
involved in preserving cellular homeostasis during stressful conditions. Vitagenes encode for
heat shock proteins (Hsp) Hsp32, Hsp70 the thioredoxin and the sirtuin protein systems.
Dietary antioxidants, such as polyphenols, have been demonstrated to be protective through
the activation of hormetic pathways, including vitagenes and proteasomal activity degrading
oxidatively modified proteins [92, 93].
The life-prolonging effects of complex extracts are usually ascribed to the antioxidants
present in these extracts but they may contain also toxins produced by plants against insects
and microorganisms which may induce a hormetic effect [36]. Such a hormetic mechanism of
action has been reported for the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761 on the lifespan of
C. elegans [94]. But perhaps antioxidants can also act via hormetic mechanisms and can
129
belong to hormesis-inducing compounds (hormetins) [93]. Like toxins, they act in some
concentration range, their high concentrations being usually toxic. A hormetic action of
quercetin and other flavonoids on C. elegans has been documented [95]. It is debatable
whether hormesis, which undoubtedly increases longevity of invertebrates, can be of
relevance as an aging-delaying factor in mammals and especially in human but there are
reasons to assume that it modulates “public” mechanisms of aging and delay aging of
mammals even if these effects are not of a large magnitude [36].
Paradoxically, the effect of hormesis may be mediated by increased formation of ROS,
especially by the mitochondria believed to be the main source of ROS in the cell. In the
concept of mitochondrial hormesis (mitohormesis), increased formation of ROS within the
mitochondria evokes an adaptive response that culminates in subsequently increased stress
resistance assumed to ultimately cause a long-term reduction of oxidative stress.
Mitohormesis was claimed to provide a common mechanistic denominator for the
physiological effects of physical exercise, reduced calorie uptake, and glucose restriction [96].
This idea questions the FRTA and rather suggests that ROS act as essential signaling
molecules to promote metabolic health and longevity [97].
The glycolytic inhibitor lonidamine (5 μM) was found to extend both median and
maximum lifespan of C. elegans by 8% each. This compound promotes mitochondrial
respiration and increases formation of (ROS). Extension of lifespan is abolished by
coapplication of an antioxidant, indicating that increased ROS formation is required for the
extension of lifespan by lonidamine [98]. The same effects were found in C. elegans for low
concentrations of arsenite [99], a cytotoxic and antimalarial quassinoid glaucarubinone [100],
and glucose restriction [101].
In summary, complex effects of exogenous antioxidants in model organisms are compatible
with the current understanding of the role of ROS, which are not only damaging agents but
also take part in the signaling pathways and may mediate beneficial response reactions on
the basis of hormetic mechanisms [102–104]. The direct antioxidant action of antioxidant
supplements seems thereby to be much less important than induction of endogenous
antioxidants, especially via the Nrf-2 dependent pathway [105].
Долголетие-продвижение схем, в том числе доктор и ингибирование TOR с
рапамицин, RSV, или природный полиамина спермидина, часто было связано с
аутофагии, а в некоторых случаях, как было сообщено, требуют аутофагии за их
последствия. Казалось бы, очистка клеточного повреждения аутофагии является общим
знаменателем для многих продолжительности жизни, расширение манипуляции [91].
Поддержание оптимального долгосрочного здоровья условий осуществляется через
сложную сеть достаточную продолжительность жизни процессы, которые
контролируются vitagenes, группа генов, участвующих в сохранении клеточного
гомеостаза во время стрессовых состояний. Vitagenes кодируют белки теплового шока
(Hsp) Hsp32, Hsp70 в thioredoxin и сиртуиновой белковых систем. Пищевые
антиоксиданты, такие как полифенолы, уже продемонстрировали свою защитную
через активацию hormetic путей, в том числе vitagenes и протеосомной унижающих
достоинство видов деятельности окислительно измененных белков [92, 93].
Продлевающей жизнь сложных экстрактов, являются как обычно приписываются
антиоксидантов в настоящее время эти отрывки, но они могут также содержать
токсины, вырабатываемые растений от насекомых и микроорганизмов, которые могут
130
вызвать hormetic эффект [36]. Такой hormetic механизм действия сообщалось влияния
гинкго билоба EGb 761 на продолжительность жизни C. elegans [94]. Но, возможно,
антиоксиданты могут также действовать через hormetic механизмов и может
принадлежать гормезиса канцерогенных соединений (горметины) [93]. Как токсины,
они действуют в некоторых диапазоне концентраций, их высокой концентрации, как
правило, токсичны. В hormetic кверцетина и другие флавоноиды на C. elegans и
документально подтверждено, [95]. Это спорный вопрос, гормезиса, что, несомненно,
увеличивает продолжительность жизни беспозвоночных, может иметь отношение как
старение-фактор задержки в организме млекопитающих и особенно в человеческом,
но есть основания предполагать, что он модулирует “общественного” механизмы
старения и замедляют старение млекопитающих, даже если эти эффекты не
представляют большой величины [36].
Как это ни парадоксально, эффектом гормезиса может быть опосредован
повышенного образования рос, особенно митохондриями считается главным
источником АФК в клетке. В концепции митохондриальной гормезиса (mitohormesis),
повышенное образование АФК в митохондриях вызывает адаптивный ответ, который
завершается в повышение стрессоустойчивости предполагается, что, в конечном счете,
привести к длительному снижению окислительного стресса. Mitohormesis претендовал
на то, чтобы обеспечить общий механистической знаменатель для физиологические
эффекты физических упражнений, малокалорийные поглощения глюкозы и
ограничение [96]. Эта идея вопросы FRTA и скорее можно предположить, что ROS
выступают как необходимые сигнальные молекулы содействовать метаболического
здоровья и долголетия [97].
В гликолитического ингибитора lonidamine (5μM) было установлено, увеличению
медианы и максимальной продолжительности жизни C. elegans на 8% каждый. Это
вещество способствует митохондриального дыхания и повышает образование (ROS).
Продление жизни отменена coapplication антиоксиданта, указывая, что увеличение ROS
образование требуется для продления жизни путем lonidamine [98]. Тот же эффект был
найден в C. elegans для низких концентрациях арсенита [99], цитотоксические и
противомалярийных quassinoid glaucarubinone [100], глюкозы и ограничение [101].
В целом, комплекс воздействия экзогенных антиоксидантов в организмы-модели
совместимы с текущим понимание роли Рось, которая наносит вред не только агентов,
но и принять участие в сигнальных путей, и может быть посредником выгодно
ответных реакций на основе hormetic механизмов [102-104]. Прямой антиоксидантного
действия антиоксидантных добавок, кажется, таким образом, гораздо менее важно,
чем индукции эндогенных антиоксидантов, особенно через Фпр-2 зависимого пути
[105].
5. Antioxidant Supplementation in Humans: Does It Make Sense?
5. Добавки с антиоксидантами людей: имеет ли это смысл?
The changes in the structure of contemporary human populations are characterized by an
increase in the fraction of people who are 65 years and older, a phenomenon of significant
importance from demographic, political, social, and health points of view [106]. Nutrition has
been recognized to have an important impact on overall mortality and morbidity; and its role
in extending life expectancy has been the object of extensive scientific research. Dietary
131
supplementation with antioxidants has become more and more popular. However, their
biochemical mechanisms of protection against oxidative stress and antiaging effects are not
fully understood. The Mediterranean diet (MeDi), a heart-healthy eating plan that
emphasizes fruits, vegetables, whole grains, beans, nuts, seeds, healthy fats, and red wine
consumption rich in antioxidants like RSV which have been shown to have protective effects
against oxidative damage [107]. The Mediterranean lifestyle has been for many millennia a
daily habit for people in Western civilizations living around the Mediterranean sea who
worked intensively and survived with very few seasonal foods. A high adherence to the
traditional MeDi is associated with low mortality (higher longevity) and reduced risk of
developing chronic diseases, including cancer, the metabolic syndrome, depression, and
cardiovascular and neurodegenerative diseases [108]. Recently, several foodstuffs have been
claimed as “antiaging”, principally on the basis of their anti-inflammatory and antioxidative
properties: berries; dark chocolate; beans (due to their high concentration in low-fat protein,
protease inhibitors, fibrins, genistein, and minerals); fish; vegetables; nuts; whole grains;
garlic (due to the high amount of garlic-derived polysulfides that undergo catabolism to
hydrogen sulfide promoting vasodilatation); and avocados (as a great source of
monounsaturated fat, vitamins, and antioxidants) [109]. These authors reviewed the
pathophysiological mechanisms that potentially link aging with diet and the scientific
evidence supporting the antiaging effect of the traditional MeDi, as well as of some specific
foods. Recently, five places [Okinawa (Japan), Sardinia (Italy), Loma Linda (California), Ikaria
(Greece), and Nicoya (Costa Rica)] have been recognized as having a very high prevalence of
octogenarians and have joined the Blue-Zones, a National Geographic project. Among the
lifestyle habits that are common to those populations are high levels of daily physical activity
(e.g., gardening and walking), positive attitude (e.g., an ability to articulate a sense of
purpose and enriching their day with periods of calm and midday siesta), and a wise diethigh consumption of fruit, wild plants and vegetable, and low consumption of meat
products. That diet is similar to the MeDi [110]. MeDi may not only reduce the risk for
Alzheimer's disease [111], but also lower mortality rates and speed of disease progression in
those already afflicted [112]. On the other hand, in a prospective cohort study of 1410 older
adults, a higher adherence to MeDi did not lower the risk for incident dementia [113]. In
another study, a higher adherence to MeDi failed to delay the transition from a cognitively
healthy status to mild cognitive impairment [114]. Titova et al. suggested that one possible
reason for these contrasting findings could be that the MeDi score, which is commonly used
to explore correlations between MeDi and health outcomes in elderly cohorts, may mask
health-related effects of certain dietary components by including others that are not
relevant for the health domain of interest [115].
Изменения в структуре современной человеческой популяции характеризуются
увеличением доли людей, которые 65 лет и старше, явление важное значение с
демографической, политической, социальной и здоровья точки зрения [106]. Питание
было признано важное влияние на общую смертность и заболеваемость; и его роль в
увеличении продолжительности жизни, которая была предметом интенсивных
научных исследований. Пищевые добавки с антиоксидантами становится все более и
более популярным. Однако, их биохимические механизмы защиты от окислительного
стресса и antiaging эффектов до конца не выяснены. Средиземноморская диета (MeDi),
сердце-здоровое питание план, который подчеркивает, фрукты, овощи, цельные зерна,
132
бобы, орехи, семена, полезные для здоровья жиры, и употребление красного вина,
богатые антиоксидантами, как RSV, которое было показано, имеют защитный эффект
против окислительных повреждений [107]. Средиземноморский стиль жизни на
протяжении многих тысячелетий ежедневной привычкой для людей западной
цивилизации, жившие вокруг Средиземного моря, которые работали интенсивно и
уцелели очень немногие из сезонных продуктов. Высокой приверженности к
традиционным MeDi связано с низкой смертности (более высокая продолжительность
жизни) и снижается риск развития хронических болезней, включая рак,
метаболического синдрома, депрессии и сердечно-сосудистых и нейродегенеративных
заболеваний [108]. Недавно, некоторые продовольственные товары были заявлены как
“антистарения”, главным образом, на основе их противовоспалительными и
антиоксидантными свойствами: ягоды; темный шоколад, бобовые (из-за их высокой
концентрации в странах с низким жира, белка, ингибиторы протеазы, fibrins, генистеин
и полезные ископаемые); рыбы, овощей; орехи; цельного зерна; чеснок (из-за
большого количества чеснока, производных полисульфиды, которые проходят
катаболизма сероводорода, содействие расширению сосудов); и авокадо (как
прекрасный источник мононенасыщенных жиров, витаминов и антиоксидантов) [109].
Эти авторы рассмотрели патофизиологические механизмы, которые потенциально
ссылку старения с помощью диеты и научные доказательства, подтверждающие
антивозрастной эффект традиционного MeDi, а также некоторых конкретных пищевых
продуктов. Недавно пять мест [Окинава (Япония), Сардиния (Италия), лома Линда
(Калифорния), Икария (Греция), и ciudad quesada (Коста-Рика)] были признаны как
имеющие очень высокую распространенность восьмидесятилетних и присоединились
к сине-зон, " National Geographic", проекта. Среди образ жизни и привычки, которые
являются общими для этих групп населения высокого уровня повседневной
физической активности (напр., садоводство и ходьба), позитивное отношение (напр.,
умение сформулировать ощущение цели и обогащая свой день с периодами
спокойной и полуденную сиесту), и мудрый диета-высокое потребление фруктов,
дикорастущих растений и растительных, и низкое потребление мясных продуктов. Что
диета, похожими на MeDi [110]. MeDi может не только снизить риск развития болезни
Альцгеймера [111], а также снижения уровня смертности и скорость прогрессирования
заболевания у тех, кто уже страждущих [112]. С другой стороны, в проспективном
когортном исследовании 1410 пожилых людей, повышение приверженности MeDi не
ниже риск инцидента деменции [113]. В другом исследовании, более строгое
соблюдение MeDi не затягивать переход от когнитивно здоровое состояние
умеренными когнитивными нарушениями [114]. Титова et al. предположил, что одной
из возможных причин этих контрастных открытий может быть в том, что MeDi оценка,
которая широко используется для исследования корреляций между MeDi и здоровье
пожилых людей в когортах, может маскировать здоровья, связанных с воздействием
определенных биологически активных компонентов, в том числе по других, которые не
являются релевантными для здоровья домена интересов [115].
Most recently, Bacalini et al. discussed the potential impact of so-called “epigenetic diet”
on age-related diseases, focusing on cardiovascular disease, highlighting the involvement of
epigenetic modifications rather than DNA methylation, such as microRNA [116]. Epigenetic
133
modifications may delay the aging process and impact diverse health benefits by activating
numerous intracellular pathways. One leading theory suggests that bioactive phytochemicals
including 1-isothiocyanato-4-(methylsulfinyl) butane (sulforaphane), (2R, 3R)-5,7-dihydroxy2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-3-4-dihydro-2H-chromen-3-yl, 3,4,5-trihydroxybenzoate
(epigallocatechin gallate), RSV, and CUR play significant roles as epigenetic modifiers [117,
118].
In recent years, the wealth of basic science research supporting RSV's potential to treat,
delay, and even prevent age-related chronic diseases has led to a number of human clinical
trials. As research in nonclinical populations becomes more common, disparity in dosing
protocols and clinical endpoints will likely continue to cause conflicting findings. The range of
daily RSV dosage used in clinical trials for healthy individuals (75 to 5000 mg) [110] would be
expected to result in different clinical responses [119, 120]. Brown et al. confirmed this,
demonstrating 2500 mg to be more effective than both lower (500 mg and 1000 mg) and
higher dosages (5000 mg) in reducing plasma insulin-like growth factor-1 (IGF-1)
concentrations [119]. Though 1000 mg RSV did not alter IGF-1 concentrations, it was
sufficient to reduce insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) concentrations.
This demonstrates that there may not be a single optimal dose of RSV, but rather the ideal
dose may vary depending on the target outcome measures, which is not uncommon for
various drugs. Further research is warranted to increase our understanding of the
physiological responses of RSV before widespread use in humans can be promoted.
Furthermore, chronic studies are an absolute must, as it is still unclear if RSV
supplementation on the longer term is beneficial for overall health status [111]. A synthetic
analogue of RSV, HS-1793, may be a new potent chemopreventive agent against human
prostate and breast cancer cells [121, 122]. HS-1793 showed more potent anticancer effects
in several aspects compared to RSV in MCF-7 (wild-type p53) and MDA-MB-231 (mutant p53)
cells [122]. Moreover, HS-1793 may inhibit human prostate cancer progression and
angiogenesis by inhibiting the expression of hypoxic condition induced HIF-1α protein and
vascular endothelial growth factor (VEGF). HS-1793 showed also more potent effects than
RSV on the cytotoxic effects on PC-3 cells [120, 122].
Совсем недавно, Bacalini et al. обсуждали потенциальное влияние так называемых
“эпигенетические диета”, на болезни, связанные с возрастом, сосредоточив внимание
на сердечно-сосудистые заболевания, подчеркнув важность вовлечения
эпигенетические изменения, а не метилирование ДНК, такие как микрорнк [116].
Эпигенетические изменения могут задержать процесс старения и воздействия
разнообразные преимущества для здоровья, активировав многочисленные
внутриклеточные пути. Один из ведущих теория говорит о том, что биологически
активных веществ растительного и животного происхождения, в том числе 1isothiocyanato-4-(methylsulfinyl) бутан (сульфорафан), (2R, 3R)-5,7-дигидрокси-2-(3,4,5trihydroxyphenyl)-3-4-дигидро-2H-chromen-3-ил, 3,4,5-trihydroxybenzoate
(epigallocatechin), RSV, и CUR играть существенной роли эпигенетических
модификаторы [117, 118].
В последние годы, богатство поддержки фундаментальных научных исследований
RSV потенциала для того, чтобы лечить, задержки, и даже профилактики возрастных
заболеваний привело к ряду клинических испытаний на людях. Как доклинические
исследования в популяции становится все более распространенным, неравенство в
134
дозирования протоколов и клинических конечных точек, скорее всего, будет
продолжать вызывать противоречивые результаты. Диапазон ежедневно RSV
дозировка, используемых в клинических испытаниях для здоровых лиц (75 5000mg)
[110], можно было бы ожидать в результате различных клинических ответов [119, 120].
Brown et al. подтвердил это, демонстрируя 2500mg более эффективна по сравнению с
обеих нижних (500 мг и 1000 мг) и высоких дозах (5000mg) в сокращении плазмы
инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) концентраций [119]. Хотя 1000mg RSV не
изменяет IGF-1 концентрации, этого было достаточно, чтобы уменьшить
инсулиноподобного фактора роста-связывающий белок-3 (IGFBP-3) концентрации. Это
показывает, что там не может быть единой оптимальной дозы РСВ, но, скорее,
подходит дозы могут меняться в зависимости от конечного результата меры, что не
редкость для различных наркотиков. Дальнейшие исследования необходимы для
улучшения нашего понимания физиологических реакций RSV перед широкое
применение в организме человека могут быть повышены. Кроме того, хронические
исследования являются абсолютной необходимостью, так как пока неясно, если RSV
добавок на более длительный срок полезно для общего состояния здоровья [111].
Синтетический аналог RSV, HS-1793 году, может стать новым мощным химические агент
против человека предстательной железы и клетки рака молочной железы [121, 122].
HS-1793 году показали более мощным противоопухолевым эффектами в нескольких
аспектах по сравнению с РСВ в MCF-7 (дикий Тип p53) и MDA-MB-231 (мутантных Гена
p53) клеток [122]. Кроме того, HS-1793 может угнетать человека прогрессирование рака
простаты и ангиогенез, подавляя выражение гипоксического состояния,
индуцированных HIF-1A белка и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). HS-1793
показали также более ощутимое воздействие, чем на РСВ цитотоксические эффекты на
ПК-3 клеток [120, 122].
Gnetum gnemon is an arboreal dioecious plant that is cultivated in Indonesia. The seeds of
this species mainly contain dimeric stilbenoid compounds [gnetin C, gnemonoside A, and
gnemonoside D along with trans-RSV] the active form of RSV. Recent data show showed that
the ethanolic extract of G. gnemon seeds inhibits endothelial senescence, suggesting that
trans-RSV plays a critical role in the prevention of endothelial senescence [123]. Fleenor et al.
suggested that gnetin may be a novel therapy for treating arterial aging in humans [124].
It should be noted that status elderly people are a very heterogeneous group. The
nutrition situation of “young” seniors does generally not differ from the situation of workingage adults while institutionalized elderly people and those in need of care often show signs
of a global malnutrition. The critical nutrients in the nutrition of the elderly particularly
include vitamins B12 and D. Six percent of all elderly have a manifest and 10 to 30% a
functional vitamin B12 deficiency. The main cause is vitamin B12 malabsorption resulting
from a type B atrophic gastritis. The functional vitamin B12 deficiency and the associated
hyperhomocysteinemia are risk factors for neurodegenerative diseases and accelerate bone
loss. With increasing age, the vitamin D status is deteriorating. About 50% of the elderly
living in private households is deficient in vitamin D; in geriatrics vitamin D, deficiency is
more the rule than an exception. This is caused by a reduced endogenous biosynthesis, low
UVB exposure, and a diet low in vitamin D. A vitamin D deficiency increases the risk for falls
and fractures as well as the risk for neurodegenerative diseases. Also the overall mortality is
135
increased [125].
On the other hand, up till now no prospective clinical intervention studies have been able
to show a positive association between antioxidant supplementation and increased survival.
More studies are needed to understand the interactions among single nutrient modifications
(e.g., protein/amino acid, fatty acids, vitamins, phytochemicals, and minerals), the degree of
DR, and the frequency of food consumption in modulating antiaging metabolic and
molecular pathways and in the prevention of age-associated diseases. Meta-analysis of
mortality data from 57 trials with a supplementation period of at least one year was
published between 1988 and 2009, with sample sizes ranging from 28 to 39.876 (median =
423), yielding 246.371 subjects, and 29.295 all-cause deaths indicating that supplementation
with vitamin E has no effect on all-cause mortality at doses up to 5.500 IU/d [79]. The last
meta-analysis of randomized controlled human trials, and studies performed with rodents
also do not support the idea that the consumption of dietary supplements can increase the
lifespan of initially healthy individuals [91].
Most recently, Macpherson et al. reported that multivitamin-multimineral treatment has
no effect on mortality risk [126]. Bjelakovic et al. noted that antioxidant supplements do not
possess preventive effects and may be harmful with unwanted consequences to our health,
especially in well-nourished populations. The optimal source of antioxidants seems to come
from our diet, not from antioxidant supplements in pills or tablets. Even more, betacarotene, vitamin A, and vitamin E may increase mortality. Some recent large observational
studies now support these findings [127].
In summary, while beneficial effects of antioxidant supplements seem undoubtful in cases
of antioxidant deficiencies, additional studies are warranted in order to design adapted
prescriptions in antioxidant vitamins and minerals for healthy persons.
Gnetum gnemon является древесный двудомное растение, культивируется в
Индонезии. Семена этого вида в основном содержат димерных stilbenoid соединений
[gnetin C, gnemonoside, и gnemonoside D вместе с транс-RSV] активной форме РСВ.
Последние данные показывают, показал, что спиртового экстракта г. gnemon семена,
тормозит старение клеток эндотелия, предполагая, что транс-RSV играет важнейшую
роль в предотвращении старение клеток эндотелия [123]. Fleenor et al. предположил,
что gnetin может быть роман терапии для лечения артериальной старения в организме
человека [124].
Следует отметить, что статус пожилых людей очень разнородную группу. Ситуации,
связанной с питанием “молодых” пенсионеров делает, как правило, не отличаются от
ситуации взрослых трудоспособного возраста, в то время как стационаров для
пожилых людей и тех, кто нуждается в помощи, часто проявляют признаки глобального
недоедания. В важных питательных веществ в питании пожилых людей, в частности,
включают в себя витамины B12 и D. шесть процентов всех пожилых манифест и от 10
до 30% функциональный дефицит витамина B12. Основной причиной является витамин
B12 (нарушение всасывания в результате Тип B атрофический гастрит. Функциональный
дефицит витамина B12 и связанные гипергомоцистеинемии факторы риска
возникновения нейродегенеративных заболеваний и ускоряют потерю костной массы.
С увеличением возраста, витамин D статус ухудшается. Около 50% пожилых людей,
проживающих в частных домохозяйствах, дефицит витамина D; в гериатрии витамина
D, дефицит-скорее правило, чем исключение. Это вызвано снижением биосинтеза
136
эндогенных, низкое воздействие UVB, и диета с низким содержанием витамина D.
витамин D дефицит увеличивает риск падений и переломов, а также риск для лечения
нейродегенеративных заболеваний. Также общая смертность увеличивается [125].
С другой стороны, до сих пор нет данных проспективных клинических вмешательств
исследования смогли показать положительную связь между добавки с
антиоксидантами и повышению выживаемости. Дальнейшие исследования
необходимы для понимания взаимодействий между отдельными питательных
модификации (напр., белка/аминокислоты, жирные кислоты, витамины,
фитохимические вещества и минералы), степень доктора, и частоты потребления
продуктов питания в модуляции antiaging метаболических и молекулярно пути и в
профилактике возрастных заболеваний. Мета-анализ данных о смертности от 57
испытаний добавки срок не менее одного года вышел в свет в 1988 г. и 2009 г., с
выборки в диапазоне от 28 до 39.876 (медиана = 423), уступая 246.371 предметам, и
29.295 всех причин смерти, указывая, что прием витамина Е не влияет на смертность от
всех причин в дозах до 5.500IU/d [79]. Последний Мета-анализ рандомизированных
контролируемых клинических испытаниях и исследованиях, выполненных с грызунами
также не поддерживают идею, что потребление пищевых добавок может увеличить
продолжительность жизни изначально здоровых лиц [91].
Совсем недавно, Макферсон et al. сообщается, что поливитамины multimineral
Лечение не влияет на риск смертности [126]. Bjelakovic et al. отметил, что
антиоксидантные добавки не обладают профилактическим эффектом и может быть
опасно с нежелательным последствиям для нашего здоровья, особенно в сытому
населения. Оптимальным источником антиоксидантов, кажется, исходит из нашего
рациона, а не из антиоксидантных добавок в драже или таблеток. Даже больше, бетакаротин, витамин А и витамин Е может увеличить смертность. Некоторые недавние
крупные обсервационных исследованиях теперь поддерживает эти выводы [127].
В резюме, в то время как благотворное влияние антиоксидантных добавок, кажется, не
вызывающая сомнений в случаях, антиоксидантов, микроэлементов, дополнительные
исследования оправданным в целях дизайн адаптирован рецептов в антиоксидантов,
витаминов и минералов для здоровых лиц.
Biomed Res Int. 2014;2014:831841. Epub 2014 Apr 3.
Biology of Ageing and Role of Dietary Antioxidants.
Peng C1, Wang X1, Chen J2, Jiao R3, Wang L1, Li YM1, Zuo Y1, Liu Y1, Lei L1, Ma KY1, Huang Y4, Chen
ZY1.
Interest in relationship between diet and ageing is growing. Research has shown that
137
dietary calorie restriction and some antioxidants extend lifespan in various ageing models.
On the one hand, oxygen is essential to aerobic organisms because it is a final electron
acceptor in mitochondria. On the other hand, oxygen is harmful because it can continuously
generate reactive oxygen species (ROS), which are believed to be the factors causing ageing
of an organism. To remove these ROS in cells, aerobic organisms possess an antioxidant
defense system which consists of a series of enzymes, namely, superoxide dismutase (SOD),
catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and glutathione reductase (GR). In addition,
dietary antioxidants including ascorbic acid, vitamin A, vitamin C, α -tocopherol, and plant
flavonoids are also able to scavenge ROS in cells and therefore theoretically can extend the
lifespan of organisms. In this connection, various antioxidants including tea catechins,
theaflavins, apple polyphenols, black rice anthocyanins, and blueberry polyphenols have
been shown to be capable of extending the lifespan of fruit flies. The purpose of this review
is to brief the literature on modern biological theories of ageing and role of dietary
antioxidants in ageing as well as underlying mechanisms by which antioxidants can prolong
the lifespan with focus on fruit flies as an model.
Биология старения и роли пищевых антиоксидантов.
Интерес в отношениях между рационом питания и старения населения растет.
Исследования показали, что пищевые ограничения калорийности питания и некоторые
антиоксиданты, увеличивают продолжительность жизни различных моделей старения.
С одной стороны, кислород необходим для аэробных организмов, так как оно является
окончательным акцептором электронов в митохондриях. С другой стороны, кислорода
вредно, поскольку он может постоянно генерировать активные формы кислорода
(АФК), который, по их мнению, факторов, вызывающих старение организма. Чтобы
удалить эти АФК в клетках, аэробные организмы обладают антиоксидантной системы
защиты, которая состоит из ряда ферментов, в частности, супероксиддисмутаза (СОД),
каталазы (кат), глутатионпероксидазы (ГП), и глутатионредуктазы (гр). Кроме того,
пищевые антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту, витамин A, витамин C, Aтокоферол, и флавоноиды растений способны также удалять АФК в клетках и,
следовательно, теоретически может увеличить продолжительность жизни организмов.
В этой связи, различных антиоксидантов, в том числе катехины чая, флавины, apple
полифенолы, черный рис антоцианы, черники и полифенолы, как было показано,
чтобы быть способным продление жизни плодовых мушек. Целью данного обзора
является краткий обзор литературы на современных биологических теорий старения и
роли пищевых антиоксидантов в старение, а также лежащих в их основе механизмов, с
помощью которых антиоксиданты могут продлить срок службы с акцентом на
плодовых мушках в качестве модели.
2. Aging Theories
2.1. Stochastic Theories of Aging (STA)
STA proposes that aging is the result of inevitable small random changes that accumulate
with time and the failure of repairing stochastic damages in cells. The precursor of this
concept is the wear and tear theory, initially proposed by August Weismann, who believed
that the aging was due to constantly exposed to wounds, infections, and injuries and also
from time to time, consuming excessive fat, sugar, and receiving undue UV lights or
138
outsourced stresses. The accumulated damages would cause minor damages to cells and
tissues, contributing to the age-related decline of organ functional efficiency. It has been
revealed that animals that are raised in protected environment and do not suffer from those
minor exogenous insults, still age. Later on, the theory is modified by incorporating the
failure of repair hypothesis. For example, somatic mutation postulates that aging is due to
alterations of chromosome number or formations of lesions in existing chromosomes,
caused by accumulation of stochastic genetic mutations. Evidence gathered by Hart and
Setlow [1] helps to develop the theory of DNA damage and repair. It is claimed that DNA
damage contributes to aging process because there is a positive correlation between DNA
repair capacity and lifespan. However, nowadays STA is no longer regarded to be the sole
potential candidates for the explanation of aging. As a promising modified successor, free
radical theory has been becoming one of the most widely accepted aging mechanism
hypotheses.
2. Теорий Старения
2.1. Стохастические теории старения (STA)
STA предполагает, что старение является результатом неизбежного малых случайных
изменений, которые со временем накапливаются и провал ремонт стохастических
повреждений в клетках. Предшественником этой концепции является и износ теория,
первоначально предложенный август Вейсман, который считал, что старение было
обусловлено постоянно подвергаются раны, инфекции и травмы, а также время от
времени, чрезмерное потребление жиров, сахара и получения чрезмерного
ультрафиолетового света или за счет внешних источников напряжения. Накопленные
убытки вызовет незначительные повреждения клеток и тканей, способствуя возрастное
снижение органной функциональной эффективности. Выяснилось, что животных,
которые выращиваются в защищенной среде и не страдать от тех незначительных
экзогенных факторов, все-таки возраст. Позже, теории изменен путем включения
провал ремонт гипотеза. Например, соматические мутации постулаты о том, что
старение-это из-за изменения числа хромосом или образований поражений в
существующих хромосом, вызванных накоплением случайных генетических мутаций.
Доказательства, собранные Hart и Setlow [1] помогает развить теорию повреждения
ДНК и ремонт. Он утверждал, что повреждения ДНК, способствует процессам старения,
потому что существует положительная корреляция между репарации ДНК емкость и
срок службы. Однако, на сегодняшний день STA больше не считается единственным
потенциальным кандидатам для объяснения старения. В качестве перспективных
модифицированных преемника, теория свободных радикалов становится одним из
наиболее широко признанных механизмов старения гипотез.
2.2. Free Radical Theory of Ageing (FRTA)
FRTA was first proposed by Harman [2], stating that aging is due to accumulation of
oxidative damages to tissues and organs caused by free radicals. It has been considered as
one of the major theories providing a testable biological mechanism for aging process. Free
radicals are any substances with unpaired electrons and readily react with healthy molecules
in a destructive way. They can be produced in large quantities in cells by different
mechanisms, such as exposure to oxygen, radiation, or environmental toxins, for example,
139
pesticide and herbicide. The three major stages of free radical reactions are initiation,
propagation, and termination. No matter how it is initiated, once formed, the free radicals
can propagate itself indefinitely in the presence of oxygen until those radicals reach a high
concentration to react with each other and produce a nonradical species [3].
Reactive Oxygen Species (ROS), the most abundant free radicals in cells, cover a wider
range. Generally speaking, any highly reactive molecules containing oxygen can be classified
into this category. ROS are unavoidable products during normal intracellular metabolism.
They actually play essential roles in cell differentiation, proliferation, and host defense
response [4]. However, their bad reputations are definitely overwhelming. Various cell
components are believed to be damaged by oxygen-derived free radicals, of which lipid
peroxidation, DNA damage, and protein oxidation are probably the most critical.
ROS can cause the lipid oxidation in cells. Polyunsaturated fatty acids, the main component
of cell membranes, are vulnerable to free radical attack because they contain such multiple
double bonds, which possess extremely reactive hydrogen atoms. As a result, the structure is
susceptible to be attacked by free radicals, especially hydroxyl radicals, which will lead to the
destruction of cell membrane permeability, and eventually the cellular dysfunction [5].
ROS can also damage the DNA. The ROS-induced DNA damage mainly includes strand
break, cross-linking, base hydroxylation, and base excision. The induction of those DNA
damages will result in mutagenesis and consequently transformation, especially if combined
with a deficient apoptotic pathway [6, 7].
ROS can also lead to the oxidation of proteins in vivo. The proteins in cells are also believed
to be the main targets of free radicals. Aromatic amino acids, cysteine, and disulphide bonds
are susceptible to the attack of free radicals, which will lead to protein denaturation and
enzyme inactivation [5]. Furthermore, the reactive protein derivatives generated might act as
intermediates to induce propagation of oxidative damages to other cell components [8].
Two main antioxidant systems, namely, enzymatic antioxidants and nonenzymatic ones,
act systematically to scavenge the free radicals [9]. The enzymatic antioxidant system
consists of superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and
glutathione reductase (GR) (Figure 1). This system is the main defense system against ROS in
vivo. There are two major types of SOD. One is CuZnSOD (SOD1), which mainly exist in
cytoplasm, with copper and zinc being present in the active site. The other one is MnSOD
(SOD2), locating in mitochondrial matrix, with manganese being present in the active site.
They can catalyze the reaction to decompose superoxide anion radicals into H2O2, which will
then be converted to water and oxygen by CAT or GPx. CAT is one of the most efficient redox
enzymes, with iron being present in its active site, mainly found in peroxisome [10]. It can
catalyze the conversion of H2O2 into water and oxygen. Otherwise, H2O2 would be
converted to hydroxyl radical, one of the most active and harmful radicals to living cells. GPx
is a selenium-containing enzyme, protecting cells and tissues from oxidative damage by
removing H2O2 with the oxidization of glutathione. On the other hand, GR can convert the
oxidized glutathione to its reduced form. However, the contribution of GPx in insects
including fruit flies is relatively low [11].
140
Figure 1
Main enzymatic antioxidant defense system in vivo and their reactions on scavenging free
radicals and hydrogen oxide. SOD, superoxide dismutase; CAT, catalase; GPx, glutathione
peroxidase; and GR, glutathione reductase.
Основные ферментативной антиоксидантной системы защиты in vivo и их реакции на
очистку свободных радикалов, водорода и азота. СОД, супероксиддисмутаза; Кошка,
каталазы; GPx, глутатион-пероксидазы; и GR, глутатионредуктазы.
The nonenzymatic antioxidants system serves as the second defense system against the
free radicals. Nonenzymatic antioxidants can not only provide direct protection against
oxidative damages but also more importantly enhance the function of endogenous
enzymatic antioxidants by synergistically scavenging the reactive free radicals [12]. Vitamins
C and E are the most renowned antioxidants in this category. However, recent study revealed
that under certain circumstances, they might function as prooxidants [13]. In addition to
vitamins, there are many small molecules which serve as nonenzymatic antioxidants, such as
phenolic, flavonoids, and carotenoids naturally present in foods. They can be obtained from
daily diets, belonging to a group of food-derived phytochemicals called nutraceuticals.
2.2. Радикальная теория старения (FRTA)
FRTA впервые была предложена компанией Harman [2], о том, что старение-это из-за
накопления окислительного повреждения тканей и органов, вызванных свободными
радикалами. Она рассматривается как одна из основных теорий обеспечение для
тестирования биологический механизм старения. Свободные радикалы-это любые
вещества с неспаренными электронами и с готовностью реагируют на здоровых
молекул, разрушающим образом. Они могут быть получены в больших количествах в
клетках за счет различных механизмов, таких как воздействие кислорода, радиации,
или токсинов в окружающей среде, например, пестицидов и гербицидов. Три основные
этапы свободнорадикальных реакций инициации, распространения и прекращения.
Неважно, как она начинается, как только будет сформирована свободные радикалы
могут распространяться себя бесконечно в присутствии кислорода до тех пор, пока
радикалов достигнуть высокой концентрации реагировать друг с другом и производят
nonradical видов [3].
Активные формы кислорода (АФК), наиболее распространенных свободных
радикалов в клетках, охватывают более широкий диапазон. Вообще говоря, любой
высокоактивные молекулы, содержащие кислород может быть, классифицированных в
данную категорию. РОЗЕНКРАНЦ неизбежны продуктов во время нормального
внутриклеточного метаболизма. Они на самом деле играют важную роль в
141
дифференциации клеток, оружия и защитной реакции организма [4]. Однако, их
плохая Репутация, безусловно, подавляющее. Различные компоненты клетки,
считается, что повреждены кислорода, производный от свободных радикалов, которые
перекисного окисления липидов, повреждение ДНК, и окисления белков являются,
пожалуй, самый важный.
РОЗЕНКРАНЦ может вызвать окисление липидов в клетках. Полиненасыщенные
жирные кислоты, основная составляющая клеточных мембран, являются уязвимыми
для атаки свободных радикалов, потому что они содержат такие несколько двойных
связей, которые обладают крайне реактивной атомов водорода. Как следствие,
структура подвержен нападениям со стороны свободных радикалов, особенно
гидроксильные радикалы, которые приведут к разрушению проницаемость клеточной
мембраны, и, в конце концов, клеточной дисфункции [5].
АФК также может привести к повреждению ДНК. Свободнорадикального
повреждения ДНК в основном включает в себя strand перерыв, кросс-линкинга, базы
гидроксилирования и базы иссечение. Индукция тех повреждений ДНК, в результате
будет мутагенеза и, следовательно, преобразования, особенно если комбинируется с
дефицитной пути апоптоза [6, 7].
АФК также может привести к окисления белков in vivo. Белков в клетках можно также
сказать, что основными целями свободных радикалов. Ароматических аминокислот,
цистеина, и дисульфид облигаций подвержены атаки свободных радикалов, которые
приведут к денатурации белков и инактивации фермента [5]. Кроме того, с-реактивный
белок, дериваты, созданные и могут выступать в качестве посредников, чтобы вызвать
распространение окислительного повреждения других клеточных элементов [8].
Два основных антиоксидантных систем, а именно, ферментативных антиоксидантов
и Non-enzymatic те, действовать систематически удалять свободные радикалы [9].
Ферментативной антиоксидантной системы состоит из супероксиддисмутазы (СОД),
каталазы (кат), глутатионпероксидазы (ГП), и глутатионредуктазы (гр) (рис. 1). Эта
система является основной системы обороны против ROS in vivo. Существует два
основных типа СОД. Один CuZnSOD (SOD1), которые в основном существуют в
цитоплазме, меди и цинка, находящиеся в активном участке. Другая MnSOD (SOD2),
располагающаяся в митохондриях, марганца, находящиеся в активном участке. Они
могут катализировать реакцию разложить супероксид анион-радикалов в Н2О2,
который затем будет преобразован в воду и кислород CAT или GPx. Кошка является
одной из самых эффективных окислительно-восстановительных ферментов, утюг,
присутствуя в его активном участке, в основном в активатора пролиферации [10]. Это
может стимулировать преобразования H2O2 в воду и кислород. В противном случае,
H2O2 будут преобразованы в гидроксильных радикалов, один из самых активных и
вредных радикалов живых клеток. GPx-селен-содержащих фермент, который защищает
клетки и ткани от повреждений, удалив H2O2 с окисление глутатиона. С другой
стороны, гр можете преобразовать окисленного глутатиона в сокращенной форме. Тем
не менее, вклад GPx в насекомых, в том числе плодовых мух-это относительно низкая.
В Non-enzymatic антиоксиданты-система выступает в качестве второй системы
обороны против свободных радикалов. Non-enzymatic антиоксиданты могут не только
обеспечить прямую защиту от окислительного повреждения, но также, что более
важно усилить функции эндогенных ферментативных антиоксидантов синергически
142
очистки реактивной свободных радикалов [12]. Витамины C и E самых известных
антиоксидантов в этой категории. Однако, последние исследования показали, что при
определенных обстоятельствах они могут функционировать как о чем [13]. Помимо
витаминов, существует множество малых молекул, которые служат Non-enzymatic
антиоксиданты, такие, как фенольные, флавоноиды, каротиноиды, естественно
присутствующие в продуктах питания. Они могут быть получены от ежедневной диеты,
принадлежащих к группе пищевых производных фитохимические вещества,
называемые нутрицевтики [14, 15].
2.3. Mitochondrial Decline Theory of Aging (MDTA)
MDTA has for so long been proposed to explain the aging process [16, 17]. Mitochondrial
respiratory capacity declines with aging. Cytochrome c oxidase (CcO), the terminal
oxidoreductase of mitochondrial electron transport chain (ETC), is consistently reported to
decline in both aged invertebrates and vertebrates [18, 19]. Especially, its subunits III and VIb
are significantly reduced in aging flies [20]. It has been reported that CcO deficiency would
result in reduction of total ETC activity due to the increased production of either superoxide
anion radicals or hydrogen peroxide in mitochondria. Therefore, there are solid connections
between MDTA and FRTA. Theoretically speaking, enhancing antioxidant defense system will
not only lead to reduced amount of free radicals but also ameliorate the functional decline
of mitochondria.
2.3. Митохондриальной снижение теория старения (MDTA)
MDTA так долго были предложены для объяснения процессов старения [16, 17].
Митохондриальной дыхательной способности снижается с возрастом. Цитохром соксидазы (ССО), терминал оксидоредуктазы из электрон-транспортной цепи
митохондрий (и т.д.), постоянно сообщается, спад в обоих возрасте беспозвоночных и
позвоночных [18, 19]. Особенно, ее подразделений, III и VIb значительно снижается при
старении мух [20]. Сообщалось, что ССО дефицит могли бы привести к снижению
общей и др деятельности за счет увеличения объемов производства либо супероксид
анион-радикалов и перекиси водорода в митохондриях. Таким образом, существуют
твердые соединения между MDTA и FRTA. Теоретически, повышение антиоксидантной
системы защиты, не только приведет к сокращению количества свободных радикалов,
но и улучшение ухудшение функционального состояния митохондрий.
2.4. Decline Theory of Ubiquitin Proteasomal System (UPS)
Protein misfolding and aggregation are essential factors, contributing significantly to aging
process and especially to the formation and development of neurodegenerative diseases,
such as Parkinson's disease (PD) and Alzheimer's disease (AD) [21]. They can be cleared
mainly by UPS [22, 23]. It is reported that age-related decline is associated with the lower
activity of the 26S proteasome. Thus, maintenance of the 26S proteasome activity with age
is vital for promoting longevity. The 26S proteasome is a complex of the 20S core chamber
attached to two 19S caps on each end. The 20S proteasome itself cannot degrade
multiubiquitinated proteins since the pores leading into the catalytic chamber are closed.
The opening of the gates is triggered by the 19S attached to the ends of the 20S core
chamber [24, 25].
Rpn11 is one lid component of the multiple subunits making up the 19S, which can be
143
divided into two subcomplexes, that is, the base and lid. It is reported that knock down of
Rpn11 will reduce 26S proteasome activity, leading to increased age-related accumulation of
ubiquitinated proteins and shorter lifespan. On the contrary, overexpressing Rpn11 can
reduce age-related accumulation of ubiquitinated proteins and thus extends lifespan [26].
2.4. Снижение теории Убиквитин Протеосомной системы (UPS)
Неправильного сворачивания белка и агрегации, являются важнейшими факторами,
внося существенный вклад в процесс старения и, в особенности, формирование и
развитие нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона (БП) и
болезнь Альцгеймера (ба) [21]. Они могут быть очищены в основном UPS [22, 23].
Сообщается, что возрастное снижение связано с меньшей активностью 26S
протеасомы. Таким образом, поддержание 26S активности протеасомы с возрастом
является жизненно важным для продвижения долголетия. 26S-протеасомы комплекс
из 20 основных палата при двух 19S шапки на каждом конце. 20-е годы протеасомы
себя, не сможет деградировать multiubiquitinated белков с тех пор, ведущей в
каталитических палаты закрыты. Открытие ворот инициируется 19S, закрепленные на
концах 20-х годов основной камеры [24, 25].
Rpn11 является одной крышкой компонент из нескольких подразделений,
составляющих 19 лет, который может быть разделен на две субкомплексы, что есть
основания и крышки. Сообщается, что сбить из Rpn11 позволит снизить 26S активности
протеасомы, что приводит к увеличению возрастного накопления убиквитинированных
белков и сокращению продолжительности жизни. Наоборот, overexpressing Rpn11
может снижения возрастного накопления убиквитинированных белков и тем самым
продлевает [26].
2.5. Genetic Theory of Ageing
The genetic theory of ageing states that longevity is largely determined by the genes. As
one of the most complicated biological processes, aging involves factors covering a wide
range from genetic to environmental ones. Single gene mutation has been proved to be one
of the most useful techniques to understand aging mechanisms at molecular level. Previous
studies in C. elegans, Drosophila, and rodents have revealed dozens of genes, whose
mutation would lead to extended lifespan. Those selected genes are named as longevity
determined genes [27, 28] (Table 1).
Table 1
Selected longevity determined genes recently recognized in fruit flies, for which allelic
variation is associated with extension in longevity.
Gene
Molecular mechanism
names
A P-element insertion at Mth increases lifespan by 35%
Mth
[31]
P-element insertion at Indy shows extended mean
Indy
lifespan [35]
Heterozygous for chico shows an increase in median
Chico
lifespan [36]
dTOR
Inhibition of TOR pathway leads to 24–26% lifespan
144
Gene
names
Sirtuins
Molecular mechanism
extension [37]
Gene upregulation of sirtuins increases the lifespan [38]
Table 1
Selected longevity determined genes recently recognized in fruit flies, for which allelic
variation is associated with extension in longevity.
Имена генов Молекулярный механизм
Mth P-элемент вставки в Mth увеличивает продолжительность жизни на 35% [31]
Indy P-элемент вставки в Indy показывает расширенную значит, продолжительность
жизни [35]
Чико Гетерозиготна по Чико показывает увеличить среднюю продолжительность жизни
dTOR Ингибирование TOR путь приводит к 24-26% продолжительности жизни,
расширение [37]
Сиртуинов Генная регуляция сиртуинов увеличивает продолжительность жизни [38]
Таблица 1
Выбранный долголетие определяется генами, недавно признала и плодовых мушек,
которые аллельных изменения связаны с расширением в долголетия.
In Drosophila, single P-element insertion mutation lines can be easily generated [29] and
the newly inserted locus could be identified by flanking sequence of the inserted transposon
[30]. Lin et al. [31] reported that a P-element insertion was identified with an extra 35%
longer lifespan, compared to wild type flies (Table 1). At the same time, they found that these
methuselah (Mth) mutant flies showed higher resistance to various stresses, such as high
temperature, starvation, and paraquat [31]. Mth protein belongs to class B of G proteincoupled receptors (GPCRs), a protein family with their iconic, large ligand-binding N-terminal
extracellular domains, playing a key role in intracellular signal transduction [32, 33]. To date,
the specific function of Mth is still unknown. It has been demonstrated that flies expressing a
Mth antagonist peptide live significantly longer [34]. Humans have homologous gene to Mth
(APG1), which could be a promising candidate for development of antiageing drugs [32].
Many other genes may be involved in the process of aging. In this connection, it has been
shown that decreased expression of Indy gene in fly and worm extends longevity [35]. Indy
gene encodes a transporter of Krebs cycle intermediates with the highest rate of uptake for
citrate. It is known that cytosolic citrate has a role in energy regulation by affecting fatty acid
synthesis and glycolysis [35]. It has been also found that chico gene, encoding an insulin
receptor substrate that functions in an insulin/insulin-like growth factor (IGF) signaling
pathway, has a role in aging as mutation of chico extends fruit fly median lifespan by up to
48% in homozygotes and 36% in heterozygotes [36]. Some evidence suggests that the fat
body in Drosophila acts as a nutrient sensor, which uses TOR signaling to generate a humoral
signal that modulates insulin signaling and growth in peripheral tissues. Modulation on its
activity of gene in the TOR pathway leads to a longer lifespan [37]. Recent work suggests that
sirtuins, encoding a conserved family of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)dependent protein deacetylases, have been also shown to regulate lifespan in many model
145
organisms including yeast and mice by modulating ROS levels notably during a calorie
restriction [38].
2.5. Генетическая теория старения
Генетическая теория старения государств, что продолжительность жизни во многом
определяется генами. Как один из самых сложных биологических процессов, старения
включает в себя факторы, охватывающих широкий спектр генетических к
экологическим. Единственный ген, мутация была оказался одним из самых полезных
методов для понимания механизмов старения на молекулярном уровне. Предыдущие
исследования в C. elegans, Дрозофилы, и грызунами показали, десятки генов, чья
мутация приведет к увеличенный срок службы. Те, выбранных генов названы в
качестве долголетие определяется генами [27, 28] (табл. 1).
В Дрозофилы, одного P-элемент вставки мутации линий можно легко сгенерировать
[29] и вновь вставленный локус могут быть идентифицированы путем фланкирующей
последовательности вставленной транспозон [30]. Lin et al. [31] сообщается, что Pэлемент вставки был отождествлен с дополнительной 35% более долгий срок службы
по сравнению с диким типом мух (табл. 1). В то же время, они обнаружили, что эти
мафусаила (Mth) мутантов, показали высокую устойчивость к различным нагрузкам,
таких как высокая температура, и голод, и паракват [31]. Mth белок относится к классу
B из G-белком рецепторов, связанных с (Gpcr), белок, семьи с их знаковых, большие
лиганд-привязка N-терминала внеклеточного домены, которые играют ключевую роль
в внутриклеточных сигналов [32, 33]. На сегодняшний день определенные функции
мес. до сих пор неизвестно. Показано, что летит выражая Mth антагонист пептид живут
значительно дольше [34]. Люди гомологичных генов, Mth (APG1), которые могут быть
перспективным кандидатом для развития antiageing препаратов [32].
Многие другие гены могут быть вовлечены в процесс старения. В связи с этим, было
показано, что снижение экспрессии Indy Гена в лету, и червь распространяется жизни
[35]. Indy ген кодирует transporter цикла Кребса промежуточных продуктов с самым
высоким уровнем поглощения для цитратной. Известно, что цитозольной цитрат играет
важную роль в энергетическом регулирования, влияющих на синтез жирных кислот и
гликолиза [35]. Было также установлено, что Чико ген, кодирующий инсулиновым
рецептором подложки, которая функционирует в инсулина инсулиноподобного
фактора роста (IGF) сигнальный путь, играет важную роль в старении как мутация chico
расширяет плодовой мухи среднюю продолжительность жизни до 48% В гомозигот и
36% в гетерозигот [36]. Некоторые данные свидетельствуют о том, что тучное тело в
Дрозофилы выступает в качестве питательной датчик, который использует TOR
сигнализации для создания гуморального сигнал, который модулирует сигнализации
инсулина и роста в периферических тканях. Модуляция на его активность генов в ТЗ
путь приводит к увеличенным сроком службы [37]. Последние работы говорят о том,
что сиртуинов, кодирование законсервированном семье никотинамид-адениндинуклеотид (NAD+)-зависимых деацетилазы белков и здесь также были показаны
регулировать продолжительность жизни во многих модельных организмов, в том
числе дрожжей и мышей, регулируя уровни АФК, в частности, в ходе ограничение
калорийности [38].
146
5. Antiageing Nutraceuticals and Functional Foods
The term “nutraceutical” is actually a combined form of “nutrition” and “pharmaceutical.”
The generally accepted definition is “a food or part of a food which provides health benefits,
including the prevention and/or treatment of a disease.” Most nutraceuticals are dietary
supplements. Studies both in vitro and in vivo reveal that consumption of nutraceuticals,
especially the ones with high antioxidant capacity, has an inverse relationship with
cardiovascular diseases, various cancers, and diabetes. However, their antiageing activity is
yet to be proven. On the basis of FRTA, it is postulated that any substance with a great
antioxidant capacity can be a potential candidate for delaying the aging.
5. Antiageing Нутрицевтики и функционального питания
Термин “косметологии” является на самом деле комбинированного вида “питание” и
“фармацевтическая.” Общепринятому определению, - это “еда или часть пищи, которая
обеспечивает преимущества для здоровья, в том числе профилактики и/или лечения
заболеваний.” Наиболее нутрицевтики-это пищевые добавки. Исследования in vitro и in
vivo показывают, что потребление пищевых продуктов, особенно те, с высокой
антиоксидантной способностью, имеет обратную зависимость с сердечно-сосудистые
заболевания, онкологические заболевания и сахарный диабет. Однако, их antiageing
деятельности еще требует доказательств. На основе FRTA, постулируется, что любое
вещество с сильным антиоксидантом мощность может быть потенциальным
кандидатом на задерживает старение.
5.1. Tea Catechins and Theaflavins
Tea, next to water, is the second most popular beverage consumed by humans in the
world. Black tea is more widely consumed in Western countries while green tea is preferred
in the Eastern world. Black tea extracts mainly contain catechins and theaflavins (Figure 2).
Evidences from clinical trials suggest that consumption of tea has various health benefits.
Leenen et al. [77] demonstrated that drinking either green tea or black tea would lead a
significant increase in plasma antioxidant potential by ferric-reducing antioxidant power
(FRAP) assay. Furthermore, it has been reported in different population studies that
consumption of green tea or black tea could significantly reduce DNA oxidation and lipid
peroxidation [78, 79]. As to the antiaging activity of tea, previous studies conducted in this
laboratory revealed that green catechins and black theaflavins could extend mean lifespan of
Drosophila by 10–16%. This was accompanied by greater expression of the endogenous
antioxidant enzymes SOD and CAT [60, 61, 80] (Table 2). Studies on C. elegans also showed
similar results, indicating that treatment of epigallocatechin gallate (EGCG), an active
ingredient in tea, would lead to a significant longer lifetime [81, 82]. In mice, consuming tea
polyphenol, starting from 13 month till death, could increase the average lifespan by more
than 6% [83].
5.1. Катехины чая и Флавины
Чай, возле воды, является вторым по популярности напитков, потребляемых
человеком в мире. Черный чай является более широко распространено в западных
странах, в то время как зеленый чай является предпочтительным в восточном мире.
Черный чай экстрактов, в основном, содержат катехины и флавины (рис. 2).
Свидетельства клинических испытаний показывают, что потребление чая имеет
различные преимущества для здоровья. Leenen et al. [77] показали, что пить зеленый
147
чай или черный чай приведет значительное увеличение в плазме антиоксидантный
потенциал железа-снижение антиоксидантной активности (FRAP) анализа. Кроме того,
сообщалось в различных популяционных исследований, что потребление зеленого чая
или черного чая может значительно снизить окисления ДНК и липидов [78, 79]. Как
отмечают авторы деятельности чая, предыдущие исследования, проведенные в
лаборатории, показали, что катехины зеленого и черного флавины мог продлить
значит, продолжительность жизни Drosophila на 10-16%. Это сопровождалось большей
экспрессией эндогенного антиоксидантных ферментов, СОД и кот [60, 61, 80] (табл. 2).
Исследования C. elegans также показали аналогичные результаты, показывая, что
лечение эпигаллокатехин галлат (EGCG), активный ингредиент в чай, приведет к
существенному длительный срок службы [81, 82]. У мышей, потребление чая
полифенол, начиная с 13 месяца до смерти, могла бы увеличить среднюю
продолжительность жизни более чем на 6% [83].
Table 2
Effect of selected nutraceuticals or functional foods on ageing and the possible underlying
mechanisms.
Phytochemical antioxidants Dose Mean lifespan extension Molecular mechanism
Reference
Apple polyphenols
10 mg/mL 10% Upregulate SOD1, SOD2, Cat, and Rpn11 genes.
Downregulate MTH gene
[96]
Blueberry anthocyanin extract
5 mg/mL 10% Upregulate SOD1, SOD2, Cat, and
Rpn11. Downregulate MTH gene
[97]
Black rice anthocyanin extract
30 mg/mL 14% Upregulate SOD1, SOD2, Cat, and
Rpn11 genes. Downregulate MTH gene
[98]
Green tea catechin extract 10 mg/mL 16% Upregulate CuZnSOD, MnSOD, and Cat
genes [60, 61]
Black tea theaflavins 5 mg/mL 10% Increase CAT activity. Upregulate SOD1 and Cat
genes [80]
Sesamin 2 mg/mL 12% Upregulate SOD1, SOD2, and Rpn11 genes. [99]
Curcumin 100 μM
19% Downregulate the expression of several aging-related genes,
including TOR, InR, Hep, sun, and mth
[100]
Marine microalga DHA-rich extract 10 mg/mL 10% Upregulate SOD1 and SOD2 genes.
Downregulate MTH gene
[101]
Nectarine extract
4% 14–22%
Reduce the transcript level of
phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), iron regulatory protein 1B (Irp-1B), 4E-BP.
Influence the redox status and reduce oxidative damage indirectly through modulate the JNK
signaling pathway. [102]
Таблица 2 Эффект выбранной нутрицевтики или функциональных продуктов питания
по проблемам старения и возможных механизмах, лежащих в основе.
Антиоксидантов, Фитохимические доза значит, продолжительность жизни расширения
молекулярный механизм ссылку
Apple полифенолы 10 мг/мл 10% Upregulate SOD1, SOD2, кошка, и Rpn11 генов.
Downregulate MTH ген [96]
Антоцианов черники экстракт 5 мг/мл 10% Upregulate SOD1, SOD2, кошка, и Rpn11.
Downregulate MTH ген [97]
148
Черный рис антоциан экстракт 30 мг/мл 14% Upregulate SOD1, SOD2, кошка, и Rpn11
генов. Downregulate MTH ген [98]
Зеленый чай катехин экстракт 10 мг/мл 16% Upregulate CuZnSOD, MnSOD, и кошка генов
[60, 61]
Черный чай флавины 5 мг/мл 10% повышение CAT деятельности. Upregulate SOD1 и
кошка генов [80]
Сезамином 2 мг/мл 12% Upregulate SOD1, SOD2, и Rpn11 генов. [99]
Куркумин 100 мкм 19% Downregulate выражение из нескольких связанных со
старением генов, в том числе TOR, InR, Хэп, солнце, и mth [100]
Морские микроводоросли, DHA-богатые экстракт 10 мг/мл 10% Upregulate SOD1 и SOD2
генов. Downregulate MTH ген [101]
Нектарин экстракт 4% 14-22% снизить стенограмма уровень phosphoenolpyruvate
carboxykinase (PEPCK), утюг регуляторного белка 1B (Нкк-1B), 4E-ВР. Влияние
окислительно-восстановительный статус и снижает окислительные повреждения
косвенно через модулировать JNK сигнальный путь. [102]
5.2. Apple Polyphenols
A proverb says “one apple a day keeps doctors away.” Apple has been recognized as a
healthy fruit in many cultures. It contains a large number of phytochemicals, mainly
polyphenols with strong antioxidant activities, including chlorogenic acid, phloretin,
proanthocyanidin B2, epicatechin, catechin, and rutin (Figure 2).
Consumption of apple has been inversely associated with the risk of cardiovascular
disease, hypercholesterolaemia, and various cancers. The Women's Health Study, involving
almost 40,000 women with a 6.9-year follow-up, examined the correlation between
flavonoids and cardiovascular disease, finding an inverse correlation between cardiovascular
disease and consumption of apples [84]. The Iowa Women Study on nearly 35,000 women
revealed that apple consumption was inversely related to the death caused by coronary
heart diseases in postmenopausal women [85]. Furthermore, several clinical studies have
linked apple consumption with a lower risk of cancers, especially lung cancer. It was found
that eating apples would reduce the risk of lung cancer, with being more effective in women
than in men [86, 87].
Experiments on animals showed similar results and revealed some potential mechanisms
of the beneficial effects of apple. It was reported that, in cholesterol-fed rats, there was a
significant reduction of plasma and liver cholesterol level along with increased amount of
high density lipoproteins (HDL) [88]. Another study conducted by Leontowicz et al. [89] has
demonstrated that apples have much better cholesterol lowering effects than pears and
peaches, suggesting that, having similar amount of fiber content, apples' superior activity
might be due to its larger quantity of phenolic components. Apple has been proved effective
in inhibiting low-density lipoprotein (LDL) oxidation while the greatest inhibitory effect
comes from apple peels [90]. In addition, apple can greatly inhibit the growth and
proliferation of liver and colon cancer cells [91, 92]. Moreover, apple juice concentrate has
been demonstrated to be effective in neuroprotection in both genetically compromised and
normal aged mice [93–95]. However, antiageing activity of apple and the underlying
mechanisms remain elusive.
We have studied the effect of apple polyphenols (AP) on the lifespan of fruit flies and its
149
interaction with gene expressions of SOD, CAT, Mth, Rpn11, CcO subunits III, and VIb [96].
Results showed that AP could extend the mean lifespan by 10% in fruit flies. This was
accompanied by upregulation of gene SOD1, SOD2, and CAT while downregulation of Mth in
the aged fruit flies. Chronic paraquat exposure could shorten the maximum lifespan from 68
to 31 days and reduce the climbing ability by 60%, while supplementation of AP into diet
could partially reverse the paraquat-induced mortality and decline in climbing ability. AP
could upregulate Rpn11 while it appeared to have no significant effect on gene expression of
ubiquitinated protein, CcO subunits III and VIb. It was therefore concluded that the antiaging
activity of AP was, at least in part, mediated by its interaction with genes SOD, CAT, Mth, and
Rpn11 [96].
5.2. Apple Полифенолы
Пословица говорит : “одно яблоко в день держит врачей в сторону”. "Яблоко "
получило признание в качестве здорового плода во многих культурах. Оно содержит
большое количество веществ растительного и животного происхождения, в основном,
полифенолы с выраженными антиоксидантными деятельности, в том числе и
хлорогеновая кислоты, phloretin, proanthocyanidin B2, эпикатехин, катехин, и рутин
(рис. 2).
Потребление apple было обратно связано с риском сердечно-сосудистых
заболеваний, повышенного уровня холестерина и различных видов рака. Women's
Health исследование, охватившее почти 40,000 женщин с 6.9-летнего наблюдения,
рассмотрены соотношения между флавоноиды и сердечно-сосудистых заболеваний,
поиск обратная корреляция между сердечно-сосудистыми заболеваниями и
употребление яблок [84]. Айова исследование женщин почти на 35 000 женщин
показало, что apple потребления был в обратно пропорциональной зависимости
смертности от ишемической болезни сердца у женщин в постменопаузе [85]. Кроме
того, в ряде клинических исследований связаны apple потребления с низким риском
рака, особенно рака легких. Было установлено, что употребление в пищу яблок бы
снизить риск заболевания раком легких, с более эффективно у женщин, чем у мужчин .
Эксперименты на животных показали аналогичные результаты и раскрыл некоторые
возможные механизмы благотворного воздействия " яблоко". Он сообщил, что в
холестерина кормили крыс, произошло значительное снижение плазмы и уровень
холестерина в печени наряду с увеличением количества липопротеидов высокой
плотности (ЛПВП) [88]. Другое исследование, проведенное Leontowicz et al. [89]
показали, что яблоки гораздо лучше, понижающие уровень холестерина эффектов, чем
груши и персики, предполагая, что, имея такое же количество клетчатки, яблоки "
superior деятельности может быть связано с его большее количество фенольных
компонентов. Apple уже доказали свою эффективность в подавлении липопротеинов
низкой плотности (ЛПНП) от окисления в то время как самое угнетающее влияние
исходит от apple пилинги [90]. Кроме того, apple может значительно подавляют рост и
размножение печени и клетки рака кишечника [91, 92]. Кроме того, концентрат
яблочного сока продемонстрировал свою эффективность в нейропротекция как
генетические проблемы и нормальных мышей в возрасте [93-95]. Однако, antiageing
деятельности apple и механизмах, лежащих в основе остаются неясными.
Мы изучили влияние apple полифенолы (AP) на продолжительность жизни
дрозофилы и его взаимодействия с экспрессию генов СОД, кошка, Mth, Rpn11,
150
коммерческий директор подразделения III, и VIb [96]. Результаты показали, что AP мог
продлить среднюю продолжительность жизни на 10% плодовых мушек. Это
сопровождалось регуляция Гена SOD1, SOD2, и кошка, в то время как подавление Mth в
возрасте от плодовой мухи. Хронические паракват облучение может сократить
максимальную продолжительность жизни от 68 до 31 дня и сократить восхождение
способность на 60%, в то время как дополнение AP в рационе может частично
отменить в паракват-индуцированной смертности и снижение альпинистские
способности. AP может upregulate Rpn11 казалось, не будет иметь существенного
эффекта на экспрессию генов убиквитинированных белка, коммерческий директор
подразделения III и VIb. Поэтому пришли к выводу, что antiaging деятельности ап был,
по крайней мере, в части, опосредованная его взаимодействия с генами СОД, кошка,
Mth, и Rpn11 [96].
5.3. Blueberry Extracts
Blueberries, containing large amounts of polyphenols, possess a greater antioxidant
capacity than most other fruits and vegetables [103, Figure 2]. It has been reported that
consumption of natural compounds in blueberries can retard the age-related physiological
and functional deficits [104]. Krikorian et al. [105] have evaluated the health benefits of
blueberry supplementation, revealing that daily consumption of wild blueberry juice for 12
weeks would improve memory function in older adults with early memory decline. However,
larger sample size and more consistent clinical data are lacking to draw a conclusion.
Studies in vitro and in vivo on experimental animal models also provide solid and inspiring
results. Galli et al. [106] claimed that blueberry supplemented diet could reverse age-related
decline in hippocampal heat shock protein (HSP) in rats. Similarly, blueberries are also
suggested effective in enhancing cognitive and motor behavior as well as attenuating
cognitive declines in object recognition memory in aged rats [107]. Furthermore, age-related
deficits in NMDAR-dependent long-term potentiation, a cellular substrate for learning and
memory, are also reported to be ameliorated by blueberry enriched diet [108].
We have investigated the lifespan-prolonging activity of blueberry extracts in fruit flies and
explored its underlying mechanism. Results revealed that blueberry extracts at 5 mg/mL in
diet could significantly extend the mean lifespan of fruit flies by 10% [97]. Result was in
agreement with that of Wilson et al. [109], who demonstrated that blueberry extract, mainly
the fraction enriched in proanthocyanidin compounds, in diet could increase lifespan and
slow ageing related declines in C. elegans. In our study, it was found that the mean lifespan
extension was accompanied by upregulating gene expression of SOD, CAT, and Rpn11 and
downregulating Mth gene [97]. Intensive H2O2 and paraquat challenge tests showed that
lifespan was only extended in Oregon-R wild type flies but not in SODn108 (deficiencyin SOD)
or Catn1 (deficiency in Cat) mutant strains, indicating that the prolongevity activity of
blueberry was mediated by its enhancement on endogenous antioxidant system. Chronic
paraquat exposure shortened the maximum survival time from 73 to 35 days and decreased
the climbing ability by 60% while blueberry extracts at 5 mg/mL in diet could significantly
increase the survival rate and partially restore the climbing ability with upregulating SOD,
CAT, and Rpn11. It is clear that blueberry extract could affect the gene expression of Mth,
Rpn11, and endogenous antioxidant enzymes SOD and CAT, thus leading to the mean
lifespan extension (Table 2).
151
5.3. Экстракты Черники
Черника, содержащих большое количество полифенолов, имеют больше
антиоксидантов, чем в большинстве других фруктов и овощей [103, рис. 2].
Сообщалось, что потребление природных соединений в черники могут замедлять
возрастные физиологические и функциональные дефицита [104]. Крикорян et al. [105]
оценили преимущества для здоровья, голубики добавок, показывая, что ежедневное
потребление дикого сок черники в течение 12 недель будут улучшать функции памяти у
пожилых людей с раннего снижение памяти. Однако, большего размера и более
последовательной клинических данных не хватает, чтобы сделать вывод.
Исследования in vitro и in vivo на лабораторных животных модели также
обеспечивают твердую результаты. Галли et al. [106] утверждает, что черника
дополнить диету, могут перевернуть возрастное снижение гиппокампа белок
теплового шока (HSP) у крыс. Аналогично, черника также предложены эффективные в
активизации познавательной и моторного поведения, а также ослабления когнитивных
снижение распознавания объектов в памяти старых крыс [107]. Кроме того, возраст,
связанных с дефицитом в NMDAR-зависимые долгосрочные потенциация, клеточного
субстрата для обучения и памяти, как также сообщают, лучше от черники
обогащенного питания [108].
Мы исследовали продолжительности жизни, продления деятельности экстракты
черники и плодовых мушек и изучил его базового механизма. Результаты показали, что
экстракты черники на 5 мг/мл в рационе питания может значительно увеличить
среднюю продолжительность жизни дрозофилы на 10% [97]. Результат был в
соглашение с Wilson et al. [109], которые показали, что экстракт черники, в основном
фракция обогащена proanthocyanidin соединений, в рационе может увеличить
продолжительность жизни и замедлить старение, связанных снижение C. elegans. В
нашем исследовании было установлено, что средняя продолжительность жизни
расширение сопровождалось upregulating экспрессии генов СОД, кошка, и Rpn11 и
downregulating Mth ген [97]. Интенсивный H2O2 и паракват вызов тесты показали, что
срок службы был продлен только в Орегон-R дикого типа мух, но не в SODn108
(deficiencyin СОД) или Catn1 (дефицит в кошка) мутантных штаммов, указывая, что
prolongevity деятельности голубики широко освещалось путем его повышения на
эндогенный антиоксидант системы. Хронические паракват экспозиции сокращен
максимальный выживания время от 73 до 35 дней и снизился восхождение
способность на 60%, а экстракты черники на 5 мг/мл в рационе питания может
значительно увеличить выживаемость и частично восстановить подъем,
преодолеваемый с upregulating СОД, кошка, и Rpn11. Понятно, что экстракт черники
может влиять на экспрессию генов Mth, Rpn11, и эндогенных антиоксидантных
ферментов СОД и кошка, приводя, таким образом, чтобы средняя продолжительность
жизни расширения (табл. 2).
5.4. Soybean Isoflavones
Soybeans are considered as a great source of complete protein, which contains all the
essential amino acids in sufficient amounts for human use [110]. They can serve as a good
alternative to animal proteins for vegetarians. Daidzein and genistein, the main isoflavones
152
in soybeans, possess the antioxidant activity.
The notion that consumption of soy protein could offer health benefits has been popular
during the past decades. Soy protein in diet has been inversely associated with
hypercholesterolaemia, bone loss, and various cancers. According to Food and Drug
Administration (FDA), “25 grams of soy protein a day, as part of a diet low in saturated fat
and cholesterol, may reduce the risk of heart disease.” The meta-analysis conducted by
Anderson et al. [111, 112] demonstrates that consumption of soy protein can decrease serum
total cholesterol, LDL cholesterol, and triacylglycerol concentrations. Meanwhile, it is
claimed that the decreasing effect is at least partially related to subjects' initial cholesterol
concentrations and isoflavones might account for at least 60% of the cholesterol-lowering
effects of soy protein [111]. More than 50 trials since then, investigating health benefits of
isoflavones, have been conducted [113, 114]. It has been further demonstrated that LDL
reduction induced by soy protein without isoflavones is mild, indicating that isoflavones
might be the main active compounds, contributing to the cholesterol-lowering effects [115,
116]. Besides that, evidences from clinical studies reveal that consumption of soy foods,
especially isoflavones, leads to higher femoral/lumbar spine bone mineral density in
postmenopausal women [117]. It is also reported that in Asian countries where soy foods are
more prevalent, the incidence of breast and endometrial cancer is relatively low. Actually
plasma genistein in Japanese can reach 4 μM while the one can be as low as 40 nM in
people consuming a typical western diet [118, 119]. Moreover, the case-control studies
carried out by Shu et al. [120] and Wu et al. [121] have proved that high amount of soy intake
are associated with low risk for breast cancer. However, epidemiological findings on its
anticancer activity are not as consistent as the ones on its cholesterol-lowering effect.
Though the underlying mechanisms for the efficacy of soybean isoflavones are still not
fully understood, studies on cells, isolated arteries, and animals provide insightful clues. It is
stated that isoflavones are able to activate endothelial nitric oxide synthase, exerting
vasodilatory effect [118]. Moreover, studies on isoflavones' effects on vascular smooth
muscle cells (VSMC) reveal that isoflavones can inhibit cell proliferation and DNA synthesis
[122]. Generally speaking, it is believed that actions of isoflavones largely overlap with those
of estrogens, especially for its influence on cardiovascular diseases [123].
We have investigated the soybean isoflavones extract on the mean lifespan and expression
levels of genes SOD, CAT, and Mth in fruit flies. Results demonstrated that soybean
isoflavones extract in diet could significantly increase mean life span of fruit flies with
upregulation of endogenous antioxidants SOD1, SOD2, and CAT on both mRNA and protein
level in selected time points with no effect on MTH (unpublished data). Result was in
agreement with that of Borrás et al. [124], who showed that antioxidant activity of genistein
was mediated via the upregulation of antioxidant gene expression, such as increased mRNA
levels of MnSOD and activation of NFκB, suggesting that supplementation of isoflavones may
be beneficial in decreasing oxidative stress, thus contributing to lifespan extension. However,
Altun et al. [125] recently found that genistein would decrease the maximum lifespan of
female D. melanogaster.
5.4. Изофлавоны Сои
Соевые бобы считаются отличным источником полноценного белка, содержащего все
незаменимые аминокислоты в достаточном количестве для человека [110]. Они могут
служить альтернативой для животных белков для вегетарианцев. Daidzein и генистеин,
153
главный изофлавоны сои в, обладают антиоксидантной активностью.
Понятие о том, что потребление соевого белка может преимущества для здоровья
был популярен в течение последних десятилетий. Соевый белок в рационе было
обратно связано с гиперхолестеринемия, потеря костной массы, и различные виды
рака. По данным продовольственной и лекарствами (FDA), “25 граммов соевого белка в
день, как часть диеты с низким содержанием насыщенных жиров и холестерина,
может уменьшить риск сердечных заболеваний”. Мета-анализ, проведенный Anderson
et al. [111, 112] показывает, что потребление соевого белка может снизить уровень
общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов концентрации. Между тем,
он утверждал, что все меньший эффект, по крайней мере частично связано с темами "
начальные концентрации холестерина и изофлавоны могут составлять не менее 60% от
снижения холестерина в соевого белка [111]. Более 50 опытов, с тех пор, изучение
медицинских пособий изофлавоны, были проведены [113, 114]. Это еще раз
продемонстрировали, что снижение ЛПНП, индуцированных соевый белок без
изофлавоны мягкий, указывая, что изофлавоны, может быть, главная активных
соединений, способствующих снижения холестерина [115, 116]. Кроме того,
свидетельств клинические исследования показывают, что потребление соевых
продуктов, особенно изофлавоны, приводит к росту бедренной/поясничного отдела
позвоночника минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе [117].
Он также сообщил, что в азиатских странах, где соевые продукты являются более
широкого распространения заболеваемости молочной железы и раком эндометрия
является относительно низким. Фактически plasma генистеин в японской может
доходить до 4 мкм, в то время как одна может быть ниже 40 нм люди, потребляющие в
типичной Западной диеты [118, 119]. Кроме того, исследования случай-контроль,
проведенного Шу et al. [120] и Wu et al. [121] доказали, что высокий уровень
потребления сои связанные с низким риском развития рака молочной железы. Однако,
санитарно-эпидемиологические заключения на его противоопухолевой активностью не
так стабилен, как те, что на ее уровень холестерина, снижение эффекта.
Хотя основные механизмы эффективности изофлавоны сои еще не полностью
поняты, исследование клеток, изолированных артерий, и животные обеспечивают
глубокие улики. Он заявил, что изофлавоны способны активировать эндотелия синтазы
оксида азота, оказывает сосудорасширяющее действие [118]. Кроме того,
исследования на изофлавоны влияние на гладкомышечные клетки сосудов (VSMC)
показывают, что изофлавоны способны ингибировать пролиферацию клеток и синтез
ДНК [122]. Вообще говоря, считается, что действия изофлавоны во многом
пересекаются с теми, эстрогенов, особенно ее влияние на сердечно-сосудистых
заболеваний [123].
Мы исследовали изофлавоны сои, экстракт средней продолжительностью жизни и
уровнем экспрессии генов СОД, кошка, Mth и плодовых мушек. Результаты показали,
что изофлавоны сои, экстракт в рационе питания может значительно увеличить
среднюю продолжительность жизни дрозофилы с upregulation эндогенных
антиоксидантов SOD1, SOD2, и как кошка на уровне мРНК и белка в выбранные
моменты времени без какого-либо воздействия на MTH (неопубликованные данные).
Результат был согласен с Borrás et al. [124], который показал, что антиоксидантная
активность генистеин был опосредованное через регуляция экспрессии генов
154
антиоксидантной, таких как повышенные уровни мРНК MnSOD и активации NFκB,
предполагая, что добавок изофлавоны могут быть полезны в окислительный стресс,
содействуя, таким образом, продление жизни. Однако, Алтун et al. [125] недавно
обнаружил, что генистеин, приведет к снижению максимальной продолжительности
жизни женщин D. melanogaster.
5.5. Black Rice Anthocyanins
Black rice is an excellent source of dietary antioxidants. It is widely consumed in China.
Supplementation of black rice confers some health benefits including anticancer, antiinflammation, antidiabetes, and anti-Alzheimer's disease. Composition analysis shows that
black rice is rich in fiber, vitamin E, and polyphenols. The antioxidant activity of black rice is
mainly ascribed to the high content of anthocyanins, two majors of which are cyanidin-3-Oglucoside and peonidin-3-glucoside [126], with cyanidin-3-O-glucoside accounting for more
than 80% of total anthocyanins [127, Figure 2]. Wang et al. [128] compared the antioxidant
capacities of 14 anthocyanins using the automated oxygen radical absorbance capacity
(ORAC) assay, and the result showed that cyanidin-3-O-glucoside has the highest ORAC
activity, which was 3.5 times stronger than Trolox (vitamin E analogue). The further indepth
insight into the antioxidative mechanism of black rice demonstrated that anthocyanins were
inhibitors of xanthine oxidase, one of the generators of superoxide anion radicals [129].
We have investigated the lifespan-prolonging activity of black rice anthocyanins extracts
and its effect on gene expressions of SOD1, SOD2, CAT, Mth, and Rpn11 [98]. Results
demonstrated that black rice anthocyanins at 30 mg/dL could prolong the mean lifespan of
fruit lies by 14% accompanied with upregulation of mRNA SOD1, SOD2, CAT, and Rpn11 and
with downregulation of Mth. In addition, black rice anthocyanins at 30 mg/dL increased the
survival time of Alzheimer transgenic line Aβ42 33769 with chronic exposure to paraquat.
Huang et al. [130] found that black rice possessed antiaging, antihypoxia and, antifatigue
effects in subacute ageing model mice.
5.5. Черный Рис Антоцианы
Черный рис-великолепный источник пищевых антиоксидантов. Он широко
потребляемой в Китае. Добавки из черного риса дает некоторые преимущества для
здоровья, в том числе и противоопухолевым, противовоспалительным, antidiabetes, и
анти-болезнь Альцгеймера. Анализ состава показывает, что черный рис богат
клетчаткой, витамином E, и полифенолы. Антиоксидантная активность черного риса в
основном приписываются высокое содержание антоцианов, двумя крупными из
которых являются цианидин-3-O-глюкозид и peonidin-3-глюкозид [126], с цианидин-3O-глюкозид приходится более 80% общего объема антоцианы [127, рис. 2]. Wang et al.
[128] сравнил антиоксидантного потенциала 14 антоцианы с использованием
автоматизированной oxygen Radical absorbance capacity (ORAC) анализ, и результат
показал, что цианидин-3-O-глюкозид имеет высокий ORAC деятельности, которая была
в 3,5 раза сильнее, чем Trolox (аналог витамина Е). Дальнейшее углубленное
понимание антиоксидантным механизмом из черного риса показали, что антоцианы
были ингибиторы ксантиноксидазой, одним из генераторов супероксид анионрадикалов [129].
Мы исследовали продолжительности жизни, продления деятельности из черного
риса антоцианы экстракты и его влияние на экспрессию генов SOD1, SOD2, кошка, Mth,
155
и Rpn11 [98]. Результаты показали, что черный рис антоцианы на 30 мг/дл может
продлить среднюю продолжительность жизни плода находится на 14%
сопровождается регуляция мРНК SOD1, SOD2, кошка, и Rpn11 и с угнетением Mth.
Кроме того, черный рис антоцианы на 30 мг/дл увеличили выживаемость болезнью
Альцгеймера трансгенной линии Aβ42 33769 с хроническом воздействии параквата.
Huang et al. [130] обнаружил, что черный рис обладал antiaging, антигипоксическое и,
препятствующее усталости эффекты в подострой старения модели мышей.
6. Conclusion
Many natural antioxidants, nutraceuticals, and functional foods have been identified as
free radical or active oxygen scavengers. Functional foods and nutraceuticals which possess
the antioxidant activity may play an important role in delaying the aging (Table 2).
Development and research on these functional foods and nutraceuticals are of interest to
both public and scientific community. To better understand their antiaging activity, it is
essential to identify the active ingredients and underlying mechanisms. On the basis of
limited research, it appears that dietary antioxidants have the antiageing activity at least in
fruit fly model, most likely by enhancing endogenous enzymatic defense capacity via
upregulation of SOD and catalase and suppression on formation of free radicals.
6. Заключение
Множество натуральных антиоксидантов, пищевых добавок и функциональных
пищевых продуктов были определены в качестве свободных радикалов или active
поглотители кислорода. Функциональных продуктов питания и пищевых добавок,
которые обладают антиоксидантной активностью, могут играть важную роль в
замедлении старения (табл. 2). Разработка и исследования этих функциональных
продуктов питания и пищевых добавок представляют интерес для общественности и
научного сообщества. Чтобы лучше понять их antiaging деятельности, важно выявить
активных ингредиентов и лежащих в их основе механизмов. На базе ограниченного
исследования, представляется, что пищевые антиоксиданты имеют antiageing
деятельности, по крайней мере, в плодовой мухи, модели, скорее всего, путем
расширения эндогенных ферментативной обороноспособности через upregulation СОД
и каталазы и подавления на образование свободных радикалов.
Benefits of polyphenols on gut microbiota and
implications in human health
156
Fernando Cardonaemail, Cristina Andrés-Lacueva, Sara Tulipani, Francisco J. María
Isabel Queipo-Ortuño
Received 18 January 2013; received in revised form 6 May 2013; accepted 24 May 2013.
Преимущества полифенолы на кишечных бактерий и
их последствия для здоровья человека
The biological properties of dietary polyphenols are greatly dependent on their
bioavailability that, in turn, is largely influenced by their degree of polymerization. The gut
microbiota play a key role in modulating the production, bioavailability and, thus, the
biological activities of phenolic metabolites, particularly after the intake of food containing
high-molecular-weight polyphenols. In addition, evidence is emerging on the activity of
dietary polyphenols on the modulation of the colonic microbial population composition or
activity. However, although the great range of health-promoting activities of dietary
polyphenols has been widely investigated, their effect on the modulation of the gut ecology
and the two-way relationship “polyphenols ↔ microbiota” are still poorly understood.
Only a few studies have examined the impact of dietary polyphenols on the human gut
microbiota, and most were focused on single polyphenol molecules and selected bacterial
populations. This review focuses on the reciprocal interactions between the gut microbiota
and polyphenols, the mechanisms of action and the consequences of these interactions on
human health.
Аннотация
Биологические свойства пищевых полифенолы, во многом будет зависеть их
биодоступность, что, в свою очередь, во многом зависит от степени полимеризации.
Кишечных бактерий играть ключевую роль в модулировании производства,
биодоступность и, таким образом, биологическая активность фенольных метаболитов,
особенно после приема пищи, содержащей с высоким молекулярным весом,
полифенолы. Кроме того, появляются свидетельства того, о деятельности пищевые
полифенолы на модуляции Толстой микробного состава населения или деятельности.
Однако, несмотря на большой спектр программ, пропагандирующих здоровье
деятельности пищевые полифенолы широко исследованы, их влияние на модуляции
кишки экологии и двусторонние отношения “полифенолы НГУ микробиоты” до сих пор
плохо изучены.
Только несколько исследований было изучено влияние биологически активных
полифенолы на человека кишечных бактерий, и большинство из них были
сосредоточены на единой полифенол молекул и выбранной популяции бактерий. В
этом обзоре речь пойдет о взаимном взаимодействия между кишечных бактерий и
полифенолы, механизмах действия и последствия этих взаимодействий на здоровье
человека.
1. Introduction
Dietary polyphenols are natural compounds occurring in plants, including foods such as
fruits, vegetables, cereals, tea, coffee and wine [1]. Chemically, polyphenols are a large
heterogeneous group of compounds characterized by hydroxylated phenyl moieties. Based
on their chemical structure and complexity (i.e., the number of phenolic rings and
substituting groups), polyphenols are generally classified into flavonoids and nonflavonoids
157
[2]. Flavonoids form a major (over 9000 structurally distinct flavonoids have been identified
in nature) heterogeneous subgroup comprising a variety of phenolic compounds with a
common diphenylpropane skeleton (C6-C3-C6). In turn, flavonoids are also classified into
further subclasses according to their structural differences (flavanones, flavones,
dihydroflavonols, flavonols, flavan-3-ols or flavanols, anthocyanidins, isoflavones and
proanthocyanidins) [3], [4]. In planta, most polyphenols occur in their glycosylated forms,
although modifications such as esterification or polymerization are also commonly found.
Once ingested, polyphenols are recognized by the human body as xenobiotics, and their
bioavailability is therefore relatively low in comparison to micro and macronutrients.
Furthermore, depending on their degree of structural complexity and polymerization, these
compounds may be readily absorbed in the small intestine (i.e., low-molecular-weight
polyphenols such as monomeric and dimeric structures) [5] or reach the colon almost
unchanged (oligomeric and polymeric polyphenols such as condensed or hydrolysable
tannins, reaching molecular weight values close to 40,000 Da) [6], [7], [8], [9], [10]. It has
been estimated that only 5–10% of the total polyphenol intake is absorbed in the small
intestine. The remaining polyphenols (90–95% of total polyphenol intake) may accumulate in
the large intestinal lumen up to the millimolar range where, together with conjugates
excreted into the intestinal lumen through the bile, they are subjected to the enzymatic
activities of the gut microbial community [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],
[21], [22], [23], [24], [25], [26]. The colonic microbiota are therefore responsible for the
extensive breakdown of the original polyphenolic structures into a series of low-molecularweight phenolic metabolites that, being absorbable, may actually be responsible for the
health effects derived from polyphenol-rich food consumption, rather than the original
compounds found in foods.
Currently, it is estimated that 500–1000 different microbial species inhabit the
gastrointestinal tract, reaching the highest concentrations in the colon (up to 1012 cells per
gram of faeces). However, only a few bacterial species (e.g. Escherichia coli, Bifidobacterium
sp., Lactobacillus sp., Bacteroides sp., Eubacterium sp.) catalyzing the metabolism of
phenolics have been identified so far, together with the catabolic pathways implicated [26].
However, they do not seem to be ubiquitous but reflect the interpersonal differences in the
gut microbial community.
Consequently, apart from the interindividual variation in daily intake of polyphenols,
interindividual differences in the composition of the gut microbiota may lead to differences
in bioavailability and bioefficacy of polyphenols and their metabolites [27], [28]. The
scenario appears even more complex when considering the two-way relationship
“polyphenols ↔ microbiota”. Recent studies have in fact suggested that both the phenolic
substrates supplied to the gut bacteria through different patterns of dietary intake and the
aromatic metabolites produced may in turn modulate and cause fluctuations in the
composition of the microflora populations through selective prebiotic effects and
antimicrobial activities against gut pathogenic bacteria [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],
[36], [37], [38]. The formation of bioactive polyphenol-derived metabolites and the
modulation of colonic microbiota may both contribute to host health benefits, although the
mechanisms have not been delineated. The health properties attributed to beneficial
bacteria for human hosts include protection against gastrointestinal disorders and
pathogens, nutrient processing, reduction of serum cholesterol, reinforcement of intestinal
158
epithelial cell-tight junctions and increased mucus secretion and modulation of the intestinal
immune response through cytokine stimulus [39], [40], [41]. Likewise, in the last decade, a
growing body of in vivo interventional and epidemiological studies has furnished new
evidence on the wide range of health promoting activities of dietary polyphenols, already
documented by in vitro data, including their antiinflammatory, antioxidant, anticarcinogenic,
antiadipogenic, antidiabetic and neuroprotective potentials, suggesting an association
between the consumption of polyphenol-rich foods and a reduced risk of several chronic
diseases [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48]. However, the effect of dietary polyphenols on
the modulation of the gut ecology, including the underlying mechanisms and the actual
benefits of such bioactive agents, is still poorly understood.
The aim of this review is to provide an overview of recent reports on the dual nature of
polyphenol–microbiota interactions and its relevance to human health.
1. Введение
Пищевые полифенолы являются природных соединений, происходящих в растениях,
в том числе продукты, такие как фрукты, овощи, крупы, чай, кофе и вина [1].
Химически, полифенолы являются большой гетерогенной группы препаратов
характеризуется гидроксилированных фенил метаболитов. На основе их химического
строения и сложности (т.е., количество фенольных кольца и замещающих групп),
полифенолы, как правило, классифицируются в флавоноиды и nonflavonoids [2].
Флавоноиды составляют значительную (более 9000 структурно различных
флавоноидов были определены в природе) разнородных подгруппе различные
фенольных соединений с общей diphenylpropane скелет (C6-C3-C6). В свою очередь,
флавоноиды также классифицируются в дальнейшем подклассы в соответствии с их
структурные различия (флаванонов, флавоны, dihydroflavonols, флавонолы, флаван-3МНК или флаванолов, антоцианидины, изофлавоны и проантоцианидины) [3], [4]. В
планта, самые полифенолы происходят в их гликозилированного формы, хотя такие
изменения, как этерификации или полимеризации также часто встречаются. Попав в
организм человека, полифенолы признаны ксенобиотиков на организм человека, как и
их биодоступность поэтому сравнительно низким по сравнению с микро-и
макроэлементы. Кроме того, в зависимости от степени их сложности конструкции и
полимеризации, эти соединения могут быть легко всасывается в тонком кишечнике
(т.е., низкомолекулярные полифенолы, такие как мономерных и димерных структур)
[5] или добраться до толстой кишки практически неизменной (олигомерных и
полимерных полифенолы, такие как сгущенная или поддающихся гидролизу
дубильные вещества, достигнув молекулярный вес значения около 40 000 Da) [6], [7],
[8], [9], [10]. Было подсчитано, что только 5-10% от общего полифенол потребление
всасывается в тонком кишечнике. Остальные полифенолы (90-95% суммарных
полифенолов потребление) могут накапливаться в больших просвета кишечника до
миллимолярных диапазон, в котором, вместе с конъюгатов экскретируется в просвет
кишечника через желчные, они подвергаются ферментативной деятельности
кишечника микробного сообщества[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],
[21], [22], [23], [24], [25], [26]. Микрофлора толстой кишки поэтому ответственность за
широкое распределение исходного полифенольной структуры ряда
низкомолекулярных фенольных метаболитов, которые, будучи рассасывающиеся,
может быть на самом деле несет ответственности за последствия для здоровья,
159
полученных из полифенолов продуктов питания, богатых на потребление, а не на
исходных соединений, содержащихся в пище.
В настоящее время считается, что 500-1000 различных видов микроорганизмов,
населяющих желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации в
толстой кишке (до 1012 клеток на грамм фекалий). Однако, только несколько видов
бактерий (напр. Escherichia coli, Bifidobacterium sp., Lactobacillus sp., Bacteroides sp.,
Eubacterium sp.) активизируя обмен веществ фенолов были определены до сих пор,
вместе с катаболическими пути замешаны [26]. Тем не менее, они, похоже, не широко,
но отражает межличностные различия в кишечнике микробного сообщества.
Следовательно, помимо индивидуальных различий в суточная доза полифенолов,
индивидуальных различий в составе микробиоценоза кишечника может привести к
различиям в биодоступность и bioefficacy полифенолов и их метаболитов [27], [28].
Сценарий представляется еще более сложной, когда мы рассматриваем двусторонние
отношения, “полифенолы НГУ микробиоты”. Недавние исследования в том,
высказывается мнение, что фенольные субстратов поставляется в кишечнике бактерий
через различные структуры диетического потребления и ароматических метаболитов,
произведенных в свою очередь, может модулировать и вызвать колебания в состав
микрофлоры населения путем выборочного пребиотик эффекты и антимикробного
действия против кишечнике патогенных бактерий[29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],
[36], [37], [38]. Формирование биоактивные полифенолы-выводятся метаболиты и
модуляции кишечная микрофлора может как способствовать хост-польза для здоровья,
хотя механизмы не были разграничены. Здоровья свойства, приписываемые полезные
бактерии для человека хозяев включают защиту от желудочно-кишечных расстройств и
патогенов, переработки питательных веществ, снижению уровня холестерина в крови,
укрепление эпителиальных клеток кишечника-узкие переходы и повышенной секреции
слизи и модуляции кишечной иммунного ответа с помощью цитокинов стимул[39],
[40], [41]. Аналогичным образом, в последнее десятилетие все больше in vivo
интервенционной и эпидемиологических исследований представил новые
доказательства широкий спектр деятельности по укреплению здоровья пищевые
полифенолы, уже задокументированные данные, полученные in vitro, в том числе их
противовоспалительное, антиоксидантное, антиканцерогенными, antiadipogenic,
противодиабетических и нейропротекторное потенциалов, что ассоциация между
потреблением полифенол-продукты, богатые и снижение риска ряда хронических
заболеваний,[42], [43], [44], [45], [46], [47], [48]. Тем не менее, влияние биологически
активных полифенолы на модуляции кишки экологии, в том числе о механизмах,
лежащих в основе и реальных преимуществ, таких биологически активных веществ,
еще плохо изучено.
Цель этого обзора состоит в том, чтобы представить обзор последних докладах о
двойственной природе полифенола-микробиоты взаимодействий и его значение для
здоровья человека.
2. Polyphenols and their biotransformation in the gut
Fig. 1 schematically illustrates the metabolic fate of dietary polyphenols in humans. Briefly,
a small percentage of dietary polyphenols (5–10% of the total intake, mainly those with
160
monomeric and dimeric structures) may be directly absorbed in the small intestine, generally
after deconjugation reactions such as deglycosylation [7]. After absorption into the small
intestine, these less complex polyphenolic compounds may be subjected to extensive Phase I
(oxidation, reduction and hydrolysis) and particularly Phase II (conjugation)
biotransformations in the enterocytes and then the hepatocytes, resulting in a series of
water-soluble conjugate metabolites (methyl, glucuronide and sulfate derivatives) rapidly
liberated to the systemic circulation for further distribution to organs and excretion in urine.
In the large intestine, colonic bacteria are known to act enzymatically on the polyphenolic
backbone of the remaining unabsorbed polyphenols (90–95% of the total polyphenol
intake), sequentially producing metabolites with different physiological significance [49]. The
metabolism of polyphenols by microbiota involves the cleavage of glycosidic linkages and the
breakdown of the heterocyclic backbone [50]. As an example, the microbial catabolism of
proanthocyanidins (oligomers and polymers of flavan-3-ols) has been extensively described
in recent years. It results in the sequential production of lactones and aromatic and phenolic
acids with different hydroxylation patterns and side-chain lengths, depending on the
precursor structures (phenylvalerolactones, phenylvaleric acids, phenylpropionic acids,
phenylacetic acids, hippuric and benzoic acids) [11], [22]. The metabolism by gut microflora
of these polyphenols abundant in wine, tea, chocolate and many fruits may also influence
tissue exposure to high-molecular-weight polyphenols, including proanthocyanidins or
oxidized polymeric polyphenols, which are poorly absorbed in the proximal part of the
gastrointestinal tract [51]. In addition, the microbial transformation of nonflavonoid
polymeric molecules called ellagitannins (or hydrolysable tannins) has also been investigated
in the last decade [23], [24]. After the consumption of ellagitannin-rich food such as
strawberries, raspberries, walnuts, oak-aged wines and pomegranates, these tannin
structures are subjected to hydrolysis in the intestinal lumen, releasing free ellagic acid. Once
in the large intestine, ellagic acid is metabolized by human colonic microflora to produce a
series of derivative compounds called urolithins, characterized by a common 6Hdibenzo[b,d]pyran-6-one nucleus and a decreasing number of phenolic hydroxyl groups
(urolithin D→C→A→B). All these microbial-derived phenolic metabolites may be absorbed
or excreted by faeces. When absorbed, they reach the liver through the portal vein where
they may be further subjected to extensive first-pass Phase II metabolism (including
glucuronidation, methylation, sulfation or a combination of these) until they finally enter the
systemic circulation and are distributed to the organs or eliminated in urine. Microbial
glucuronidase and sulphatase activity may also deconjugate the Phase II metabolites
extruded via the bile throughout the enterohepatic circulation, enabling their reuptake and
effective bioavailability. Clostridium and Eubacterium are the main genera involved in the
metabolism of many phenolics such as isoflavones (daidzein), flavonols (quercetin and
kaempferol), flavones (naringenin and ixoxanthumol) and flavan-3-ols (catechin and
epicatechin) [32]. As Firmicutes possess a disproportionately smaller number of glycandegrading enzymes than Bacteroidetes [52], it might be hypothesized that intake of different
polyphenols could reshape the gut microbiota differently.
2. Полифенолы и их биотрансформации в кишечнике
Рис. 1 схематично показан метаболического пути пищевых полифенолов в организме
человека. Кратко, небольшой процент пищевые полифенолы (5-10% от общего
161
потребления, в основном тех, с мономерных и димерных структур) могут быть
непосредственно всасывается в тонком кишечнике, как правило, после deconjugation
реакции, такие как deglycosylation [7]. После всасывания в тонком кишечнике, эти
менее сложных полифенольных соединений может быть подвергнут экстенсивная фаза
I (окисления, снижения и гидролиза) и, в частности, этап II (конъюгации)
biotransformations в энтероцитах и тогда гепатоцитов, в результате чего в серии
водорастворимых конъюгат метаболитов (метил, глюкуронида и сульфата
производных), быстро освободили системный кровоток для дальнейшего
распространения среди органов и экскреции с мочой. В толстой кишки, толстой кишки,
бактерии, как известно, выступают ферментативно на полифенольных костяк
оставшиеся непоглощенные полифенолы (90-95% суммарных полифенолов
потребления), последовательно производить метаболитов с различной
физиологической значимости [49]. Обмен веществ-полифенолов по микробиоты
предполагает расщепление гликозидных связей и разрушение гетероциклических
позвоночника [50]. В качестве примера, микробного катаболизма проантоцианидинов
(олигомеров и полимеров флаван-3-МНК) подробно описана в последние годы. Это
приводит к последовательной производства лактоны и ароматические и фенольных
кислот с различными гидроксилирования структуры и боковой цепи длины, в
зависимости от предшественника структур (phenylvalerolactones, phenylvaleric кислот,
phenylpropionic кислот, фенилуксусной кислот, гиппуровая и бензойной кислот) [11],
[22]. Обмен веществ на микрофлору в кишечнике этих полифенолов в изобилии вина,
чая, шоколада и многих фрукты также могут влиять на ткани воздействия высокой
молекулярной массой полифенолы, в том числе проантоцианидины или окисленных
полимерных полифенолы, которые плохо всасываются в проксимальном отделе
желудочно-кишечного тракта [51]. Кроме того, микробной трансформации nonflavonoid
полимерных молекул, называемых ellagitannins (или поддающихся гидролизу танины)
также были проведены в последние десятилетия [23], [24]. После потребления
ellagitannin богатых пищевых продуктов, таких, как земляника, малина, грецкий орех,
дуб в возрасте вина и гранаты, эти танин структуры подвергаются гидролизу в просвете
кишечника, выпуск бесплатной эллаговая кислоты. Как только в толстой кишке,
эллаговая кислота метаболизируется человека микрофлоры толстой кишки выпускать
серии производных соединений, называемых urolithins, характеризуется общей 6Hдибензо[b,d]пиран-6-одно ядро и уменьшается количество фенольных гидроксильных
групп (urolithin D ---- > с→→B). Все эти микробно-производные фенольных метаболитов
может быть поглощена или экскретируется с фекалиями. Когда всасывается, они
достигают в печень через воротную Вену, где они в дальнейшем может быть
подвергнуто широкий первого прохождения II фазы метаболизма (в том числе
глюкуронизации, метилирование, сульфатирование, или комбинация из них) до тех
пор, пока они, наконец, войти в системный кровоток и распределяется в органы или
устранены в моче. Микробные глюкуронидаза и sulphatase деятельности может также
deconjugate фаза II метаболитов экструдированного с желчью в течение
энтерогепатическую циркуляцию, обеспечивая возможность их обратного захвата и
эффективную биодоступность. Clostridium и Eubacterium основные родов, участвующих
в метаболизме многих фенолов, таких как изофлавоны (daidzein), флавонолы
(кверцетин и кемпферол), флавоноиды (нарингенин и ixoxanthumol) и флаван-3-МНК
162
(катехин, эпикатехин) [32]. Как Firmicutes обладают несоизмеримо меньшее количество
glycan-унижающих достоинство видов ферментов, чем Bacteroidetes [52], она может
быть предположение, что потребление различных полифенолы могут изменить
кишечных бактерий по-разному.
A major fraction of the polyphenols present in the plasma and excreted in urine of rats fed
with red wine polyphenols comprises aromatic acid metabolites formed in the gut [53].
Incubating an anthocyanin extract from Cabernet Sauvignon grapes with the contents of the
large intestine of pigs for 6 h results in a loss of the parent compound but the generation of
three identifiable metabolites [54]. It is possible that these metabolites offer a protective
effect against colon cancer, such as decreased carcinogen-induced aberrant crypt formation,
colonic cell proliferation and oxidative DNA damage, which have been attributed to
anthocyanin consumption [55].
Большую часть из полифенолов, присутствует в плазме крови и выводится с мочой
крыс кормили полифенолы красного вина включает в себя ароматические кислоты
образуются метаболиты в кишечнике [53]. Инкубировать в антоциан выписка из
винограда Каберне-Совиньон содержимое толстого кишечника свиней в течение 6 ч
приводит к потере родительского смесь, а создание трех идентифицируемых
метаболитов [54]. Вполне возможно, что эти метаболиты предлагаем защитный эффект
в отношении рака толстой кишки, такие как сокращение канцероген-индуцированной
аномальным склеп образования, Толстой клеточной пролиферации и окислительное
повреждение ДНК, которые были отнесены к антоциан потребления [55].
Fig. 1
Routes for dietary polyphenols and their metabolites in humans. Within the host, dietary
polyphenols and their microbial metabolites successively undergo intestinal and liver Phase I
and II metabolism, biliary secretion, absorption in the systemic circulation, interaction with
organs and excretion in the urine.
Рис. 1
Маршруты для диетического полифенолы и их метаболитов в организме человека. В
пределах узла, пищевые полифенолы и их микробных метаболитов последовательно
пройти кишечника и печени фаза I и II обмена веществ, секрецию желчи, абсорбции в
системный кровоток, взаимодействия с органами и экскреция с мочой.
3. Effects of dietary polyphenols on modulation of intestinal ecology
Previous human intervention trials have shown that apart from interindividual variation in
the daily intake of polyphenols, interindividual differences in the composition of the human
microbiota may lead to differences in bioavailability and bioefficacy of polyphenols and their
metabolites [56], [57]. In addition, polyphenols may be converted by the colonic microbiota
to bioactive compounds that can affect the intestinal ecology and influence host health.
There is evidence from in vitro animal and human studies that certain doses of selected
polyphenols may modify the gut microbial composition, and while certain bacterial groups
can be inhibited, others can thrive in the available niche of the ecosystem. Phenolic
compounds alter gut microbiota and, consequently, alter the Bacteroides/Firmicutes balance
[19], [29], [58]. For example, Tzounis et al., in an in vitro study using a batch-culture model
reflective of the distal region of the human large intestine, suggested that flavan-3-ol
163
monomers such as (−)epicatechin and (+)catechin may be capable of influencing the large
intestinal bacterial population even in the presence of other nutrients, such as carbohydrates
and proteins. These authors found that (+)catechin significantly inhibited growth of
Clostridium histolyticum and enhanced growth of E. coli and members of the Clostridium
coccoides–Eubacterium rectale group, while growth of Bifidobacterium and Lactobacillus
spp. remained relatively unaffected [59].
Dietary administration of proanthocyanidin-rich extracts also appears to have a similar
effect. The faecal bacteria composition of rats whose diet was supplemented for 16 weeks
with a dealcoholized, proanthocyanidin-rich red wine extract shifted from a predominance of
Bacteroides, Clostridium and Propionibacterium spp. to a predominance of Bacteroides,
Lactobacillus and Bifidobacterium spp. [60].
Yamakoshi et al. documented that a proanthocyanidin-rich extract from grape seeds given
to healthy adults for 2 weeks was able to significantly increase the number of bifidobacteria
[61]. Nevertheless, recent studies indicate that monomeric flavan-3-ols and flavan-3-ol-rich
sources such as chocolate, green tea and blackcurrant or grape seed extracts may modulate
the intestinal microbiota in vivo, producing changes in beneficial bacteria such as
Lactobacillus spp. but inhibiting other groups such Clostridium spp. in both in vivo and in
vitro studies [30], [59], [62], [63]. More recently, a cocoa dietary intervention in a rat model
showed a significant decrease in the proportion of Bacteroides, Clostridium and
Staphylococcus genera in the faeces of cocoa-fed animals [64].
Other rat studies carried out by Smith et al. found that when rats were given a tannin-rich
diet, the Bacteroides group increased significantly while the Clostridium leptum cluster
decreased significantly [65]. Dolara et al. reported that, when rats were treated with redwine polyphenols, they had significantly lower levels of Clostridium spp. and higher levels of
Bacteroides, Bifidobacterium and Lactobacillus spp. [60]. Similarly, the resveratrol commonly
found in grape promoted faecal cell counts of Bifidobacterium spp. and Lactobacillus in a rat
model [66].
A human intervention study indicated that consumption of red wine polyphenols
significantly increased the number of Enterococcus, Prevotella, Bacteroides, Bifidobacterium,
Bacteroides uniformis, Eggerthella lenta, and Blautia coccoides-E. rectale group while the
quantity of Lactobacillus spp. was unaltered [31]. On the other hand, when bacteria were
cultured with various tea phenolics, the growth of pathogenic bacteria such as Clostridium
perfringens, Clostridium difficile and Bacteroides spp. was significantly repressed, while
commensal anaerobes like Bifidobacterium and Lactobacillus were affected less [29].
Vendrame et al. found a significant increase in the amount of Bifidobacterium after the
consumption of a wild blueberry drink, suggesting an important role of the polyphenol
present in wild blueberries on the intestinal microbiota composition modulation [67].
Cueva et al. analyzed the potential of flavan-3-ols from grape seed to influence the growth
of intestinal bacterial groups using in vitro fermentation models. They found that the flavan3-ol profile of a particular food source could affect the microbiota composition (promoting
the growth of Lactobacillus/Enterococcus and decreasing the C. histolyticum group) and its
catabolic activity, inducing changes that could in turn affect the bioavailability and potential
bioactivity of these compounds [68].
Finally, important prebiotic effects and selective antimicrobial activities against gut
pathogenic bacteria have also been attributed to the polyphenolic fraction contained in the
164
skin covering the kernel of several nuts, mostly composed of nonflavonoid tannin structures
(ellagitannins), flavan-3-ols and proanthocyanidins [36], [37], [38].
3. Эффекты биологически активных полифенолы на модуляции кишечных
экологии
Предыдущие вмешательства человека испытания показали, что помимо
индивидуальных различий в суточной дозе полифенолы, индивидуальных различий в
состав микробиоты человека может привести к различиям в биодоступность и
bioefficacy полифенолов и их метаболитов [56], [57]. Кроме того, полифенолы могут
быть преобразованы с помощью Толстой микробиоты в биологически активных
соединений, которые могут повлиять на кишечника экологии и влияния на здоровье
хозяина. Есть доказательства, полученные в лабораторных животных и человека
исследований, определенных дозах выбранных полифенолы могут изменить
микробный состав кишечника, и в то время как некоторые группы бактерий может
быть запрещена, а другие могут процветать в свободные ниши экосистемы. Фенольных
соединений изменять кишечных бактерий, и, следовательно, изменять
Bacteroides/Firmicutes баланс[19], [29], [58]. Например, Tzounis et al., в исследовании in
vitro с использованием пакетной модели культуры, отражающей дистальной области
человеческого толстой кишки, предположил, что флаван-3-ол мономеров, такие как ()эпикатехин и (+)катехин может быть, способных повлиять на большой кишечной
бактериальной популяции даже в присутствии других питательных веществ, таких как
углеводы и белки. Эти авторы обнаружили, что (+)катехин значительно ингибируют
рост Clostridium histolyticum и увеличение темпов роста E. coli и членов Clostridium
coccoides-Eubacterium rectale группы, в то время как рост Бифидобактерий и
Lactobacillus spp. оставался относительно устойчивым [59].
Диетическое администрации proanthocyanidin-насыщенный ароматами, как
представляется, также иметь подобный эффект. Фекальные бактерии состав крыс, чья
диета была дополнена в течение 16 недель с dealcoholized, proanthocyanidin богатых
экстракт красного вина переминался с преобладанием Bacteroides, Clostridium и
Propionibacterium spp. к преобладанию Bacteroides, Лактобактерии и Бифидобактерии
spp. [60].
Yamakoshi et al. документально подтверждено, что в proanthocyanidin богатых
экстракт из виноградных семян с учетом здоровых взрослых в течение 2 недель была в
состоянии значительно увеличить количество бифидобактерий [61]. Тем не менее,
последние исследования показывают, что мономерных флаван-3-МНК и флаван-3-олбогатые источники, такие как шоколад, зеленый чай или винограда и черной
смородины, экстракт семян могут модулировать кишечных микроорганизмов in vivo,
производя изменения в благотворных бактерий, таких как Lactobacillus spp. но
ингибирования других групп, таких, Clostridium spp. в обоих in vivo и in vitro
исследования[30], [59], [62], [63]. Совсем недавно, какао диетического вмешательства в
крысиной модели показали значительное уменьшение доли Bacteroides, Clostridium и
Staphylococcus родов в фекалиях какао-кормили животных [64].
Другие крысы исследований, проведенных Smith et al. выяснилось, что, когда крысы
дали танин-сытный рацион, Bacteroides группы значительно увеличилось, в то время
как Clostridium leptum кластера значительно уменьшились [65]. Dolara et al.
сообщается, что, когда крысы получали красном вине полифенолы, они имели
165
значительно более низкие уровни Clostridium spp. и более высоких уровней
Bacteroides, Bifidobacterium и Lactobacillus spp. [60]. Аналогичным образом,
ресвератрол, часто встречается в винограда способствовало фекально-клеток
Бифидобактерий spp. - и Лактобактерии в крысиной модели [66].
Вмешательство человека проведенного исследования показали, что потребление
красного вина полифенолы значительно увеличилось количество Enterococcus,
Prevotella, Bacteroides, Bifidobacterium, Bacteroides uniformis, Eggerthella лента, и Blautia
coccoides-е rectale группы, в то время как количество Lactobacillus spp. была
неизменной [31]. С другой стороны, когда бактерии культивировали с различных
сортов чая фенолов, рост патогенных бактерий, таких как Clostridium perfringens,
Clostridium difficile и Bacteroides spp. был значительно репрессированных, в то время
как естественная анаэробы, как Бифидобактерии и Лактобациллы пострадали меньше
[29]. Vendrame et al. выявлено достоверное увеличение количества Бифидобактерий
после потребления дикая черника пить, предлагая важную роль полифенолов
настоящее время в дикой черники на кишечных микроорганизмов состав модуляции .
Cueva et al. проанализированы потенциальные флаван-3-МНК из виноградных
косточек, чтобы повлиять на рост кишечных бактерий группы с помощью
экстракорпорального брожения моделей. Они обнаружили, что флаван-3-ол профиль
конкретного источника пищи может повлиять микробиоты состава (стимулирование
роста Lactobacillus/Enterococcus и уменьшения C. histolyticum группы) и его
катаболическим действием, вызывая изменения, которые могли бы, в свою очередь,
влияет на биодоступность и потенциальную биологическую активность этих
соединений [68].
Наконец, важно пребиотик эффекты и селективного антимикробного действия
против кишечнике патогенных бактерий, также были отнесены к полифенольных
фракции, содержащиеся в коже ядра, охватывающих несколько орехи, в основном
состоящие из nonflavonoid танин структур (ellagitannins), флаван-3-МНК и
проантоцианидины[36], [37], [38].
4. Mechanisms of action of polyphenols on bacterial cell membrane
The influence of polyphenols on bacterial growth and metabolism depends on the
polyphenol structure, the dosage assayed and the microorganism strain [34]. For instance,
Gram-negative bacteria are more resistant to polyphenols than Gram-positive bacteria,
possibly due to the differences found in their wall composition [69]. Recent findings suggest
a variety of potential mechanisms of action of polyphenols on bacterial cells. For example,
polyphenols can bind to bacterial cell membranes in a dose-dependent manner, thus
disturbing membrane function and therefore inhibiting cell growth [70]. Polyphenols, such
as catechins, act on different bacterial species (E. coli, Bordetella bronchiseptica, Serratia
marcescens, Klebsiella pneumonie, Salmonella choleraesis, Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis) by generating hydrogen peroxide [71] and by
altering the permeability of the microbial membrane [72]. Sirk et al. also reported that the
mechanism of antimicrobial, anticancer and other beneficial health effects of catechins and
theaflavins may be governed by hydrogen bonding of their hydroxyl groups to lipid bilayers
of cell membranes. The molecular structure and aggregated condition of the catechins
significantly influences their absorption, as well as their ability to form hydrogen bonds with
166
the lipid head groups. The molecular structure of the catechins and theaflavins influences
their configuration when binding to the bilayer surface, as well as their ability to form
hydrogen bonds with the lipid head groups [73], [74].
Another component of green tea, the (−)-epicatechin gallate (ECg), sensitizes methicillinresistant S. aureus to beta-lactam antibiotics, promotes staphylococcal cell aggregation and
increases cell-wall thickness. ECg-mediated alterations of the physical nature of the bilayer
can elicit structural changes to wall teichoic acid that result in modulation of the cell-surface
properties necessary to maintain the beta-lactam-resistant phenotype [75].
Microbes stressed by exposure to polyphenols up-regulate proteins related to defensive
mechanisms, which protect cells while simultaneously down-regulating various metabolic
and biosynthetic proteins involved, for example, in amino acid and protein synthesis as well
as phospholipid, carbon and energy metabolism [76]. Most bacteria are able to regulate
phenotypic characteristics, including virulence factors, as a function of cell density under the
control of chemical signal molecules. Polyphenolic compounds can also interfere with
bacterial quorum sensing, which is achieved by producing, releasing and detecting small
signal molecules identified as autoinducers (acylated homoserine lactones in Gram-negative
bacteria and oligopeptides in Gram-positive bacteria) [77], [78]. For example, polyphenols
have been reported to interfere with the production of small signal molecules by bacterial
cells of E. coli, Pseudomonas putida and Burkholderia cepacia that trigger the exponential
growth of a bacterial population [79]. Studies performed with synthesized or isolated Phase
II-conjugated metabolites of flavan-3-ols have revealed that they could have an effect
beyond their antioxidant properties, by interacting with signalling pathways implicated in
important processes involved in the development of diseases [10].
On the other hand, red wine and green tea polyphenols strongly inhibit the VacA toxin, a
major virulence factor of Helicobacter pylori [80]. The inhibitory mechanisms of dietary
polyphenols against H. pylori may include suppression of urease activity, affecting bacterial
proliferation and damaging bacterial membranes, thus making cells more sensitive to
external compounds such as antibiotics and leading to a disruption of proton motive force
through the loss of H+−ATPase and membrane-associated functions [81].
Moreover, the B ring of the flavonoids may play a role in intercalation or hydrogen bonding
with the stacking of nucleic acid bases, and this may explain the inhibitory action on DNA
and RNA synthesis [82]. Plaper et al. reported that quercetin binds to the GyrB subunit of E.
coli DNA gyrase and inhibits the enzyme's ATPase activity [83]. In agreement with these
earlier findings, more recently, Gradisar et al. determined that the catechins inhibit bacterial
DNA gyrase by binding to the ATP (adenosine triphosphate) binding site of the gyrase B
subunit [84].
In both in vivo and in animal studies, the phenolic substances were suggested to be
responsible for the observed anticaries effect of cocoa powder [85], possibly due to their
inhibition of the synthesis of water-insoluble glucans [86]. On the other hand, a rich source
of flavonoids such as onion extracts has been reported to act on Streptococcus mutans and
Streptococcus sobrinus as well as on Porphyromonas gingivalis and Prevotella intermedia,
which are considered to be the main causal bacteria of adult periodontitis [87].
Another hypothesis leans toward the formation of polyphenol–metal ion complexes, which
in turn would lead to iron deficiency in the gut and could, therefore, affect sensitive bacterial
populations, mainly aerobic microorganisms [65]. Aerobic microorganisms need iron for
167
several functions, such as reduction of the ribonucleotide precursor of DNA and to form
heme groups. In contrast, it has been demonstrated that dietary catechols may promote the
growth of enteropathogenic bacteria by providing iron under iron-restrictive conditions and
can enable gut bacterial growth [88]. Several mechanisms of action of polyphenols on
specific intestinal bacterial functions are still unknown, and further research is needed for a
better understanding.4. Механизмы действия полифенолы на клеточные мембраны
бактерий
Влияние полифенолов на рост бактерий и метаболизм которых зависит от
полифенольной структуры, дозировка проанализированы и штамм микроорганизма
[34]. Например, грамотрицательных бактерий, устойчивые к полифенолы, чем грамположительных бактерий, возможно, из-за различий в их состав стен [69]. Недавние
исследования показали, множество возможных механизмов действия полифенолы на
бактериальные клетки. Например, полифенолы можно привязать к бактериальных
клеточных мембран в зависимости от дозы образом, нарушается функция мембраны и,
следовательно, ингибируя рост клеток [70]. Полифенолы, таких как катехины,
действуют на различные виды бактерий (E. coli, Bordetella bronchiseptica, Serratia
marcescens, Klebsiella pneumonie, Salmonella choleraesis, Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis) путем получения перекиси водорода [71] и
изменение проницаемости мембраны микробной [72]. Сирк et al. также сообщается,
что механизм антимикробной, противоопухолевой и другие положительные эффекты
для здоровья катехинов и флавины может регулироваться водородного связывания их
гидроксильных групп липидного бислоя мембран клеток. Молекулярная структура и
агрегированные состояние катехины, существенно влияет на их поглощения, а также их
способность образовывать водородные связи с липидов руководитель группы.
Молекулярная структура катехины флавины и влияет на их конфигурации при привязке
к двухслойной поверхности, а также их способность образовывать водородные связи с
липидов руководитель группы [73], [74].
Другой компонент зеленого чая, (- )- эпикатехин галлат (ЭКГ), чувствительным
метициллин-резистентных Staphylococcus aureus к бета-лактамным антибиотикам,
способствует стафилококковой агрегации клеток и повышает клеточную-толщина
стенки. ЭКГ-опосредованной изменения физического характера бислоя может вызвать
структурные изменения в стенке teichoic кислоты, что в результате модуляции на
поверхности клеток свойства, необходимые для поддержания бета-лактам-устойчивым
фенотипом [75].
Микробы, - подчеркнул воздействия полифенолы-регулировать связи с белками
защитные механизмы, которые защищают клетки и одновременно вниз, регулирующих
различные метаболические и биосинтетических белков, участвует, например, в
аминокислот и синтез белка, а также фосфолипиды, углерода и энергии метаболизма
[76]. Большинство бактерий, которые способны регулировать фенотипных
характеристик, в том числе факторов вирулентности, как функция плотность клеток под
контроль химического сигнальных молекул. Полифенольные соединения могут также
вмешиваться с бактериальной чувство кворума, которая достигается за счет
производства, выпуска и выявления маленьких сигнальных молекул определены как
autoinducers (ацилированные homoserine лактонов в грам-отрицательных бактерий и
олигопептидов в грам-положительных бактерий) [77], [78]. Например, полифенолы, как
168
сообщается, были вмешиваться в производственную маленьких сигнальных молекул
бактериальной клетки E. coli, Pseudomonas putida и Burkholderia cepacia, что триггер
экспоненциальный рост бактериальной популяции [79]. Исследования, выполненные с
синтезированы или изолированных фаза II-конъюгированных метаболитов флаван-3МНК показали, что они могут оказывать влияние за пределами их антиоксидантными
свойствами, взаимодействуя с сигнальных путей, замешанных в важные процессы,
участвующие в развитии заболевания [10].
С другой стороны, красное вино и полифенолы зеленого чая сильно тормозят Вака
токсин, основным фактором вирулентности Helicobacter pylori [80]. Тормозные
механизмы пищевые полифенолы в отношении H. pylori могут входить подавление
активности уреазы, влияющих на распространение бактерий и повреждения мембран
бактериальных, таким образом, делая клетки более чувствительны к внешним веществ,
таких как антибиотики и ведущих к нарушению Протон движущую силу через потерю
H+-Атфазы и мембранно-связанные с ними функции [81].
Кроме того, B кольцо флавоноиды могут играть определенную роль в интеркаляции
или водородной связи с укладку основания нуклеиновых кислот, и это может
объяснить тормозящее действие на синтез ДНК и РНК [82]. Plaper et al. сообщается, что
кверцетин привязывается к GyrB субъединица E. coli ДНК-гиразы и ингибирует фермент
в Атфазы [83]. В соответствии с этими ранних находок, совсем недавно, Gradisar et al.
установлено, что катехины, подавляет бактериальную ДНК-гиразы путем связывания
АТФ (аденозин трифосфат) привязка сайта-гиразы субъединицы [84].
Как in vivo, так и в исследованиях на животных, фенольные вещества, было
предложено не несет ответственности за наблюдается anticaries эффект какао-порошок
[85], возможно, из-за их ингибирование синтеза, нерастворимых в воде глюканов [86].
С другой стороны, богатый источник флавоноидов, такие как лук экстрактов, как
сообщалось, закон О Стрептококк рода Streptococcus mutans и sobrinus а также на
Porphyromonas gingivalis и Prevotella intermedia, которые считаются основной
причинной бактерий взрослых пародонтита [87].
Другая гипотеза склоняется в сторону формирования полифенола-Иона металла
комплексов, что в свою очередь может привести к недостаточности железа в
кишечнике и может, следовательно, влияет на уязвимые популяции бактерий, в
основном аэробных микроорганизмов [65]. Аэробных микроорганизмов необходимо
железо для нескольких функций, таких как сокращение ribonucleotide
предшественником ДНК и в виде гема групп. В отличие от этого, было доказано, что
пищевые catechols может способствовать росту энтеропатогенных бактерий путем
предоставления утюг под железо-ограничительные условия и может включить
кишечнике бактерий [88]. Несколько механизмов действия полифенолы на конкретные
кишечных бактериальных функций до сих пор неизвестны, и необходимы дальнейшие
исследования для лучшего понимания.
5. Polyphenols, microbiota and cancer
Several studies have linked the microbial metabolism of dietary polyphenols to cancer
prevention. These studies have found phylum-level differences among the gut microbiota of
patients with and without colorectal cancer. Some phyla are increased, whereas others are
decreased, but exactly how these changes affect the cancer process is not clear [89], [90].
169
Studies done in vitro and in gnotobiotic rats have shown that plant lignin secoisolariciresinol
diglucoside can be converted to enterodiol and enterolactone by a gut microbiota consortia
composed of Clostridium saccharogumia, Eggertella lenta, Blautia producta and
Lactonifactor longoviformis [91], [92]. Furthermore, colonization with this ligninmetabolizing microbial community protected germ-free rats from 7,12dimethylbenz(a)anthracene-induced cancer. Moreover, colonization significantly decreased
tumour number, size and cell proliferation but increased tumour cell apoptosis [93].
Some polyphenol dietary components may also influence bacterial metabolizing enzymes
and thus influence the overall cancer risk. For example, in a rat model, resveratrol
supplementation (8-mg/kg body weight/day, intragastrically) significantly reduced activities
of faecal and host colonic mucosal enzymes, such as β-glucoronidase, β-glucosidase, βgalactosidase, mucinase and nitroreductase compared to control animals (21%, 45%, 37%,
41% and 26%, respectively). The reduced bacterial enzyme activity was associated with a
significant reduction in colonic tumour incidence in the resveratrol-fed rats compared to
control rats, but it is not clear if these changes were a result of modifications of enzymatic
activity within a subpopulation of microorganisms or a change in the proportion of specific
bacteria [94]. The stilbene resveratrol is important in relation with colon cancer. The
antiinflammatory activity of resveratrol includes inhibition of proinflammatory mediators,
modification of eicosanoid synthesis and inhibition of enzymes including COX-2, NF-κB, AP-1,
TNF-α, IL6 and VEGF (vascular endothelial growth factor) [95]. In cell culture, several
phenolic compounds inhibit COX-2 activity, possibly by binding to the enzyme [96].
Ellagic acid has been reported to show a multitude of biological properties including
antioxidant and cancer protective activities [97], [98]. Interestingly, both urolithins A and B,
the most representative microbial metabolites of dietary ellagitannins, have shown
oestrogenic activity in a dose-dependent manner, even at high concentrations (40 microM),
without antiproliferative or toxic effects towards MCF-7 breast cancer cells [99]. Other
authors have analyzed the impact of selected intestinal polyphenol metabolites (with 3,4dihydroxyphenylacetic acid (ES) and 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionic acid, metabolites of
quercetin and chlorogenic acid/caffeic acid) on modulation of enzymes involved in
detoxification and inflammation in LT97 human adenoma cells. They showed an upregulation of GSTT2 and a down-regulation of COX-2 that could possibly contribute to the
chemopreventive potential of polyphenols after degradation in the gut [96]. Recently, Kang
et al. reported that coffee and caffeic acid specifically inhibited colon cancer metastasis and
neoplastic cell transformation in mice by inhibiting MEK1 and TOPK (T-LAK cell–originated
protein kinase) [100]. Several studies using animal and cell culture models have shown that
tea-derived catechins, such as epigallocatechin-3-gallate, hold anticancer activity and
mediate various cellular events that could be protective against cancer [101], [102]. In
addition, other nontea flavonoids such as quercetin from apples and vegetables have been
found to have anticancer effects, including inhibition of cell proliferation and induction of
apoptosis [103]. Whether the concentration of these compounds can be sufficiently
achieved in human diets to affect these pathways is not known. Based on these previous
studies, multiple mechanisms appear to be involved in the inhibition of carcinogenesis by
dietary polyphenols (Fig. 2).
5. Полифенолы, микробиоты и рак
Некоторые исследования связывают микробного метаболизма биологически
170
активных полифенолы для профилактики раковых заболеваний. Эти исследования
показали, Тип различий между кишечных бактерий пациентов с и без колоректального
рака. Некоторые типы увеличивается, в то время как другие снизилась, но как эти
изменения влияют на рак процесс не ясно, [89], [90]. Исследования, проведенные in
vitro, так и в gnotobiotic крысах показали, что завод лигнина secoisolariciresinol
диглюкозид могут быть преобразованы в enterodiol и enterolactone с помощью
кишечных бактерий консорциумы, состоящие из Clostridium saccharogumia, Eggertella
лента, Blautia producta и Lactonifactor longoviformis [91], [92]. Кроме того, колонизация
лигнин-метаболизирующий микробных сообществ охраняемых зародыш, свободной от
крыс 7,12-dimethylbenz(а)антрацен-индуцированного рака. Кроме того, колонизации
значительно уменьшилась опухоль количество, размер и пролиферации клеток, но
увеличился апоптоз опухолевых клеток [93].
Некоторые полифенол пищевые компоненты могут также влиять бактериальных
ферментов метаболизма и таким образом влиять на общий риск развития рака.
Например, в крысиной модели, ресвератрол добавки (8 мг/кг массы тела/сут,
внутрижелудочно) значительно снижается деятельности фекальных и хост слизистой
оболочки толстой кишки ферментов, таких как β-glucoronidase, бета-глюкозидазы, бетагалактозидаза, mucinase и nitroreductase по сравнению с контрольными
животными(21%, 45%, 37%, 41% и 26%, соответственно). Снижение бактериального
фермента деятельность связана со значительным снижением толстой кишки, опухоли
заболеваемости в ресвератрол кормили крыс по сравнению с контрольной группой
животных, но совершенно не очевидно, что эти изменения были результатом
изменения ферментативной активности в популяции микроорганизмов или изменение
удельного веса отдельных бактерий [94]. Стильбена ресвератрол является важным в
связи с раком толстой кишки. Противовоспалительной активности ресвератрол
включает торможение провоспалительных медиаторов, модификации eicosanoid и
ингибирование синтеза ферментов, в том числе и ЦОГ-2, NF-κB, AP-1, TNF-a, IL6 и VEGF
(сосудистый эндотелиальный фактор роста) [95]. В клеточной культуре, несколько
фенольные соединения тормозят активность ЦОГ-2, возможно, за счет связывания с
ферментом [96].
Эллаговая кислота сообщалось посмотреть множество биологических
антиоксидантными свойствами, в том числе и рака защитных мероприятий [97], [98].
Интересно, как urolithins A и B, наиболее представительные микробных метаболитов
пищевых ellagitannins, показали эстрогенной активностью, в зависимости от дозы
образом, даже при высоких концентрациях (40 мкм), без антипролиферативное и
токсических эффектов к MCF-7 клеток рака молочной железы [99]. Другие авторы
проанализировали влияние выбранных кишечника полифенол метаболитов (с 3,4dihydroxyphenylacetic кислоты (ES) и 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-пропионовая кислота,
метаболитов и хлорогеновая кислота, кверцетин/кофейной кислоты) на модуляции
ферментов, участвующих в интоксикации и воспаления в LT97 человеческие клетки
аденомы. Они показали-регулирование GSTT2 и вниз регулирование ЦОГ-2, Что может
способствовать химические потенциал полифенолы после деградации в кишечнике
[96]. Недавно, Kang et al. сообщается, что кофе и кофейной кислоты, в частности,
тормозится метастазов рака толстой кишки и опухолевой трансформации клеток у
мышей, подавляя MEK1 и TOPK (T-лаке сотового возник протеин киназы) [100].
171
Fig. 2 Possible mechanisms proposed for the prevention of cancer by dietary
polyphenols.
Рис. 2 Возможные механизмы, предлагаемые для профилактики рака посредством
диетического полифенолы.
Несколько исследований с использованием животных и клеточных моделей
показали, что чай-производные катехины, например, эпигаллокатехин-3-галлат,
удерживайте противоопухолевой активностью и выступать посредником в различных
клеточных событий, которые могут защищать от рака [101], [102]. Кроме того, другие
nontea такие как кверцетин, флавоноиды из яблок и овощей было обнаружено
противоопухолевый эффект, в том числе и ингибирования пролиферации и индукция
апоптоза [103]. Является ли концентрация этих соединений могут быть в достаточной
степени реализованы в рационе питания людей, чтобы повлиять на этих путей не
известно. На основе этих предыдущих исследований, многочисленных механизмов
участвуют в торможении канцерогенеза диетическими полифенолы (рис. 2).
6. Modulation of gut microbiota by polyphenols and the impact on human gut health
metabolism and immunity
In the following section, we summarize the effects of polyphenols and metabolites from
polyphenol microbial metabolism on specific aspects of health and immunity. After a human
intervention study, Tzounis et al. reported that flavonols induced an increase in the growth of
Lactobacillus spp. and Bifidobacterium spp. and they may have been partly responsible for
the observed reductions in the plasma C-reactive protein (CRP) concentrations, which are a
blood marker of inflammation and a hallmark of the acute phase response [30]. Similarly,
Fogliano et al., in an in vitro model, found that the bacterial fermentation of water-insoluble
cocoa fractions was associated with an increase in bifidobacteria and lactobacilli as well as
butyrate production. These microbial changes were associated with significant reductions in
plasma triacylglycerol and CRP, suggesting the potential benefits associated with dietary
inclusion of flavonol-rich foods [104]. Recently, Queipo-Ortuño et al. [31] carried out a
human intervention study and found that the regular intake of red wine polyphenols
generated significant decreases in the plasma levels of blood pressure, triglycerides and
high-density lipoprotein cholesterol, and these significant reductions may be partly due to
the polyphenol-induced increase in the growth of Bacteroides genera. Moreover, they also
reported a significant decrease in uric acid levels after the consumption of red wine
polyphenols that can be explained by the significant increase in Proteobacteria observed in
this stage, which has previously been reported to degrade uric acid [105]. Finally, they noted
a significant reduction in the concentration of CRP after red wine treatment. This could be
due to the increase seen in the number of Bifidobacterium. CRP is a blood marker of
inflammation, and its concentration is a specific predictor of cardiovascular event risk in
healthy subjects. Its reduction in this study links polyphenol intake to cardiovascular benefits
in the host [106], [107].
The weight-lowering property of fruits, green tea and vinegar wine in obese people may be
partly related to their polyphenol content, which changes the gut microbiota either through
the glycan-degrading capability of Bacteroides, which is higher than Firmicutes, or through
172
the end products of colonic metabolism of polyphenols [33].
Martin et al. performed a clinical trial in a population of human subjects classified as
having low or high anxiety traits using validated psychological questionnaires. They found
that the daily consumption of dark chocolate (which is rich in flavonoids, mainly flavan-3-ols)
resulted in a significant modification in the metabolism in healthy and free living human
subjects, with potential long-term term health consequences, as per variation of both host
and gut microbial metabolism. Human subjects with higher anxiety traits, however, showed
a distinct metabolic profile, indicative of a different energy homeostasis (lactate, citrate,
succinate, trans-aconitate, urea and proline), hormonal metabolism (adrenaline, DOPA
[dihidroxifenilalanina] and 3-methoxy-tyrosine) and gut microbial activity (methylamines, pcresol sulfate and hippurate) [108].
Monagas et al. observed that dihydroxylated phenolic acids (3,4-dihydroxyphenylpropionic
acid, 3-hydroxyphenylpropionic acid and 3,4-dihydroxyphenylacetic acid) derived from
microbial metabolism of proanthocyanidins presented marked in vitro antiinflammatory
properties, reducing the secretion of TNF-α, IL-1b and IL-6 in lipopolysaccharide-stimulated
peripheral blood mononuclear cells from healthy subjects. It has been suggested that these
microbial metabolites could be among the new generation of therapeutic agents for the
management of immunoinflammatory diseases such as atherosclerosis [109], as well as for
dampening the inflammatory response to bacterial antigens, which may have implications
for chronic inflammatory or autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease
[110].
Larrosa et al., after screening different microbial catabolites of polyphenols for their
antiinflammatory potential in vitro, found that hydrocaffeic, dihydroxyphenylacetic and
hydroferulic acid reduced prostaglandin E2 production by at least 50% in CCD-18 colon
fibroblast cells stimulated with IL-1β. These results suggest that foods containing significant
hydrocaffeic acid precursors (procyanidins, hydroxycinnamic acid derivatives, etc.) such as
artichoke, cocoa, apples and strawberries could exert antiinflammatory activity and reduce
intestinal inflammation in humans [111].
In addition, it has been shown that microbial metabolites of plant polyphenols may also
affect disease risk in the metabolic syndrome. Verzelloni et al. demonstrated that two
microbial metabolites of polyphenols, urolithins and pyrogallol derived from ellagitannin are
highly antiglycative compared to parent polyphenolic compounds in an in vitro model of
protein glycation. Moreover, it is known that protein glycation plays an important
pathological role in diabetes and diabetes-associated disorders, including blindness [112].
Tucsek et al. [113] induced an inflammatory response by treating macrophages with
bacterial endotoxin and found that end products of polyphenol degradation, such as
ferulaldehyde, exerted a beneficial antiinflammatory response by diminishing MAP (mitogenactivated protein) kinase activation, thereby inhibiting NF-κB activation, mitochondrial
depolarization and reactive oxygen species production. Similar results were found by
Chirumbolo using many purified aglycone flavonoids [114]. It is arguable that the
antimicrobial activity of polyphenols might be principally due to their well-recognized
antiinflammatory potential.
Very recently, Beloborodova et al. [115] analyzed the role of phenolic acids of microbial
origin as biomarkers in the progress of sepsis. They found that p-hydroxyphenylacetic acid
showed the capacity to inhibit ROS (reactive oxygen species) production in neutrophils. By
173
affecting neutrophils, they retard the immune response, whereas, while acting on
mitochondria, they prevent or reduce the development of multiple organ failure. Thus,
during the development of bacteremias and purulent foci of infection associated with P.
aeruginosa and Acinetobacter baumanii, their metabolite p-hydroxyphenylacetic acid can
directly enter the systemic blood flow and inhibit the phagocytic activity of neutrophils.
Finally, all these results support the hypothesis that not only the food polyphenols but also
their microbial metabolites must be taken into account when assessing the impact of
polyphenols on host health.
6. Модуляция кишечных бактерий полифенолы и воздействие на человеческое
здоровье кишечника обмена веществ и иммунитета
В следующем разделе мы кратко влияние полифенолов и метаболитов из
полифенолов микробного метаболизма по конкретным аспектам здоровья и
иммунитета. После вмешательства человека учиться, Tzounis et al. сообщается, что
флавонолы, индуцированный рост Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp. и они,
возможно, были частично ответственным за наблюдаемое снижение в плазме Cреактивного белка (СРБ) в концентрациях, которые находятся в крови маркеров
воспаления и признаком острой фазы реагирования [30]. Аналогично, Fogliano et al., в
модели in vitro, обнаружил, что бактериальной ферментации нерастворимых в воде
какао фракций было связано с увеличением бифидо-и лактобактерий, а также бутират
производства. Эти изменения микробной были связаны со значительными
сокращениями в плазме триглицеридов и ПКИ, предполагая, что потенциальные
выгоды, связанные с включением диетических флавонол-продукты, богатые [104].
Недавно, Queipo-Ortuño et al. [31] осуществили вмешательство человека исследование
и выяснили, что регулярное употребление красного вина полифенолы генерируется
значительное снижение в плазме крови, давление, триглицериды и холестерин
липопротеинов высокой плотности, и это значительное сокращение может быть
отчасти из-за полифенолов-индуцированное увеличение заболеваемости в рост
Bacteroides родов. Кроме того, они также отмечают существенное снижение уровня
мочевой кислоты в крови после употребления красного вина полифенолы, что
объясняется значительным увеличением Протеобактерии, наблюдаемые на этом
этапе, который ранее сообщалось деградировать мочевой кислоты [105]. Наконец,
было отмечено значительное снижение концентрации СРБ после красного вина
лечения. Это может быть обусловлено ростом, зафиксированным в число
Бифидобактерий. CRP крови маркеров воспаления, и его концентрация определенного
предиктором риска сердечно-сосудистых событий у здоровых испытуемых. Его
сокращения в настоящем исследовании ссылки полифенол потребление на сердечнососудистую систему в принимающей [106], [107].
Вес-снижение собственности фрукты, зеленый чай и уксус винный у людей могут
быть частично связаны с их содержание полифенолов, которые изменений кишечных
бактерий либо через glycan-унижающих достоинство возможность Bacteroides, которая
выше, чем у Firmicutes, или через конечные продукты Толстой метаболизм
полифенолов [33].
Martin et al. проведено клиническое испытание в популяции человека в качестве
субъекта классифицированы как имеющие низкий или повышенной тревожности,
черты характера, используя обоснованные психологические опросники. Они
174
обнаружили, что ежедневное употребление темного шоколада (которым богат
флавоноидами, в основном флаван-3-МНК) в результате значительного изменения в
обмене веществ в здоровой и свободной жизни людей в качестве испытуемых, с
потенциальными и долгосрочных последствий для здоровья, как на разновидность оба
узла и кишечнике микробного метаболизма. Человека в качестве субъекта с
повышенной тревожности черты, однако, проявили очевидную метаболического
профиля, что свидетельствует о различных энергетического гомеостаза (лактат, натрия
сукцинат, транс-aconitate, мочевины и пролин), гормонального обмена (адреналин,
ДОФА [dihidroxifenilalanina] и 3-метокси-тирозин) и кишечнике антимикробной
активностью (метиламинов, п-крезола и сульфат hippurate) [108].
Monagas et al. отмечено, что dihydroxylated фенолокислоты (3,4dihydroxyphenylpropionic кислота, 3-hydroxyphenylpropionic кислоты и 3,4dihydroxyphenylacetic кислота), полученных от микробного метаболизма
проантоцианидинов, представленные marked in vitro противовоспалительными
свойствами, уменьшая секрецию ФНО-a, ил-1b и IL-6 в липополисахаридстимулированной мононуклеарных клеток периферической крови у здоровых
субъектов. Было высказано предположение, что эти микробных метаболитов может
быть среди нового поколения терапевтических агентов для управления
immunoinflammatory таких заболеваний, как атеросклероз [109], а также для
увлажнения воспалительный ответ на бактериальные антигены, которые могут иметь
последствия для хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний,
например, воспалительные заболевания кишечника [110].
Larrosa et al., после просеивания различных микробных catabolites полифенолов для
их противовоспалительное потенциалом in vitro, обнаружил, что hydrocaffeic,
dihydroxyphenylacetic и hydroferulic кислоты снижается простагландина E2 производства
как минимум на 50% в CCD-18 толстой кишки клеток-фибробластов стимулировали IL1b. Эти результаты показывают, что продукты, содержащие значительное hydrocaffeic
кислоты прекурсоров (процианидинов, hydroxycinnamic кислоты, производные
инструменты и др.) такие, как артишоки, какао, яблоки и клубника может оказать
противовоспалительной активности и уменьшения воспалительного процесса в
кишечнике человека [111].
Кроме того, было показано, что микробных метаболитов растительные полифенолы
также может повлиять на риск развития заболевания в метаболического синдрома.
Verzelloni et al. показал, что две микробных метаболитов полифенолов, urolithins и
pyrogallol производным от ellagitannin высоко antiglycative по сравнению с
родительским полифенольных соединений в модели in vitro гликирования белков.
Кроме того, известно, что гликирования белков играет важную патологических роль в
диабета и связанных с ним нарушений, включая слепоту [112].
Tucsek et al. [113] индуцированных воспалительной реакции при лечении
макрофагов, бактериальных эндотоксинов и обнаружил, что конечные продукты
полифенол деградации, такие как ferulaldehyde, оказали благотворное
противовоспалительный ответ путем уменьшения карту (митоген-активированный
протеин) киназы активации, тем самым препятствуя NF-κB активации,
митохондриальная деполяризация и кислорода видов продукции. Аналогичные
результаты были получены путем Chirumbolo с помощью многих очищенная агликон
175
флавоноиды [114]. Можно утверждать, что антимикробной активности полифенолов,
может быть, главным образом, из-за их признанным противовоспалительный
потенциал.
Совсем недавно, Белобородова et al. [115] проанализировали роль фенольных
кислот микробного происхождения в качестве биомаркеров в развитии сепсиса. Они
обнаружили, что p-их гидроксифенилуксусной кислоты показали способность
ингибировать ROS (активные формы кислорода) производство в нейтрофилов. Влияя на
нейтрофилы, они оттягивают иммунного ответа, тогда как, действуя на митохондрии,
они предотвращения или уменьшения развития полиорганной недостаточности. Таким
образом, в ходе разработки bacteremias и гнойных очагов инфекции, связанные с P.
aeruginosa и Acinetobacter baumanii, их метаболит p-их гидроксифенилуксусной
кислоты можно вводить непосредственно в системный кровоток и тормозят
фагоцитарную активность нейтрофилов.
Наконец, все эти результаты подтверждают гипотезу о том, что не только еда,
полифенолов, а также их микробных метаболитов, должны быть приняты во внимание
при оценке воздействие многофенолов на хост здоровья.
7. Conclusion
The bioavailability and effects of polyphenols greatly depend on their transformation by
components of the gut microbiota. Different studies have been carried out to understand the
gut microbiota transformation of particular polyphenol types and identify the
microorganisms responsible. The modulation of the gut microbial population by phenolics
was also reviewed in order to understand the two-way phenolic-microbiota interaction. It is
clear that dietary polyphenols and their metabolites contribute to the maintenance of gut
health by the modulation of the gut microbial balance through the stimulation of the growth
of beneficial bacteria and the inhibition of pathogen bacteria, exerting prebiotic-like effects.
However, data on the impact of polyphenols on the gut microbiota and their mechanisms of
action in humans are scarce. In addition, a better understanding of the dietary phenolic and
gut microbiota relationship by the combination of metagenomic and metabolomic studies
provides more insight into the health effects of polyphenols.
7. Заключение
Биодоступность и влияние полифенолов сильно зависеть от их трансформации
компонентов микробиоценоза кишечника. Разные были проведены исследования,
чтобы понять, кишечных бактерий трансформации частности полифенол типов и
идентификации микроорганизмов, ответственных. Модуляция кишечнике микробного
населения фенолов также была пересмотрена для того, чтобы понять двусторонней
фенольных-микробиоты взаимодействия. Понятно, что пищевые полифенолы и их
метаболитов, способствуют поддержанию здоровья кишечника путем модуляции
микробного равновесия в кишечнике, через стимулирование роста полезных бактерий
и подавление патогенных бактерий, оказывает пребиотик-подобных эффектов. Однако
данные о влиянии полифенолы на кишечных бактерий и механизмы их действия в
организме человека не хватает. Кроме того, лучше понять диетическое фенольных и
кишечных бактерий отношения сочетанием метагеномные и metabolomic
исследований обеспечивает более полное представление о последствиях для здоровья
полифенолы.
176
Nutrients. 2013 Jun 28;5(7):2314-32. doi: 10.3390/nu5072314.
Modulation of immune function by polyphenols:
possible contribution of epigenetic factors.
Cuevas A1, Saavedra N, Salazar LA, Abdalla DS.
Author information
 1Center of Molecular Biology and Pharmacogenetics, Scientific and Technological
Bioresource Nucleus, Universidad de La Frontera, BIOREN-UFRO, Temuco 4811230,
Chile. acuevas@ufro.cl
Abstract
Several biological activities have been described for polyphenolic compounds, including a
modulator effect on the immune system. The effects of these biologically active compounds
on the immune system are associated to processes as differentiation and activation of
immune cells. Among the mechanisms associated to immune regulation are epigenetic
modifications as DNA methylation of regulatory sequences, histone modifications and
posttranscriptional repression by microRNAs that influences the gene expression of key
players involved in the immune response. Considering that polyphenols are able to regulate
the immune function and has been also demonstrated an effect on epigenetic mechanisms,
it is possible to hypothesize that there exists a mediator role of epigenetic mechanisms in
the modulation of the immune response by polyphenols.
Модулирование иммунной функции полифенолы: возможный вклад
эпигенетических факторов.
Несколько биологических видов деятельности были описаны для полифенольных
соединений, в том числе модулятор эффект на иммунную систему. Влияние
биологически активных веществ на иммунную систему связаны с процессами
разделения и активации иммунных клеток. Среди механизмов, связанных с иммунной
регуляции эпигенетических модификаций как метилирование ДНК регуляторных
последовательностей, модификации гистонов и патологии репрессий микрорнк, что
влияет на экспрессию генов ключевых игроков, участвующих в иммунном ответе.
Учитывая, что полифенолы способны регулировать иммунную функцию и была
продемонстрирована влияние на изучение эпигенетических механизмов, то можно
высказать гипотезу, что существует посредник роли эпигенетических механизмов
модуляции иммунного ответа полифенолы.
4. Regulation of Epigenetic Mechanisms by Polyphenols
Several studies have shown that polyphenols are able to modulate epigenetic mechanism
including either DNA methylation or histone modifications. In this regard, a number of
natural compounds have been identified as histone deacetylase (HDAC) inhibitors (EGCG,
curcumin, genistein, quercetin), histone acetyltranferase (HAT) activators (genistein), HAT
177
inhibitors (EGCG, curcumin), silent information regulator (SIRT) activator (resveratrol) or SIRT
inhibitor (genistein) [86].
The modulation of epigenetic mechanisms by polyphenols has been reported showing an
inhibitory effect of EGCG on DNA methyltranferase-1 (DNMT1) together with transcriptional
reactivation of suppressed genes. This inhibitory effect could be determined by a direct
interaction between EGCG and DNMT1 in according to in silico molecular modeling studies
[87]. Later studies described two mechanisms of DNMT1 regulation. Catechol-containing
polyphenols showed an inhibitory effect by S-adenosylhomocysteine (SAH) production
derived from its own methylation process, using S-adenosylmethionine (SAM) as methyl
donor [71,72]. This process promotes SAH accumulation, acting as noncompetitive inhibitor
of DNMTs. Moreover, EGCG showed a direct inhibitory effect on DNMT1, mediated probably
by the interaction described above [88]. Curcumin showed a similar inhibiting effect
probably by a covalent interaction [89]. In relation to the histone modulation by
polyphenols, it was shown that EGCG is able to induce re-expression of the silenced tumor
suppressor genes, p16INK4a and Cip1/p21, by partial inhibition of HDAC activity and
increased acetylation of lysines 9 and 14 on H3 histone (H3-K9 and 14) and acetylated lysine
5, 12 and 16 on H4 histone besides to decrease the levels of methylated H3-Lys 9 [90].
Moreover, curcumin inhibited HAT activity by inducing proteasome-dependent degradation
of p300 in cancer cells [91] besides to inhibit the expression of p300, HDAC1, HDAC3, and
HDAC8 proteins in Raji cells, modulating the NFκB signaling pathway [92]. Furthermore,
quercetin induced HAT activation and HDAC inhibition in HL60 leukemia cells promoting
increased histone H3 acetylation and inducing FasL-related apoptosis [93]. Genistein
activated tumor suppressor genes by demethylation and acetylation of H3-K9 at the PTEN
and the CYLD and decreasing endogenous SIRT1 activity, promoting acetylation of H3-K9 at
the p53 and the FOXO3a promoter [94].
Furthermore, the epigenetic modulation by polyphenols also affects the expression of
miRNAs participating in many biological processes in several cellular types. This regulatory
effect has been observed in the hepatic HepG2 cell line in which the treatment with EGCG
shown a decrease on miR miR-30b*, miR-453, miR-520e, miR-629, and miR-608 [95]. By
using an in vivo model to evaluate the effect of dietary supplementation with several
polyphenols on the miRNAs profile expression in hepatocytes, a modulatory effect was
observed for five miRNAs commonly affected by the tested polyphenols [96]. These data
demonstrate the ability of polyphenols to modulate the gene expression through the
regulation of epigenetic mechanisms (Table 1) and creates an interesting target of study,
aiming to clarify the mechanisms by which the polyphenols modulate microRNAs and, thus,
their target mRNAs, leading to gene expression restraining.
4. Регулирование Эпигенетические механизмы, полифенолы
Несколько исследований показали, что полифенолы способны модулировать
эпигенетические механизм, включающий либо метилирование ДНК или модификации
гистонов. В этой связи ряд природных соединений были определены как деацетилазы
гистонов (HDAC), ингибиторы (EGCG, куркумин, генистеин, кверцетин), гистон
acetyltranferase (HAT) активаторы (генистеин), шляпа ингибиторы (EGCG, куркумин),
silent регулятора информации (Сирт) активатор (ресвератрол) или SIRT ингибитора
(генистеин) [86].
Модуляция эпигенетические механизмы, полифенолы сообщалось, показывая
178
ингибирующее влияние ЭГКГ на ДНК methyltranferase-1 (DNMT1) вместе с
транскрипционной реактивации подавлено генов. Этот тормозящий эффект может
быть определен путем прямого взаимодействия между EGCG и DNMT1 в соответствии с
in silico " молекулярное моделирование исследований [87]. Более поздние
исследования, описанные два механизма DNMT1 регулирования. Катехол-содержащий
полифенолы показал тормозящее влияние на S-adenosylhomocysteine (сах)
производства, производный от собственного процесс метилирования, используя Sadenosylmethionine (Сэм) как донор метильной [71,72]. Этот процесс способствует SAH
накопления, действуя будучи неконкурентными ингибиторами DNMTs. Кроме того,
EGCG показали прямую ингибирующее действие на DNMT1, опосредованная, вероятно,
в результате взаимодействия описанных выше [88]. Куркумин показал аналогичный
ингибирующий эффект, наверное, ковалентной взаимодействия [89]. В отношении
гистонов модуляции полифенолы, было показано, что EGCG способен заставить заново
выражение замолчать генов-супрессоров опухолей, p16INK4a и Cip1/p21, путем
частичного торможения HDAC активность и увеличение ацетилирования lysines 9 и 14
на гистона H3 (H3-K9 и 14) и ацетилированного лизин 5, 12 и 16 на H4 гистонов кроме
того, снижение уровня метилированных H3-Lys 9 [90]. Кроме того, куркумин подавлял
HAT деятельности, побуждая протеасомы, зависимых от деградации p300 в раковых
клетках [91] кроме того, подавляют выражение p300, HDAC1, HDAC3, и HDAC8 белков в
клетках раджи, модулируя NFκB сигнальный путь [92]. Кроме того, кверцетин,
индуцированной HAT активации и HDAC торможения в HL60 лейкозные клетки
способствуют росту гистона H3 ацетилирования и вызывая FasL, связанных с апоптоза
[93]. Генистеин активации генов-супрессоров опухолей путем деметилирования и
ацетилирования H3-K9 на PTEN и CYLD и снижение эндогенного SIRT1 активности,
содействие ацетилирования H3-K9 на р53 и FOXO3a промоутер [94].
Кроме того, эпигенетических изменений полифенолы также влияет на экспрессию
микро-РНК участвует во многих биологических процессах в нескольких клеточных
типов. Данный регуляторный эффект наблюдался в печеночных клетках линии HepG2, в
котором лечение с EGCG показано снижение на мир мир-30b*", " мир-453, " мир " 520e, мир-629, и мир-608 [95]. С помощью in vivo модель для оценки влияния
биологически активной добавки с несколькими полифенолы на микро-РНК выражение
профиля в гепатоцитах, модулирующее влияние наблюдалось в течение пяти микроРНК, подверженных воздействию проверенных полифенолы [96]. Эти данные
свидетельствуют о способности полифенолов в целях регулирования экспрессии генов
с помощью регуляции эпигенетических механизмов (табл. 1) и создает интересным
объектом для исследования, с целью выяснить механизмы, с помощью которых
полифенолы модулировать микрорнк и, таким образом, их целевой мРНК, ведущих к
экспрессии генов сдерживающее.
Table 1
Epigenetic mechanisms regulated by polyphenols.
Transcriptional Referen
Polyphenols
Associated epigenetic mechanism
effect
ces
DNMT1 inhibition
Expression
[87]
Epigallocathechin3-gallate
HDAC inhibition
Expression
[90]
179
Polyphenols
Curcumin
Quercetin
Genistein
Associated epigenetic mechanism
miRNAs repression
HAT inhibition
HAT activation and HDAC inhibition
Histone demethylation, HAT
activation and SIRT inhibition
Transcriptional
effect
Expression
Repression
Expression
Referen
ces
[95]
[91]
[93]
Expression
[94]
Таблица 1
Изучение Эпигенетических механизмов регулирования полифенолы.
Полифенолы, связанные эпигенетические механизм регуляции эффект ссылки
Epigallocathechin-3-галлат DNMT1 ингибирование экспрессии [87]
HDAC ингибирование экспрессии [90]
произошедшие репрессий выражение [95]
Куркумин HAT ингибирование репрессий [91]
Кверцетин HAT активации и HDAC ингибирование экспрессии [93]
Генистеин деметилирование Гистонов, шляпа активации и SIRT ингибирование
экспрессии [94]
5. Modulation of Immune Function by Polyphenols through Epigenetic Mechanisms
The findings presented here shown that polyphenols from different sources are capable to
regulate the immune function. Also, such regulation can be determined by modulation of
gene expression of factors that plays key roles in activation and differentiation of cell types
involved in immune function by well known epigenetic modifications. Moreover, these
epigenetic modifications can be regulated by polyphenols, allowing hypothesize that
polyphenols-modulated epigenetic modifications are involved in the regulation of immune
response by these bioactive compounds (Figure 3). Although few studies focused on this
idea, recent data support this hypothesis. In vitro assays using Jurkat T cells showed a
significant increase of Foxp3 and IL-10 expression after treatment with EGCG and green tea
extract containing an equivalent concentration of EGCG [20]. Furthermore, the same effect
was observed in cells under treatment with demethylating agents, indicating that the
variation induced on the methylation pattern of these cells plays an important role in the
transcriptional reactivation of the previously suppressed genes. Together with these findings,
it a decrease of the global DNA methylation and the expression of three DNMTs were
described in the Jurkat T cells. The same study described a significant increase in Treg
frequencies in the spleens, pancreatic lymph nodes, and mesenteric lymph nodes of mice
treated with EGCG and these cells were functionally active, inducing suppression of
activation and differentiation of T cells [20]. High levels of glucose can promote a proinflammatory state in human monocyte by acetylation of NF-κB and subsequent cytokines
gene expression. In this regard, fisetin treatment inhibited the expression of NFκB target
genes, including IL-6 and TNF-α in THP-1 monocytes cells exposed to high-glucose
concentrations (HG-cells) [97]. This flavonol inhibited the p65 acetylation, causing inhibition
of the NFκB transcription activity. In addition, fisetin could inhibit inflammation by upregulation of HDAC activity and inhibition of HAT activity in HG-cells, preventing NF-κBmediated chromatin acetylation and subsequent transcription of cytokines [97]. Similarly,
180
also in human THP-1 monocytes exposed to hyperglycemic conditions, curcumin inhibited
cytokines release and NF-κB transactivation. In addition, HAT activity, as well as the levels of
p300 and CBP/p300 acetylation, was reduced while HDAC2 expression was induced. Since
p300 histone acetyltransferase is a coactivator of NF-κB, curcumin decreases HG-induced
cytokine release in monocytes via epigenetic changes involving NF-κB [98].
Finally, in vitro and in vivo assays conducted to evaluate the anti-inflammatory effect of
quercetin and its metabolites showed a decreased in TNF-α, IL-6, IL-1β, macrophage
inflammatory protein 1α (MIP-1α) and iNOS mRNA. Moreover, it was observed an increase
on heme oxigenase 1 protein, known as chorin inflammatory antagonist. These findings were
accompanied with lower expression of proinflammatory miR-155, suggesting an important
role in the anti-inflammatory effect of quercetin [99].
Figure 3
Immuno-modulation through epigenetic mechanism regulated by polyphenols.
Рис. 3 Иммуно-модуляции через эпигенетические механизм регулируется
полифенолы.
5. Модулирование иммунной функции полифенолы через изучение
Эпигенетических механизмов
Выводы, представленные здесь показано, что полифенолы из различных источников
способны регулировать иммунную функцию. Кроме того, такое регулирование может
быть определена путем модуляции экспрессия генов факторов, который играет
ключевую роль в активации и дифференциация типов клеток, участвующих в
иммунном функция известные эпигенетических модификаций. Кроме того, эти
эпигенетические изменения, могут регулироваться полифенолы, позволяя
предположить, что полифенолы-модулированных эпигенетические изменения,
участвуют в регуляции иммунного ответа на эти биологически активных соединений
(рис. 3). Хотя несколько исследований, посвященных этой идеи, последние данные
подтверждают эту гипотезу. In vitro исследований с использованием Jurkat т-клеток,
показали значительное увеличение Foxp3 и IL-10 выражения после лечения с EGCG и
экстракт зеленого чая, содержащий эквивалентной концентрации EGCG [20]. Кроме
того, тот же эффект наблюдался в клетки при лечении demethylating агентов, указывая,
181
что изменения, наведенного на метилирование картину этих клеток играет важную
роль в регуляции реактивацию ранее подавленные генов. Вместе с этим находкам,
снижение глобального метилирование ДНК и выражения из трех DNMTs были описаны
в Jurkat т-клеток. В этом же исследовании описано значительное увеличение Treg
частот селезенки, поджелудочной железы, лимфатических узлов и брыжеечных
лимфатических узлов мышей, получавших EGCG и эти клетки были функционально
активных, вызывая подавление активации и дифференцировки т-клеток [20]. Высокий
уровень глюкозы может способствовать провоспалительных государства в
человеческих моноцитарно путем ацетилирования NF-κB и последующие экспрессии
генов цитокинов. В связи с этим, фисетина лечения приостанавливают выражение NFκB
гены-мишени, в том числе ил-6 и ФНО-A в кд-1 моноцитов клеток воздействию высокой
концентрации глюкозы (HG-клеток) [97]. Это флавонол, подавлял p65 ацетилирования,
вызывая угнетение NFκB транскрипционной активности. Кроме того, фисетина может
подавлять воспаление до-регулирование HDAC деятельности и ингибирование шляпу
деятельность в HG-клеток, препятствуя NF-κB-опосредованной хроматина и
последующего ацетилирования транскрипции цитокинов [97]. Аналогично, и в
человеческом THP-1 моноцитов воздействию гипергликемический условиях куркумин
подавлял высвобождения цитокинов и NF-κB transactivation. Кроме того, шляпа
деятельности, а также уровни p300 и СВР/p300 ацетилирования, было сокращено
время HDAC2 выражение было вызвано. С p300 гистон-это координированная
коактиватор NF-κB, куркумин уменьшается HG-индуцированной высвобождение
цитокинов в моноциты через изучение эпигенетических изменений, связанных NF-κB .
Наконец, в условиях in vitro и in vivo анализы, проводимые для оценки
противовоспалительное действие кверцетина и его метаболиты показал снижение в
ФНО-a, ил-6, ил-1b, макрофагов воспалительного белка 1A (MIP-1A) и iNOS мРНК. Кроме
того, отмечалось увеличение на гема oxigenase 1 белок, известный как хорин
воспалительных антагониста. Эти выводы были сопровождается меньше экспрессии
провоспалительных мир-155, предлагая важную роль в противовоспалительное
действие кверцетина [99].
6. Conclusions
These data indicate that polyphenols are able to modify epigenetic mechanisms promoting
immune modulation. Actually, the effects of polyphenols on epigenetic mechanism are yet
poorly described and represent an interesting field of study. As epigenetic mechanisms are
involved in the control of gene expression, thus, acting on the maintenance of functionality
of numerous physiological processes, the modulation of epigenetic modifications by
polyphenols is of great interest in immune-mediated diseases.
6. Выводы
Эти данные указывают на то, что полифенолы способны изменить эпигенетические
механизмы стимулирования иммунной модуляции. На самом деле, воздействие
многофенолов на эпигенетические механизм еще плохо описаны и представляют
интересную область для исследования. Как эпигенетических механизмов, вовлеченных
в контроль экспрессии генов, таким образом, воздействуя на поддержание
работоспособности многочисленных физиологических процессах, модуляции
эпигенетические изменения, полифенолы, представляет большой интерес в
аутоиммунных заболеваний.
182
…......................................................................................................................................
Автор-составитель Лыжин А.А.
Центр Фунготерапии (Грибная аптека)
г.Челябинск, ул.Блюхера, 51
тел.: (351) 225-17-05, 230-31-49
www.фунго.рф Май, 2014
Содержание
Polyphenols: Benefits to the Cardiovascular System in Health and in Aging
Полифенолы: выгоды для сердечно-сосудистой системы в норме
и при старении (3)

Plant polyphenols as dietary antioxidants in human health and disease
Растительные полифенолы, как пищевые антиоксиданты в
здоровье и болезни (61)

Catechin prodrugs and analogs: a new array of chemical entities with improved
pharmacological and pharmacokinetic properties
Катехин пролекарства и аналоги: новый массив химических
объектов с улучшенными фармакологическими и
фармакокинетическими свойствами (86)

Effect of Antioxidants Supplementation on Aging and Longevity
Эффект антиоксидантов добавок на процессы старения и
долголетия (99)

Biology of Ageing and Role of Dietary Antioxidants
Биология старения и роли пищевых антиоксидантов (138)

Benefits of polyphenols on gut microbiota and implications in human health
Преимущества полифенолы на кишечных бактерий и их
последствия для здоровья человека (157)

Modulation of immune function by polyphenols: possible contribution of
183
epigenetic factors
Модулирование иммунной функции полифенолы: возможный
вклад эпигенетических факторов (178)
184