На правах рукописи Шадиев Исмоил Абдуллаевич «БЕЛКОВО-ЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ МЕТОДОМ СИПИНГА В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ОБШИРНЫМИ ГНОЙНЫМИ РАНАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ КОНЕЧНОСТЕЙ И ТУЛОВИЩА» 14.00.37 – анестезиология и реаниматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2008 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Свиридов Сергей Викторович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор ГВКГ МО им Н.Н.Бурденко доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Ведущая организация: Шестопалов Александр Ефимович Цыпин Леонид Ефимович Российский Университет дружбы народов Защита состоится «20» октября 2008 г в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.11 при Российском государственном университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: ( 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1). Автореферат разослан «18» сентября 2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Г.Д.Лазишвили Список сокращений. АЧЛ – абсолютное число лимфоцитов БЭН – белково-энергетическая недостаточность ГНРМТ – гнойно-некротические раны мягких тканей ГПС – гиперкалорические питательные смеси ИМТ – индекс массы тела КЖСТ – толщина кожно-жировой складки над трицепсом МТ – мягкие ткани НПВС – ненаркотические противовоспалительные препараты НП – нутривная поддержка НС – нутритивный статус ОМП – окружность мышц плеча ОП – окружность плеча ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии ПБС – послеоперационный болевой синдром. ПИГ – прогностический индекс гипотрофии САС – симпато-адреналовая система СВО – системно-воспалительный ответ СД – сахарный диабет ТФ - трансферрин ЭПС – энтеральная питательная смесь SAPS - Simplified Acute Physiology Score ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы. Инфекции мягких тканей (МТ) конечностей и туловища являются одной из ведущих патологий в структуре, как первичной обращаемости хирургических больных в амбулаторно-поликлинические учреждения, так и в стационары и составляют 33-40% всех госпитальных инфекций [Козлов В.К.,2002; Чадаев А.П.,2003; Светухин А.М., 2003; Шляпников С.А., 2003; Сергеев В. А., 2006;]. Наличие обширной гнойной раны МТ формирует у пострадавших симптомокомплекс, обусловленный интоксикацией, болью, водно- электролитными расстройствами, органной дисфункцией и др. [Звягин А.А., 1995; Чарльз В. Ван Вэй III, 2006; Cainzos M.,2007]. Столкновение высоковирулентной инфекции с обширным некрозом МТ на фоне дезинтеграции защитных механизмов и систем регуляции приводит к трансформации местного воспалительного ответа в системный - Systemic Inflammatory Response (SIRS) [ Ерюхин И.А., Гельфанд Б.Р., 2003; Waelput W., 2002 ; Чадаев А.П., 2007]. Особенностью обменных нарушений при высокоинвазивной раневой инфекции является развитие гиперметаболизма, который представляет собой суммарный метаболический ответ организма на генерализованную воспалительную реакцию [ Луфт В.М., 2003; Beier-Holgersen R., 1998; Waelput W., 2002;]. Нутритивная поддержка (НП) рассматривается, как важнейший элемент комплексной интенсивной терапии, проводимой в послеоперационном периоде у больных с некротическими инфекциями МТ [Французов В.Н.,2008;]. Отмечено, что при тяжелой гнойной инфекции на протяжении более 30 дней выраженный дефицит питания развивается у 17,5% больных, а более 60 дней – у 58,3% [Звягин А.А.,1995; Исмаилова З.З.,2006;]. Современная тактика НП предусматривает возможность применения у некротическими ранами мягких тканей (ГНРМТ) больных с гнойно- в зависимости от клинической ситуации различных вариантов НП: полного парентерального 4 питания, энтерального зондового питания, смешанного питания и др. В последние годы большое внимание уделяется пероральному приему энтеральных питательных смесей (ЭПС) в виде сипинга, который дополняет естественное питание у больных, проводимого в рамках стандартного общебольничного пищевого рациона. При этом, калорический эквивалент сипинга, как правило, не превышает 500-600 ккал/сут [Schwenk A., 1999; Roberts M.,2003;]. В тоже время, необходимы более четкие критерии по дифференцированному выбору ЭПС для сипинга с учетом исходных биохимических и антропометрических нарушений питательного статуса. Особую проблему составляют хирургические больные с сопутствующим сахарным диабетом (СД) и стрессорной гипергликемией (СГ) [Руднов В.А., 2006; Lugli A. K., 2008;]. Для коррекции белково-энергетической недостаточности (БЭН) у больных с СД и СГ разработаны специальные ЭПС класса «Диабет», которые способствуют более быстрой стабилизации уровня сахара в крови на фоне инсулинотерапии. В тоже время, нет единого мнения по оценке их эффективности, как дополнительного питания методом сипинга в послеоперационном периоде у больных с ГНРМТ, что требует специального изучения. Важнейшим аспектом в коррекции гипергликемии у больных с ГНРМТ является устранение послеоперационного стресса, проведение адекватного послеоперационного обезболивания на протяжении всего периода лечения с учетом того, что пациентам проводятся многократные этапные санации гнойной раны. Цель исследования: улучшить результаты лечения хирургических больных с некротическими инфекциями мягких тканей в послеоперационном периоде за счет коррекции белково-энергетической недостаточности методом сипинга гиперкалорическими и стандартными энтеральными питательными смесями. Для достижения поставленной цели потребовалось решение следующих задач: 1. Определить информативность антропометрических и биохимических 5 маркеров белково-энергетической недостаточности по оценке исходного нутритивного статуса и их динамику в послеоперационном периоде у хирургических больных с некротическими инфекциями мягких тканей конечностей и туловища. 2. Сравнить эффективность дополнительного к стандартному рациону питания сипинга гиперкалорическими и стандартными энтеральными питательными смесями, как метода коррекции белково-энергетической недостаточности у хирургических больных с обширными гнойными ранами мягких тканей на протяжении 3-х недель послеоперационного периода; 3. Оценить эффективность дополнительного питания энтеральной питательной смесью «Нутриен Диабет» в послеоперационном периоде у хирургических больных с гнойными ранами мягких тканей и сопутствующим сахарным диабетом типа 2. 4. Выявить взаимосвязь между степенью гипергликемии и уровнем кортизолемии у больных с ГНРМТ без сопутствующего сахарного диабета и с сопутствующим сахарным диабетом типа 2. Научная новизна. Проведен анализ информативности антропометрических и биохимических маркеров БЭН, отражающих состояние соматического и висцерального пула белка, у хирургических больных с обширными ГНРМТ на момент госпитализации в клинику и на протяжении 3-х недель лечения в стационаре. Показано, что на момент госпитализации у больных с ГНРМТ конечностей и туловища первичные изменения нутритивного статуса больше обусловлены снижением висцерального пула белка, чем соматического. Показатели трансферрина в плазме крови у обследованных пациентов были снижены против нормы в 1,5-4 раза. Показано, что применение стандартной ЭПС «Нутризон сухой порошок» в виде сипинга позволяет нормализовать основные показатели белкового обмена в послеоперационном периоде у больных с ГНРМТ, но по 6 эффективности уступает гиперкалорической питательной смеси «Нутридринк». Особенно это выражено по темпам стабилизации в крови траснсферрина и абсолютного числа лимфоцитов. Предложен дифференцированный подход по выбору ЭПС в зависимости от исходных значений трансферрина. Показано, что послеоперационное обезболивание на основе ненаркотических противовоспалительных средств и спазмолитиков позволяет устранить у больных с ГНРМТ конечностей исходную гиперкортизолемию в течение ближайших 2-х суток с момента начала лечения. Не выявлено прямой зависимости между уровнем кортизола и гликемии в послеоперационном периоде у хирургических больных с ГНРМТ и сопутствующим сахарным диабетом типа 2. На фоне сипинга энтеральной питательной смеси «Нутриен Диабет» у больных с СД типа 2 суточная потребность в инсулине, начиная с 7-8-х суток послеоперационного периода, была ниже по сравнению с контрольной группой больных в 1,3 раза. Практическая значимость. Практическому здравоохранению предлагается новый подход по коррекции БЭН у хирургических больных с обширными ГНРМТ конечностей и туловища на основе сипинга стандартными и гиперкалорическими питательными смесями с учетом динамического контроля за антропометрическими и биохимическими маркерами питательного статуса. Разработана тактика антистрессовой защиты на протяжении 3-х недель хирургического лечения больных с ГНРМТ. Отмечена высокая эффективность и безопасность послеоперационного обезболивания на основе комбинации НПВС (кеторола или кетонала в/м 60-90 мг/сут) и спазмолитика баралгина (в/м 5,0 мл – 2-3 раза/сут), как у пациентов с сопутствующим СД типа 2 стрессорной гипергликемией, так и у соматически здоровых пациентов. Раннее назначение ЭПС «Нутриен Диабет» методом сипинга позволяет 7 уменьшить суточную потребность в инсулине в послеоперационном периоде у хирургических больных с ГНРМТ и сопутствующим СД типа 2 или СГ при исходном уровне сахара в крови > 11 ммоль/л. . Внедрение результатов работы в практику здравоохранения. Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы отделения реанимации и интенсивной терапии и отделения гнойной хирургии ГКБ № 4 г. Москвы. Используется в преподавании на кафедре анестезиологии и реаниматологии л/ф ГОУ ВПО РГМУ. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на : Xом Международном конгрессе « Парентеральное и энтеральное питание», 22-26 декабря, г. Москва, 2006 г.; XXXIII Юбилейной сессии, посвященной 40-летию ЦНИИ гастроэнтерологии; объединенном съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Союза педиатров России, Научного центра здоровья детей РАМН и ГОУ ВПО РГМУ, 20–23 марта 2007 г; конференции РАСХИ: «Актуальные вопросы гнойно-септических заболеваний и осложнений в хирургии, травматологии и интенсивной терапии, 21-22 июня 2007г., Москва; на научно-практической конференции в МНИОИ им. П.А.Герцена «Современные вопросы нутритивной поддержки в хирургии», 12 ноября, 2007г; на IX Всероссийском Конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье», Москва, 3-5 декабря 2007 г; Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста. Состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 63 отечественных и 137 иностранных источников. Иллюстрация работы: 62 таблицы, 19 диаграмм, 1 рисунок, 1 схема. Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 научных работ. ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЙ И КЛИНИЧЕСКИХ 8 НАБЛЮДЕНИЙ В основу работы положены результаты клинических исследований, выполненные в послеоперационном периоде у 108 хирургических больных с обширными гнойными ранами мягких тканей конечностей , прооперированные в ГКБ № 4 г. Москвы. Основные критерии включения пациентов в исследование: площадь поражения мягких тканей конечностей у пострадавших должна быть равной или более 9% площади тела (отдельно рука или нога, возможно с переходом на переднюю грудную или брюшную стенку и др.); наличие у пациентов анамнестических данных за сахарный диабет типа 2, как ведущего сопутствующего заболевания или наличие стрессорной гипергликемии на момент госпитализации в клинику ( ≥ 11 ммоль/л ); Все пациенты были прооперированы в экстренном порядке в ближайшие 2-3 ч с момента поступления в клинику. Продолжительность заболевания с момента получения травмы и нагноения раны от 2-х суток до 10 дней. Распределение хирургических больных по полу и возрасту представлено в таблице 1. Таблица 1 Распределение больных по полу и возрасту ( n= 108 ) Возраст (лет) Муж. 20-30 31-40 41-50 51-59 60-70 >70 ИТОГО 6 12 23 12 3 8 64 Жен. 3 5 5 11 12 8 44 ВСЕГО 9 17 28 23 15 16 108 % 8,4 15,7 25,9 21,3 13,9 14,8 100% Подавляющее число пациентов (71,3 %) составили лица молодого и среднего 9 возраста ( от 20 до 59 лет). Превалировали пациенты мужского пола (59,2%), женщин – 40,7%. Область поражения у 69,9% больных охватывала либо всю конечность (рука или нога) с переходом на переднюю грудную клетку или спину. Характер поражения мягких тканей у пациентов представлен в таблице 2. Исходное состояние у всех больных расценивалось, как тяжелое. Помимо сахарного диабета, как ведущего сопутствующего заболевания у 68% пациентов в возрасте старше 65 лет превалировали ИБС и артериальная гипертензия (АГ). У лиц молодого и среднего возраста доминировали заболевания со стороны органов дыхания (эмфизема легких, хронический бронхит курильщика) – 19%, алкоголизм – у 11,2%, наркомания – у 13,0 %. Таблица 2 Характер поражения мягких тканей ( n=108) Диагноз Мужчины Женщины Флегмона мягких тканей в/конечности 27 (25,0%) 7 (6,4%) Флегмона голени и бедра 9(8,3%) 19 (17,6%) Флегмона ягодицы с переходом на 9 (8,3%) бедро Флегмона стопы и голени 9 (8,3%) 5 (4,3) Продолженный некроз культи после ампутации по поводу атеросклеротической гангрены Двусторонний гнойный гонит, флегмона правой голени Обширная флегмона спины -30х 20 см - 5 (4,3%) 14 (13,0%) 2 (2,2%) 2 (2,2%) Большинство первичных операций были выполнены под внутривенным наркозом с сохраненным самостоятельным дыханием пациентов ( 69,6 %). Регионарная анестезия в сочетании с внутривенным наркозом или в качестве самостоятельного способа анестезии была применена соответственно у 4,3 % и 21,8% больных. Этапные санации (ЭС) гнойной раны проводились у больных с 1 0 ГНРМТ ежедневно в течение первых 5-6 дней от момента госпитализации, далее реже, в зависимости от клинической ситуации и степени заживления раны. У 91,3 % пациентов было выполнено свыше 4-х ЭС гнойной раны, у 73,9% пациентов выполнены 8 и более ЭС. Распределение больных на группы. На схеме 1 представлено распределение больных на группы и подгруппы исследования. Первую группу ( I-я группа) составили 73 человека в возрасте от 20 до 70 лет, у которых отсутствовали анамнестические данные о наличии СД и не было выраженной СГ (уровень сахара в крови не превышал 7-8 ммоль/л). 1 1 Хирургические больные с обширными ГНРМТ (n= 108 ) Группа I Группа II (без исходной гипергликемии ) ( n = 73 ) (с исходной гипергликемией или сопутствующим СД ) ( n = 35 ) I-A подгруппа II-А подгруппа, НП посредством ЭПС «Нутридринк», n= 25 НП посредством ЭПС «Нутриен Диабет», n = 23 I-Б подгруппа НП посредством ЭПС «Нутризон сухой порошок порошок , n = 28 II– Б подгруппа (контрольная, ретроспективный анализ), n = 12 I-В подгруппа (контрольная), без дополнительного НП. (ретроспективный анализ), n = 20 Схема 1. Распределение больных с ГНРМТ на группы исследования 1 2 В зависимости от вида ЭПС, которые были применены в виде сипинга у пациентов данной группы дополнительно были выделены три подгруппы: I-А, I-Б и I-В У пациентов подгруппы I-А сипинг проводился посредством гиперкалорической ЭПС "Нутридринк" (Нутриция); в подгруппе I-Б все пациенты получали дополнительное питание посредством сипинга ЭПС «Нутризон сухой порошок» (Нутриция). У пациентов подгруппы I-B дополнительного питания не проводилось. Естественное питание у пациентов всех подгрупп в послеоперационном периоде обеспечивалось в рамках стандартного общебольничного пищевого рациона. За счет сипинга покрывалось не более 30-35% энергии (500-600 ккал/сут) от энергетических потребностей, рассчитанных по фомуле Харриса-Бенедикта. Во вторую группу (II-я группа) вошли 35 пациентов с ГНРМТ, у которых на момент госпитализации в клинику уровень сахара в крови > 11 ммоль/л. Все пациенты данной группы были разделены на две подгруппы : IIА и II-Б. У пациентов подгруппы II-А в качестве сипинга применялась специальная ЭПС «Нутриэн Диабет» (Нутритэк, Россия). Энергетический вклад ЭПС «Нутриэн Диабет» в пищевой рацион также не превышал 500,0600,0 ккал/сут. В качестве контрольной подгруппы ( II-Б подгруппа, n=12) были использованы результаты ретроспективного анализа лечения больных ГНРМТ и с сопутствующим СД типа 2 , прооперированные в ГКБ № 4 г.Москвы в 2004 г. Оценка эффективности нутритивной поддержки. Были применены стандартные методы исследования питательного статуса на основе динамического контроля антропометрических и биохимических маркеров БЭН. Оценивались следующие антропометрические показатели: масса тела (в кг), рост человека ( в см. ), окружность плеча (ОП) (в см. ), толщина кожно-жировой складки над трицепсом (КЖСТ) (в мм.). По результатам вышеуказанных соматометрических измерений рассчитывались индекс массы тела (ИМТ) = фактическая МТ (кг) / квадрат длины тела (м). 1 3 Показатель окружности мышц плеча (ОМП) = ОП ( см ) – 0,314 х КЖСТ ( мм ). Биохимический мониторинг за проводимой НП осуществлялся на основе стандартных исследований и включал определение: общего белка (г/л), альбумина плазмы (г/л), трансферрина (г/л, иммунотурбометрическим методом на аппарате « Perkin elmer » модель «Lambda 12 » ( США ) при лаборатории «ХХI- век»), триглицеридов (моль/л); холестерина (моль/л); исследовались электролиты плазмы крови ( К+, Na+, Са++) и глюкоза (ммоль/л) (на аппарате «ABL-800» (Radiometr, Дания); ежедневно оценивался клинический анализ крови- гемоглобин (г/л), гематокрит(%), число лейкоцитов, абсолютное число лимфоцитов (АЧЛ) и др. На основе результатов антропометрических измерений и биохимических исследований крови у пациентов в послеоперационном периоде рассчитывали прогностический индекс гипотрофии (ПИГ) по следующей формуле (Хорошилов И.Е, 2000): ПИГ (%) = 140 – 1,5 А – ОП – КЖСТ , где А – альбумины крови, г/л; ОП – окружность плеча, см.; КЖСТ – толщина кожно-жировой складки над трицепсом, мм. Критерии оценки: 0 – 20% - эйтрофия; 21- 30% - минимальный риск ПИГ; 31 - 40% - средний риск; > 40% - высокий риск Всем больным обеих групп в послеоперационном периоде выполнялось обезболивание по единой схеме и включало комбинацию одного из ненаркотических противовоспалительных средств (НПВС) (например, кеторола в дозе 60-90 мг/сут в/м) и спазмолитика (баралгин в/м 5,0 х 3 раза/сут). Эффективность послеоперационного обезболивания оценивалась по динамике стресс-гормона кортизола в плазме крови (иммунотурбометрическим методом на аппарате « Perkin elmer » модель «Lambda 12 » ( США ) при лаборатории «ХХI- век»), а также по 10-бальной визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Исследование стресс-гормона кортизола выполняли 1 раз в три дня в течение первой недели лечения, далее 1 раз в неделю.Исследование уровня сахара в крови у больных с СГ или с СД типа 2 осуществляли по общим требованиям, 1 4 предъявляемым к послеоперационному ведению хирургических больных с сопутствующим СД. Ежедневный анализ гликемического профиля позволил рассчитать среднесуточные величины сахара в крови у больных с СД. Субъективную оценку выраженности ПБС осуществляли ежедневно. Первичная оценка эффективности уровня ПБС была выполнена через 6-8 ч после операции. Также ежедневно контролировали стандартные показатели кровообращения: систолическое (АДсист), диастолическое (АДдиаст.) и среднее (АДср.) артериальное давление, частоту сердечных сокращений (ЧСС). Этапы исследования. I-й этап (исходный) – через 6-8 ч с момента выполнения оперативного вмешательства; II-ой этап – на 3-и – 4-е сутки после госпитализации и начала лечения. К этому отрезку времени, как правило, у пациентов были выполнены 2-3 этапных санационных операций; III-ий этап – на 7-8 сутки с момента начала хирургического лечения; IY-й этап – на 14-15 сутки с момента лечения. К этому отрезку времени у большинства пациентов проведение ЭС, как правило, было закончено. Y-й этап – на 20-21-е сутки с момента лечения; Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета компьютерной программы «BIOSTAT» с использованием стандартных методик вариационной статистики, включая вычисления статистического коэффициента со средней ошибкой и t- критерия Стьюдента-Фишера. Результаты представлены в виде М ± m. Различия считались достоверными при р < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Оценка исходного нутритивного статуса у хирургических больных по данным антропометрических и биохимических исследований. Подавляющее число пациентов с ГНРМТ поступили в стационар на фоне развернутой картины системно-воспалительного ответа или септического 1 5 состояния. Типичными проявлениями интоксикации являлись гипертермия свыше 38°С, лейкоцитоз, снижение уровня Hb и гиперкортизолемия более 22,5 мкг/дл ( норма, 4-20 мкг/дл), которая была выявлена у 67,7% больных (таблица 3). Ожидаемая летальность по SAPS была в пределах 10-15%. Таблица 3 Средние значения SAPS, кортизола, уровня гемоглобина и лейкоцитов у больных с ГРМТ на момент госпитализации Показатель Средние значения группе Лейкоциты ( х 109 / л ) (n=108) Кортизол (мкг/дл) (n=76) SAPS (балл) (n=100) Нв, г/л 15,4 ± 3,7 25,0 ± 2,8 7,5 ± 2,1 115,2 ± 24,5 ( n= 108) по Наши результаты показали, что исходные антропометрические показатели у подавляющего числа больных с ГНРМТ, поступивших на лечение в течение ближайших 5-7 дней с момента инфицирования раны, не отражали развитие БЭН. Более того, только у 17,4% пациентов значения ИМТ соответствовали эйтрофии. У 82,6% больных ИМТ указывал на наличие исходного повышенного питания (таблицa 4). Таблица 4 Значение ИМТ у больных с ГHРМТ при госпитализации в клинику, (n=76) Показатель Нормальные значения (эйтрофия) Индекс массы 20,0 – 25,9 2 тела, кг/м Число пациентов в % от общего числа 17,4% обследованных Аналогичные результаты были Ожирение I степени Ожирение II степени 26,0-27,9 28,0-30,9 31,0-35,9 13,0% 30,4% 39,2% Повышенное питание получены и при измерении других антропометрических показателей (см. таблицу 5). 1 6 Таблица 5 Показатели антропометрии у больных с ГНРМТ на момент госпитализации НОРМАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ ПО ИССЛЕДОВАНИЯ Мужчины (n=49) 25,7 – 23 27,7 ± 3,7 Женщины (n=27) 23,4 - 21 22,3 ± 4,4 Мужчины (n=49) 10,5 – 9,5 11,8 ± 6,5 Женщины (n=27) 14,5 - 13 14,5 ± 6,7 Мужчины (n=49) 29-26 32,0 ± 3,5 Женщины (n=27) 28-25 26,8 ± 4,8 ПОКАЗАТЕЛЬ ГРУППЕ ОМП, см КЖСТ, мм ОП, см Средние значения общего белка, альбумина и ТФ в плазме крови у больных с ГНРМТ на момент госпитализации представлены в таблице 6, из которой следует, что при общей выборке исследований только показатели ТФ были существенно ниже нормальных значений (норма: 2,0 – 2,5 г/л). Величина общего белка также полноценно не отражала выраженность БЭН на ранних этапах развития инфекционного процесса в мягких тканях. Только у 46,3% пациентов значения общего белка были в пределах нормы, а у 53,7% пациентов соответствовала легкой или средней степени БЭН. Результаты исследования уровня сывороточного альбумина указывают, что на момент госпитализации у 64,5% больных уровень альбумина превышал или был равен 35 г/л, а у 35,5% пациентов соответствовали легкой или средней степени БЭН. Наиболее чувствительными биохимическими маркерами по оценке БЭН у 1 7 больных с ГНРМТ оказались ТФ и АЧЛ (таблицы 7 и 8) . Таблица 6 Исходные величины общего белка, трансферрина и альбумина Показатель Средние значения Общий белок, г/л Альбумин, г/л Трансферрин, г/л ( n = 108 ) ( n = 90 ) ( n = 76 ) 64,5 ± 10,5 36,7 ± 5,9 1,21 ± 0,29 Таблица 7 Трансферрин в сыворотке крови при различной степени БЭН (n=76) Показатель Нормальные значения Степень недостаточности питания легкая средняя Тяжелая Трансферрин, г/л 2,5 – 2,0 1,9 – 1,8 1,7 – 1,6 < 1,6 6,5% 6,5% 87,0% Число больных в % от общего числа - Таблица 8 АЧЛ при различной степени недостаточности питания (n=108) Показатель Нормальные значения Степень недостаточности питания легкая средняя Тяжела я АЧЛ, тыс в мкл. > 1,8 Число пациентов в % от общего числа 7,3% 1,8-1,5 1,4-0,9 < 0,9 7,3% 41,5% 43,9% Таблица 9 Распределение больных по значению показателя ПИГ (n=76) ПИГ, % 0 – 20 % Интерпретация Эйтрофия 21 – 30 % 31 – 40 % > 40% Гипотрофия I степени (легкая) Гипотрофия II степени (средняя) Гипотрофия III степени (тяжелая) 1 8 % больных от 34,8 % общего числа 17,4% 17,4% 30,4% Так тяжелая степень БЭН по величине ТФ была выявлена у 87,0% пациентов, легкой и средней степени выраженности соответственно по 6,5%. Ни у одного из вошедших в исследование больных с ГНРМТ не выявлено нормальных значений уровня ТФ в плазме крови. Таким образом, снижение уровня ТФ предшествует снижению уровня альбумина и является более информативным признаком истощения висцерального пула белка. По-видимому, будет оправданным, если все больные, у которых уровень ТФ менее 1,75 г/л будут относиться к категории пациентов повышенного риска. Оценке выраженности лимфопении также должно уделяться повышенное внимание. Наши исследования показали, что, средние значения АЧЛ в плазме крови у больных с обширными ГНРМТ на момент госпитализации в клинику составили 0,93 ± 0,50 тыс. в мкл. При этом минимальные значения АЧЛ были равны - 0,28 тыс. в мкл., а максимальные - 2,5 тыс. в мкл. В таблице 9 приведены данные по распределению числа пациентов с ГНРМТ по статусу питания на основе прогностического индекса гипотрофии. Характерно, что гипотрофию I-III степени по индексу ПИГ можно выставить у 65,2% пациентов с ГНРМТ, что сопоставимо с показателями трансферрина и АЧЛ. Таким образом, полученные результаты исследования БЭН у хирургических больных с обширными ГНРМТ конечностей и туловища на основе измерения антропометрических и биохимических показателей свидетельствует о развитии у них гиперкатаболического состояния с первых дней заболевания. Первоначально затрагивается висцеральный пул белка при сохранении соматического. 2. Результаты исследований у пациентов I-ой группы. В качестве контроля у пациентов I-ой группы были применены 1 9 результаты лечения больных с ГНРМТ, прооперированные в 2004 г. Это ретроспективный анализ лечения. На тот период в клинике целенаправленно не проводились исследования БЭН и не оценивались показатели антропометрии. Общие принципы интенсивной терапии и послеоперационного обезболивания были аналогичными подгруппам I-A и I-Б. Как представлено в таблице 10 у больных контрольной подгруппы, у которых питание осуществлялось только в рамках стандартного общебольничного пищевого рациона (стол № 15) значения общего белка находились ниже физиологических величин (< 65 г/л) на всех этапах лечения. Стабилизация значений АЧЛ, как независимого маркера иммунодефицита наступала только к третьей неделе лечения (к 5-му этапу исследования). Таблица 10 Динамика общего белка, Нв и АЧЛ у пациентов подгруппы I-В на этапах исследования (n = 20 ). I этап (исходн. Параметры Общий белок, 57,1 ± 6,9 г/л АЧЛ, тыс. 0,9 ±0,6 Гемоглобин, г/л 112,4 ± 6,7 II этап (3-4 сутки п/о) 55,6 ± 5,6 III этап (7-8 сутки п/о) 53,9 ± 5,5 IY этап ( 14-15 сутки п/о) 57,1 ± 6,8 Y этап ( 20-21 сутки п/о) 61,1 ± 4,3 0,7 ± 0,3 1,0 ± 0,3 1,2 ± 0,5 1,7 ± 0,6* 97,2± 5,8 102,3± 7,3 110,1± 8,8 120,2±3,4 * - р< 0,05 по отношению к исходным величинам Динамика общего белка, альбумина, ТФ и гемоглобина у пациентов подгруппы I-А, получавших ГПС «Нутридринк», представлена в таблице 11. Достоверные изменения общего белка наступили к 7-8 суткам. Их значения повысились против исходных величин соответственно на 16,2%, на 13,1% и ТФ – на 7,8%. Через три недели интенсивного лечения показатели ТФ превышали исходные значения на 86,2%. Такой динамики ТФ не было отмечено ни в одной подгруппе исследования. На фоне дополнительного питания ГПС «Нутридринк» у больных I-A подгруппы отмечалась скорейшая нормализация АЧЛ, что существенно. Мы не выявили достоверных изменений показателей антропометрии у больных с ГНРМТ, составивших подгруппу I-А. Данные 2 0 результаты указывают на эффективность сипинга ГПС «Нутридринк», как дополнительного питания. Снижение в пределах 6% было отмечено только у показателя ИМТ. Таблица 11 Динамика показателей белкового обмена у пациентов подгруппы I-А на этапах исследования (n = 25 ). I этап II этап III этап IY этап Y этап Параметры (исходн. (3-4 сутки (7-8 сутки ( 14-15 ( 20-21 п/о) п/о) сутки п/о) сутки п/о) Общий белок, г/л 57,5 ± 3,1 64,9 ± 4,5 66,8 ± 4,8* 69,4 ± 4,9* 68,2 ± 3,2* Альбумин, г/л 34,2 ± 2,4 37,2 ± 2,7 38,7 ± 2,5 40,2 ± 2,3* 38,5 ± 2,8 Трансферрин, г/л 0,51 ± 0,08 0,52± 0,08 0,55± 0,09 0,55± 0,09 0,95 ± 0,1* Гемоглобин, г/л 104,9 ± 8,7 100,6± 9,9 103,6± 9,7 107,1± 9,8 109,2±5,4 АЧЛ, тыс. 0,8 ± 0,2 1,5 ± 0,2* 1,7 ± 0,1* 1,6 ± 0,3* 1,5 ± 0,2* Холестерин, ммоль/л 2,5 ± 0,8 3,1 ± 0,9 3,9 ± 1,0 3,4 ± 0,7 3,8 ± 0,5 Триглицериды, г/л 0,9 ± 0,2 1,3 ± 0,4 1,8± 0,2* 2,1± 0,5* 2,1 ± 0,5* ОП, см 27,0 ± 3,6 26,9 ± 3,2 26,7 ± 3,4 26,4 ± 3,9 26,8 ± 2,6 ОМП, см 23,1 ± 3,5 23,2 ± 3,1 23,0 ± 2,8 22,7 ± 3,3 23,0 ± 2,4 КЖСТ, мм 12,5 ± 0,7 12,1 ± 0,5 12,0 ± 0,6 11,8 ± 0,8 12,2 ± 0,5 ИМТ, кг/м2 24,6 ± 4,8 24,4 ± 4,0 24,3 ± 3,5 23,4 ± 3,9 23,1 ± 3,4 * - р< 0,05 по отношению к исходным величинам Таблица 12 Динамика показателей белкового обмена у пациентов подгруппы I-Б на этапах исследования (n= 28 ). I этап II этап III этап IY этап Y этап Параметры (исходн. (3-4 сутки (7-8 сутки ( 14-15 ( 20-21 п/о) п/о) сутки п/о) сутки п/о) Общий белок,г/л 69,2 ± 8,1 62,8 ± 7,0 65,8 ± 7,3 67,6 ± 7,0 64,0 ± 4,0 Альбумин, г/л 32,2 ± 4,2 28,3 ± 1,2 33,2 ± 9,5 34,3 ± 2,9 36,6 ± 2,5 Трансферрин, г/л 1,46 ± 0,40 1,28 ± 0,8 1,52 ± 0,5 1,66 ± 0,61 1,97 ± 0,16 Гемоглобин, г/л 106,5 ± 10,4 97,2 ± 16,5 86,5 ± 9,8 87,2± 10,8 104,2 ± 9,8 АЧЛ, тыс. 0,8 ± 0,4 0,7 ± 0,3 1,1 ± 0,3 1,3 ± 0,4 1,4 ± 0,2 Холестерин, ммоль/л 4,1 ± 1,1 5,0 ± 0,9 4,7 ± 0,3 3,2 ± 0,5 4,5 ± 0,8 Триглицериды, г/л 1,6 ± 0,4 1,5 ± 0,5 1,4 ± 0,3 1,4 ± 0,4 2,3 ± 0,3 ОП, см 28,7 ± 5,8 29,0 ± 3,0 29,5 ± 3,1 28,5 ± 3,0 28,1 ± 3,8 ОМП, см 25,9 ± 3,6 24,9 ± 4,8 25,3 ± 3,9 24,7 ± 4,0 24,8 ± 4,0 2 1 КЖСТ, мм 13,1 ± 5,2 13,0 ± 3,5 13,1 ± 6,3 12,3 ± 6,1 12,0 ± 5,7 ИМТ, кг/м2 26,7 ± 2,3 24,9 ± 1,8 25,6 ± 1,6 25,4 ± 1,8 25,3 ± 1,8 *- р < 0,05 по сравнению с исходными значениями. Динамика биохимических и антропометрических маркеров БЭН у пациентов подгруппы I-Б, у которых применялся сипинг ЭПС «Нутризон сухой порошок» представлено в таблице 12. Мы не выявили достоверного увеличения значений общего белка, альбумина, ТФ и Нв у пациентов за весь период лечения. В тоже время данные показатели не снижались, а значения общего белка у 42,8% больных и альбумина у 25% пациентов, начиная с 3-его этапа лечения были выше 65 г/л и 35 г/л. Увеличение уровня ТФ в крови было менее выражено по сравнению с подгруппой I-A и составил к окончанию лечения 34,9%. Средние величины показателей антропометрии достоверно не изменили своих значений в течение трех недель лечения. Однако, у отдельно взятых пациентов с обширными ГНРМТ за 21-28 день лечения в стационаре потеря веса доходила до 3-5 кг. 3. Результаты исследований у пациентов II-ой группы. У всех пациентов, вошедших во II-ю группу исследования, на момент госпитализации в клинику был выявлен повышенный уровень сахара в крови (свыше 11 ммоль/л), обусловленный либо СГ, либо наличием СД типа 2 в анамнезе. С первых суток п/о периода у пациентов подгруппы II-А ( n= 23) проводили дополнительное питание методом сипинга на основе ЭПС «Нутриен Диабет» (Нутритек, Россия). Результаты исследования биохимических и антропометрических маркеров БЭН на этапах исследования представлено в таблице 13. В течение ближайших 3-4 суток лечения мы не выявили достоверных изменений со стороны показателей общего белка, альбумина и ТФ. Вышеуказанные показатели были практически идентичны исходным значениям. В дальнейшем прослеживалась четкая их тенденция на повышение, в особенности ТФ, изменения которого по отношению к исходным величинам достигли 75,0% ( р= 0,02). Другие показатели, отражающие 2 2 висцеральный пул белка повысились в меньшей степени. Наиболее выраженные изменения претерпели показатели АЧЛ, рост которых на фоне НП посредством сипинга ЭПС «Нутриен Диабет» стал достоверно превышать исходные величины уже к 3-му этапу исследования. Таблица 13 Показатели белкового обмена у пациентов II-А подгруппы (n= 23). Параметры I этап (исходн. Общий белок, 63,1 ± 9,3 г/л Альбумин, г/л 38,1± 5,8 II этап (3-4 сутки п/о) 64,3 ± 3,8 III этап (7-8 сутки п/о) 65,1 ± 4,78 IY этап ( 14-15 сутки п/о) 70,0 ± 8,5 Y этап ( 20-21 сутки п/о) 66,1 ± 4,5 38,8 ± 3,8 38,0 ±2,7 37,6 ±4,6 34,7 ± 3,1 Трансферрин, г/л Гемоглобин, г/л 1,20 ± 0,31 1,17± 0,19 1,32± 0,13 1,7 ± 0,2 2,1 ± 0,3* 115,8 ± 11,7 102,0± 10,8 93,7± 9,2 102,3 ± 8,4 107,5 ± 6,4 АЧЛ, тыс. 0,9 ± 0,4 1,2 ± 0,6 1,7 ± 0,2* 1,6 ± 0,3 1,4 ± 0,2 ОП, см 29,4 ± 4,7 29,3 ± 4,8 29,0 ± 4,0 28,0 ± 4,6 27,8 ± 4,6 ОМП, см 25,2 ± 5,3 24,7 ± 5,8 24,4 ± 4,7 24,0 ± 5,2 24,1 ± 5,1 КЖСТ, мм 12,9 ± 6,0 13,3 ± 5,8 14,6 ± 7,0 12,6 ± 6,2 11,1 ± 5,7 ИМТ, кг/м2 31,3 ± 3,4 25,2 ± 2,8 29,9 ± 4,5 25,7 ± 1,2 25,8 ± 1,8 * - р< 0,05 по отношению к исходным величинам Таблица 14 Динамика общего белка, Нb и АЧЛ у пациентов подгруппы II-Б (n = 12). Параметры I этап (исходн. Общий белок, 51,3 ± 5,8 г/л АЧЛ, тыс. 1,0 ± 0,3 Гемоглобин, г/л 116,6 ± 8,0 II этап (3-4 сутки п/о) 61,2 ± 6,0 III этап (7-8 сутки п/о) 63,6 ± 7,5 IY этап ( 14-15 сутки п/о) 63,7 ± 7,4 Y этап ( 20-21 сутки п/о) 64,1 ± 5,3* 0,8 ± 0,4 0,6 ± 0,3 0,5 ± 0,1 0,9 ± 0,2 111,3± 9,2 105,5± 6,1 100,2± 4,2 101,3±3,1 * - р< 0,05 по отношению к исходным величинам Таблица 15 Динамика сахара крови у пациентов II-ой группы 2 3 Параметры I этап (исходн. II этап (3-4 сутки п/о) III этап (7-8 сутки п/о) IY этап Y этап ( 14-15 ( 20-21 сутки п/о) сутки п/о) II-А подгруппа 14,5 ± 3,4 10,7 ± 2,3* 9,6 ± 2,6* 8,4 ± 2,1* 7,4 ± 2,6* II-Б подгруппа 21,4 ± 2,4 11,8 ± 3,3* 12,0 ± 0,7* 10,2 ± 0,8* 8,8 ± 2,0* * - р< 0,05 по отношению к исходным величинам Аналогичные результаты были получены у пациентов I-A подгруппы, где применялся «Нутридринк». На фоне применения «Нутризон сухой порошок» у пациентов подгруппы I-Б таковой динамики значений АЧЛ не прослеживалось. В качестве контроля ( подгруппа II-Б) были использованы результаты лечения у больных с СГ или СД типа 2, прооперированных в 2004 г (таблица 14). Как видно из представленных данных на всем протяжении лечения у пациентов сохранялась выраженная лимфопения и анемия. Показатели общего белка достоверно отличались от исходных величин только к 5-му этапу исследования. Если сравнить направленность изменений биохимических показателей с аналогичными в подгруппе I-B, то можно заметить, что отсутствует динамика АЧЛ в подгруппе II-Б, когда в подгруппе I-B даже на фоне стандартного питания имелось повышение значений АЧЛ к 5-му этапу исследования. Повидимому, у больных с СД имеется исходное снижение иммунного статуса, а на фоне гнойно-инфекционного процесса оно только усугубляется. Данное обстоятельство лишь подчеркивает целесообразность проведения специального дополнительного питания у хирургических больных с сопутствующим СД. Сравнение динамики уровня гликемии у пациентов подгрупп II-А и II- Б отражены в таблице 15. Проводимая инсулинотерапия у пациентов обеих подгрупп, направленная на снижение гипергликемии, была эффективной, начиная со 2-го этапа исследования. В тоже время потребность в инсулине у пациентов подгруппы II-A была меньше ( таблица 16). Таблица 16 Потребность в инсулине (ЕД/сут) у пациентов II-ой группы 2 4 Параметры 1-е сутки II этап (3-4 сутки п/о) III этап (7-8 сутки п/о) IY этап Y этап ( 14-15 ( 20-21 сутки п/о) сутки п/о) II-А подгруппа 26,3 ± 5,3 26,0 ± 5,2 24,2 ± 4,1 19,4 ± 5,5* ** 16,5 ± 6,0* ** II-Б подгруппа 33, 0 ± 1,4** 29,0 ± 1,4 32,0 ± 2,8 32,5 ± 6,4 29, 0 ± 4,2 *- р < 0,05 по сравнению с исходными значениями, ** - р< 0,05 между подгруппами Таким образом, дополнительное питание посредством сипинга ЭПС «Нутриен Диабет» способствовало понижению сахара, при этом суточная потребность в инсулине была ниже, чем в контрольной подгруппе. 5. Антистрессовая защита в послеоперационном периоде у хирургических больных с ГНРМТ. К фактору, поддерживающего катаболизм у хирургических больных в послеоперационном периоде, относится напряжение симпатоадреналовой системы, что может быть связано с эффективностью обезболивания. На протяжении ряда лет в нашей клинике для лечения ПБС у хирургических больных с ГНРМТ применяется комбинация одного из НПВС (например, кеторола) и спазмолитика (баралгина). Отмечено, что данный способ послеоперационного обезболивания устраняет гиперкортизолемию в течение ближайших суток после операции (таблица 17), как у соматически здоровых пациентов, так и с сопутствующим СД и тем самым способствует повышению эффективности НП. Таблица 17 Динамика кортизола в крови у пациентов I-ой и II-ой групп. Параметры I этап II этап (исходн. (3-4 сутки п/о) III этап (7-8 сутки п/о) IY этап Y этап ( 14-15 ( 20-21 сутки п/о) сутки п/о) 2 5 Кортизол,мкг/дл I-я группа (n=53) II-А подгруппа (n=23) 26,0 ± 2,5 24,2 ± 7,2 21,7± 1,3 26,1± 2,9 19,7± 1,5* 22,1 ± 2,1 19,4 ± 2,4* 18,0 ± 3,4* 16,3 ± 1,2* 14,3 ± 3,1* 5,9 ± 1,7 14,5 ± 3,4 5,6 ± 0,7 10,7 ± 2,3* 5,1 ± 0,5 9,6 ± 2,6* 5,4 ± 0,5 8,4 ± 2,1* 5,7 ± 0,2 7,4 ± 2,6* Глюкоза, ммоль/л I-я группа (n=53) II-А подгруппа (n=23) *- р < 0,05 по сравнению с исходными значениями. ВЫВОДЫ 1. Наиболее информативными при определении БЭН у хирургических больных с гнойными ранами мягких тканей конечностей в послеоперационном периоде являются биохимические маркеры - трансферрин и абсолютное число лимфоцитов, которые снижены против нормы соответственно у 100% и 92,7% больных. Значения общего белка и альбумина не изменены соответственно у 46,3% и 64,5% больных. Показатели антропометрии на начальных этапах лечения не отражают тяжесть развития БЭН. 2.. Гиперкалорические ЭПС имеют преимущество перед изокалорическими ЭПС (при их стандартном разведении) при проведении дополнительного питания в виде сипинга у больных с ГНРМТ. Нормализация показателей трансферрина, АЧЛ, альбумина наступает через 7-8 дней с момента начала лечения и проведения сипинга. К окончанию лечения величины трансферрина, АЧЛ и общего белка повысились против исходных значений соответственно на 86,2%, на 87,5% и на 18,6%. 3. Симптоматическая гипергликемия ( сахар крови > 11 ммоль/л) выявляется у 7,3% больных с ГНРМТ. Нутритивная поддержка посредством сипинга энтеральной питательной смесью "Нутриен Диабет" позволяет сократить потребность в инсулине до 16-24 ЕД/сут против 29-32 ЕД/сут в контрольной подгруппе в ближайшие 7-8 дней с момента начала лечения. 2 6 4. Исходная гиперкортизолемия выявляется у подавляющего большинства хирургических больных (67,7%) с ГНРМТ на момент госпитализации в клинику. Послеоперационное обезболивание посредством комбинации НПВС (кеторола в дозе 90 мг/сут) и спазмолитика баралгина ( 5,0 х 3 раза /сут) является эффективным методом лечения послеоперационной боли у больных с ГНРМТ. Не выявлено прямой зависимости между уровнем гиперкортизолемии и гипергликемии у больных с сопутствующим СД типа 2 в послеоперационном периоде. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У всех пациентов с ГНРМТ на момент госпитализации в клинику имеется различной степени выраженности БЭН. При этом антропометрические показатели БЭН такие, как ОП, ОМП, ИМТ могут больше указывать на наличие у людей избыточной массы тела, чем на развитие гипотрофии. Соматический пул белка не успевает выражено измениться за 3-5 дней с момента заболевания. Наиболее выраженные висцерального пула белка по данным изменения касаются общего белка, альбумина и трансферрина. Желательно также оценивать уровень преальбумина и ретинол-связывающего белка. 2. Сипинг является высокоэффективным методом НП у хирургических больных с сохранением дифференцированного самостоятельного питания. Для выбора питательной смеси для сипинга можно использовать значения трансферрина в плазме крови. Если его значения менее 1,7 г/л, то выбор ЭПС следует сделать в пользу гиперкалорических смесей ( например, Нутридринк). При значениях трансферрина более 1,75 г/л для сипинга можно использовать стандартные изокалорические смеси. 3. У всех больных с сопутствующим СД или СГ назначение ЭПС класса "Диабет" следует проводить в ранние сроки лечения. ЭПС "Нутриен Диабет" 2 7 хорошо переносится пациентами при пероральном применении в виде сипинга. Ведение пациентов с сопутствующим СД типа 2 целесообразно по общим стандартным схемам с оценкой уровня сахара в крови каждые 3-4 часа и ежедневной оценки потребности в инсулине. Сипинг ЭПС класса "Диабет" позволяет снизить суточные дозы инсулина для достижения приемлемого для пациентов уровня сахара в кров, начиная с 3-4 дня от начала лечения. 4. Следует уделять большое внимание адекватной послеоперационной анальгезии у больных с ГНРМТ в течение всего периода лечения. Нужно учитывать, что пациентам проводятся многократные этапные санации гнойной раны, которые следует рассматривать, как самостоятельные операции. Комбинация НПВС и спазмолитика в 95% случаев бывает достаточной для качественного лечения болевого синдрома. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Шадиев И.А., Козлов В.Ф., Свиридов С.В. Исходный нутритивный статус и кортизолемия у хирургических больных. // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции. VII –ой «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний », г. Великий Новгород, 11-12 апреля, 2007, с .110-111. 2. Шадиев И.А., Свиридов С.В., Козлов В.Ф. Исходный уровень кортизолемии, гипергликемии и белково-энергетической недостаточности у хирургических больных с обширными флегмонами мягких тканей. // Новости анестезиологии и реаниматологии 2007, № 3, с. 138. 3. Шадиев И.А., Свиридов С.В., Исмаилова З.З., Козлов В.Ф., Бакушин В.С., Смольцов Е.Ю. Оценка показателей белково-энергетической недостаточности у хирургических больных с обширными гнойными ранами мягких тканей. // Анестезиологии и реаниматология, 2008, №3, с. 25-27. 4. Шадиев И.А., Свиридов С.В., Исмаилова З.З., Кумахова А.Х., Ванюшина И.А., Федоров С.В., Шварцев А.О. Сиппинг, как способ коррекции белково2 8 энергетической недостаточности у пациентов в ОРИТ. // Анестезиология и реаниматология, 2008, № 4, с. 31-34 2 9