Консенсус интерферон и рибавирин в лечении пациентов с

Консенсус интерферон и рибавирин в лечении
пациентов с хроническим гепатитом С, которые не
ответили на комбинированную терапию
пегилированным интерфероном альфа-2b и
рибавирином
Абстракт
Результаты
недавно
проведенных
клинических
исследований
свидетельствуют,
что
комбинированное лечение консенсус интерфероном и рибавирином эффективно в лечении
пациентов с хроническим гепатитом С, у которых предшествующая терапия пегилированным
интерфероном альфа-2b и рибавирином была неэффективна. Целью данного исследования было
изучить эффективность, безопасность и переносимость комбинированной схемы консенсус
интерферон плюс рибавирин у пациентов, не ответивших на лечение пегилированным
интерфероном альфа-2b и рибавирином. Мы ретроспективно выявили 137 неответчиков на
пегилированный интерферон альфа-2b и рибавирин и назначили этим пациентам консенсус
интерферон 15 мкг подкожно и рибавирин в зависимости от массы тела в ежедневном режиме в
течение 48 недель. При отсутствии РНК ВГС при определении через 12 недель, дозу консенсус
интерферона снижали до 15 мкг 3 раза в неделю в течение оставшихся 36 недель. Частота
устойчивого вирусологического ответа составила 37%. Терапия консенсус интерферона в
ежедневном режиме была безопасна и хорошо переносилась у всех пациентов. Снижение дозы не
требовалось, и ни один пациент преждевременно не закончил терапию. Необходимо дальнейшее
изучение применения комбинированного лечения консенсус интерферон и рибавирин у
неответчиков на предшествующую противовирусную терапию.
Ключевые слова: хронический гепатит С, неответчики, консенсус интерферон, пегилированный
интерферон, неэффективность лечения, афро-американец, клиническое исследование
Введение
Большинство пациентов с хроническим гепатитом С получают лечение пегилированным
интерфероном альфа (ПЕГ-ИФН) в комбинации с рибавирином1. Однако, у значительного числа
этих пациентов данное лечение неэффективно, или отмечается непереносимость лечения. При
этом приблизительно у половины больных не достигается устойчивый вирусологический ответ
(УВО)2,3. Частота достижения УВО еще ниже у «трудных» пациентов, в частности у больных с 1
генотипом вируса гепатита С (ВГС)2,3, высокой исходной вирусологической нагрузкой 4, или
коинфекцией ВИЧ5-7. Афро-американское происхождение также является существенной причиной
отсутствия ответа на интерферонотерапию8-10. Результаты исследования у 196 афро-американцев
и у 205 пациентов европейской расы, инфицированным 1 генотипом ВГС, продемонстрировали,
что исходная терапия ПЕГ-ИФН альфа-2а (180 мкг/неделю) и рибавирином в течение 48 недель
обеспечивает достижение значительно меньшей частоты УВО у афро-американцев (28% по
сравнению с 52%, р < 0,0001)10.
Неответчики на лечение являются возрастающей проблемой здравоохранения. У неответчиков
регистрируется достоверно выше частота цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы11,12, и
заболевания печени, связанные с гепатитом С, ассоциируются с нанесением существенного
ущерба здоровью и экономическими расходами1,13. По данным расчетов ожидается 166 000
смертей от хронического заболевания печени, связанного с ВГС, и 27 000 смертей от
гепатоцеллюлярной карциномы в период с 2010 по 2019 гг. При этом прямые медицинские затраты
превысят 10 млрд долл. США14.
Возможно прогнозирование отсутствия ответа на лечение на ранних этапах курса лечения. В
пилотном исследовании, проведенном Fried и соавторами2 у пациентов со снижением уровня РНК
ВСГ менее чем на 2 log10 через 12 недель лечения, частота достижения УВО составила только 3%,
при этом у больных со снижением уровня РНК ВСГ более чем на 2 log10, частота достижения УВО
составила 65%. Таким образом, определение вирусологического ответа через 12 недель
необходимо для выбора дальнейшей тактики лечения и при необходимости перевода пациента на
альтернативную терапию.
Консенсус интерферон (КИФН) – генетически созданная молекула, разработанная путем
применения наиболее часто встречающихся аминокислот подтипов естественного интерферона
альфа для разработки нового «консенсус» интерферона15. Было продемонстрировано, что КИФН
имеет более высокую биологическую активность по сравнению с естественно встречающимся
интерфероном 1 типа15. По сравнению с ИФН альфа-2а и альфа-2b на основании массы, КИФН
оказывает более высокое противовирусное, антипролиферативное действие и способность
активации естественных клеток-киллеров15. КИФН оказывает большую активность в 3 log10, чем
пегилированные ИФН15-17. Эффективность повторного лечения ПЕГ-ИФН и рибавирином
неответчиков на ИФН или ПЕГ-ИФН в комбинации с рибавирином достигается только 3-12%18-24. В
отличие, лечение КИФН эффективно у 23-30% неответчиков на ИФН и рибавирин25-28. Ожидаются
результаты масштабного исследования 3 фазы (DIRECT, Daily-Dose Consensus Interferon and
Ribavirin: Efficacy of Combined Therapy trial), в котором изучается безопасность и эффективность
КИФН при ежедневном режиме применения в комбинации с рибавирином у неответчиков на ПЕГИФН и рибавирин.
В данном исследовании мы изучали эффективность и безопасность КИФН при повторном лечении
пациентов, не ответивших на терапию ПЕГ-ИФН альфа-2b и рибавирином, и в частности,
возможно ли увеличить с помощью применения КИФН частоту УВО у пациентов, леченных ПЕГИФН альфа-2b и рибавирином, у которых не удалось достигнуть снижения уровня РНК ВГС через
12 недель, по крайней мере, на 2 log10. Мы также изучали, существует ли достоверная связь между
несколькими исходными характеристиками – полом, возрастом, массой тела, расой, генотипом
ВГС, вирусной нагрузкой и гистологией печени с УВО.
Методы
Выбор пациентов
В исследование были включены пациенты, получавшие ранее лечение ПЕГ-ИФН альфа-2b 1,5
мкг/кг подкожно один раз в неделю и рибавирин перорально в зависимости от массы тела
ежедневно, у которых не было достигнуто уменьшение уровня РНК ВГС крайней мере, на 2 log10
через 12 недель лечения. Поскольку данное исследование было ретроспективным, от пациентов
не требовалось предоставлять информированное согласие.
Дизайн исследования
Это исследование было открытым, ретроспективным (рис.1). При отсутствии периода отмывания
пациентам был назначен КИФН подкожно 15 мкг/сутки и рибавирин перорально ежедневно (1000
мг при массе тела < 75 кг, и 1200 мг при массе тела > 75 кг). Уровень РНК ВГС определялся через
12, 24, 48 и 72 недели. Сывороточный уровень ВГС определялся в Quest Diagnostics Incorporated,
Лабораторная Корпорация Америки, и лаборатории медицинской школы университета НьюДжерси; чувствительность количественной полимеразной цепной реакции составила 99%. Уровень
вирусной нагрузки ВГС определялся с помощью Roche Monitor Assay, версия 2.0.
Через 12 недель доза КИФН была уменьшена до 15 мкг 3 раза в неделю в течение 36 недель. Всех
пациентов наблюдали в течение 24 недель после окончания лечения. Пациентов
проконсультировали соответствующим образом по приему препаратов. Больные получали
исследуемые препараты в приватных аптеках или других независимых поставщиков в зависимости
от условий, предлагаемых страховыми компаниями пациентов.
Рис.1 Дизайн исследования
Ретроспективный обзор (n = 137)
Неответчики
(РНК ВГС плюс или cнижение < 2 log10)
Нелеченные пациенты
12 недель
КИФН 15 мкг/3 раза в
неделю плюс рибавирин
1,0-1,2 г/день
36 недель
12 недель
Ответчики
(негативная РНК ВГС или снижение ≥ 2 log10)
ПЕГ-ИФН альфа-2b ,5 мкг/неделю плюс
рибавирин 1,0-1,2 г/день
Период наблюдения 24 недели
ПЕГ-ИФН альфа-2b 1,5
мкг/неделю плюс
рибавирин
1,0-1,2 г/день
КИФН 15 мкг/ежедневно
плюс рибавирин 1,0-1,2
г/день
36 недель
Оценка эффективности
Первичным критерием эффективности была частота УВО, определенная как неопределяемый
уровень РНК ВГС в сыворотке через 24 недели периода наблюдения.
Оценка безопасности
Безопасность оценивалась на основании результатов лабораторных тестов и оценки побочных
явлений, которая проводилась один раз в месяц. Биохимическое и гематологическое тестирование
проводилось Quest Diagnostics Incorporated, Лабораторной Корпорацией Америки, и лабораторией
медицинской школы университета Нью-Джерси.
Статистический анализ
Статистические анализы проводились с помощью критерия Mantel-Haenszel хи-квадрат.
Результаты
Характеристики пациентов
В исследование были последовательно включены 137 пациентов, которые соответствовали
критериям включения. В целом, у 92% пациентов был диагностирован 1 генотип ВГС. Средняя
исходная вирусная нагрузка составила 3,3 ± 0,4 млн копий/мл до ПЕГ-интерферонотерапии и 1,6 ±
0,2 млн копий/мл до терапии КИФН. 57% популяции пациентов составили мужчины. Средний вес
популяции составил 78 кг. Около одной трети пациентов были афро-американцы. Детальные
исходные характеристики пациентов описаны в таблице 1.
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов
Характеристика
Пол
Возраст
Масса тела
Раса
1 генотип ВГС
Вирусная нагрузка до ПЕГ-интерферонотерапии
Вирусная нагрузка до терапии КИФН-терапии
Значение
57% мужчины; 43% мужчины
48 лет
78 кг
33% афро-американцы; 67% - другие
92%
3,3 млн копий/мл ± 0,4
1,6 млн копий/мл ± 0,2
Ответ на предшествующую ПЕГ-интерферонотерапию
В соответствии с протоколом, у всех пациентов-участников данного исследования отмечалось
снижение уровня РНК ВГС менее чем на 2 log10 через 12 недель комбинированного лечения ПЕГИФН плюс рибавирин. У нескольких пациентов отмечалось снижение уровня РНК ВГС на 0,5-1,0
log10 в ответ на исходную терапию. Несмотря на неэффективность лечения, эти пациенты
считались чувствительными к ПЕГ-ИФН терапии.
Вирусологический ответ
Лечение КИФН и рибавирином обеспечило достижение УВО у 37% неответчиков на
предшествующую терапию ПЕГ-ИФН и рибавирином. При этом ответ в конце лечения (через 48
недель) был достигнут у 43% пациентов (рис.2). Следует отметить, что количество пациентов,
негативных по РНК ВГС, увеличивалось в течение от 12 до 48 недели лечения. Общая частота
ответа в данном исследовании составила 14%.
Рис.2 Изменение log10 РНК ВГС после терапии ПЕГ-ИФН альфа и рибавирином (12 неделя) в
зависимости от ответа на лечение КИФН и рибавирином (n = 137 во время всего лечения)
Пациенты, %
12 недель
12 неделя
ПЕГ-ИФН плюс
рибавирин
48 недель
12 неделя
24 неделя
48 неделя
КИФН плюс рибавирин
72 недели (наблюдение)
72 неделя
Подпись к квадратикам: РНК ВГС негативная
Снижение уровня РНК ВГС > 2 log10
Влияние ответа на предшествующую терапию на частоту УВО
Было обнаружено непосредственное влияние частоты ответа на предшествующее лечение на
ответ на повторное противовирусное лечение КИФН (рис.3). Пациенты, у которых был получен
УВО при лечении КИФН, было продемонстрировано достоверно более существенное снижение
уровня РНК ВГС через 12 недель предшествующей терапии ПЕГ-ИФН альфа-2b и рибавирином (р
< 0,01, критерий хи-квадрат) по сравнению с пациентами, у которых не был достигнут УВО.
Рис.3 Изменение уровня РНК ВГС в ходе лечения ПЕГ-ИФН альфа-2b и рибавирином,
стратифицированное в зависимости от последующего ответа на терапию КИФН и рибавирином
Ответ у пациентов
с рецидивом
Отсутствие
ответа
Изменение уровня РНК
ВГС в log10
Устойчивый
вирусологический
ответ
Р = не достоверно
Р < 0,01
Не было обнаружено достоверной разницы в log10 ответе на предшествующее лечение терапией
на основании ПЕГ-ИФН между пациентами, у которых был получен УВО на повторное лечение
КИФН и пациентами, у которых развился рецидив после лечения. Также не отмечалось
статистически достоверно различия между пациентами, у которых развился рецидив, и
пациентами-неответчиками (табл. 2).
Таблица 2. Сравнение исходных характеристик в зависимости от этнической принадлежности
Афро-американцы
Не афро-американцы
Значение Р
(n = 45)
(n = 92)
Генотип ВГС (n (%))
42 (93)
84 (91)
Не достоверноа
Log10
исходная
6,2 ± 0,5
6,2 ± 0,47
Не достоверноb
вирусная
нагрузка
(копий/мл
±
стандартное
отклонение)
Log10
вирусная
5,9 ± 0,4
5,9 ± 0,7
Не достоверноb
нагрузка
перед
лечением
КИФН
(копий/мл
±
стандартное
отклонение)
Возраст
(г
±
47 ± 8
47 ± 10
Не достоверноb
стандартное
отклонение)
Пол
27 мужчин; 18 женщин
49 мужчин, 41
Не достоверноа
женщина
а – критерий хи-квадрат
b – t-критерий Стьюдента
Влияние демографических переменных
Пациенты, не принадлежащие к афро-американской этнической группе, достоверно более
вероятно достигали УВО по сравнению с афро-американскими пациентами (41% по сравнению с
27%, р < 0,09) и были более вероятно РНК ВГС негативными во все исследуемые периоды
времени (рис.4). Увеличение продолжительности лечения коррелировало с негативностью по РНК
ВСГ независимо от расы в течение всего периода лечения.
Рис.4 Процент неответчиков на пегилированный ИФН/рибавирин, которые были негативными по
РНК ВГС после повторного лечения КИФН/рибавирином в зависимости от расы (n = 137 во время
всего лечения)
Пациенты, %
12 недель
12 неделя
ПЕГ-ИФН плюс
рибавирин
48 недель
12 неделя
24 неделя
48 неделя
КИФН плюс рибавирин
72 недели (наблюдение)
72 неделя
Подпись к квадратикам: Афроамериканцы
Неафроамериканцы
Безопасность
Хотя 46,7% пациентов сообщили о гриппоподобных симптомах, в целом лечение хорошо
переносилось у всех пациентов. Преждевременно лечение не было прекращено ни у одного
пациента. Средний уровень гематокрита уменьшился с 42,3 исходно до 37,8 через 48 недель
(окончание лечения).
Среднее количество тромбоцитов в ходе лечения оставалось в пределах, близких к исходному
уровню. Среднее количество лейкоцитов уменьшилось с 6,88 х 109/л исходно до 2,25 х 109/л через
48 недель. У 22 (16%) пациентов отмечалось снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 0,75
х 109/л. Эти пациенты получили лечение колониестимулирующим фактором гранулоцитов в дозе
300 мкг/неделю.
Обсуждение
ПЕГ-ИФН в комбинации с рибавирином является современным стандартом лечения инфекции,
вызываемой ВГС1. Однако, у около половины пациентов, инфицированных ВГС, и получающих
указанный стандарт противовирусного лечения, не достигается УВО 2,3. Сегодня существует
несколько вариантов лечения пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), которые не ответили
на предшествующее лечение ПЕГ-ИФН в комбинации с рибавирином. Программы клинической
разработки, в которых изучаются классы препаратов ингибиторы протеазы и ингибиторы
полимеразы в качестве варианта лечения неответчиков на противовирусное лечение ХГС,
находятся в отдаленном будущем. Кроме того, повторное лечение с помощью той же самой схемы
согласно прогнозам также не будет эффективным, поскольку было продемонстрировано, что
повторное лечение неответчиков на ИФН и рибавирин по схеме ПЕГ-ИФН плюс рибавирин
эффективно только у 4-12% пациентов18-23. В недавно проведенном исследовании лечение ПЕГИФН альфа-2а и рибавирином обеспечивало достижение УВО только у 3% из 34 неответчиков на
предшествующее лечение ПЕГ-ИФН и рибавирином24. Эти результаты не являются
неожиданными, поскольку отмечается небольшая разница между молекулами ИФН альфа-2а и
ИФН альфа-2b15,31. Однако, в этом исследовании участвовало небольшое число пациентов. И
полученные результаты необходимо подтвердить в масштабных исследованиях.
Проведенные исследования продемонстрировали, что комбинированная схема КИФН плюс
рибавирин эффективна в повторном лечении пациентов с ХГС, не ответивших на
предшествующее лечение ИФН и рибавирином. При этом частота УВО при повторном лечении
составила 23-30%25-28. Результаты данного исследования демонстрируют, что комбинированная
схема КИФН плюс рибавирин также эффективна в повторном лечении пациентов, не ответивших
на предшествующую терапию ПЕГ-ИФН. Частота УВО составила 37% у неответчиков на
предшествующую терапию ПЕГ-ИФН и рибавирином. При этом в конце лечения ответ был получен
у 42% пациентов. В данном исследовании продолжительность комбинированного лечения КИФН
плюс рибавирин и отрицательность по РНК ВГС позитивно коррелировали на 48 недели, что
свидетельствует, что правило прекращения лечения через 12 недель может быть не применимо в
лечении КИФН пациентов-неответчиков.
У пациентов, у которых был достигнут УВО после повторного лечения КИФН, отмечалось более
достоверное уменьшение уровня РНК ВГС после терапии ПЕГ-ИФН и рибавирином по сравнению с
пациентами, у которых не был достигнут УВО с помощью терапии КИФН. Это согласуется с
результатами исследований, демонстрирующими, что исходная высокая вирусная нагрузка
является негативным прогностическим фактором4, и что для достижения УВО необходимо
применение более мощной схемы лечения.
Согласуясь с результатами предшествующих исследований8, у пациентов, не принадлежащих к
афро-американской расе, отмечалась более высокая вероятность достижения негативности по
РНК ВГС в ходе всего исследования. Частота УВО у афро-американских пациентов-неответчиков,
получавших повторное лечение ПЕГ-ИФН, не сообщалась. Однако, УВО был получен у 19-26%
ранее нелеченных афро-американских пациентов после терапии ПЕГ-ИФН и рибавирином по
сравнению с 39-52% пациентов, не принадлежащих к афро-американской расе8,9. Частота УВО
27% отмечалась у афро-американских пациентов-неответчиков, леченных повторно КИФН в
данном исследовании вероятно ниже таковой у ранее нелеченнных пациентов, и необходимо
дальнейшее исследование терапии КИФН у раннее нелеченных афроамериканских пациентов.
Уникальным свойством КИФН, в отличие от ПЕГ-ИФН, является необходимость ежедневного
применения. Этот потенциальный фактор неудобства необходимо рассматривать с учетом более
высокого показателя эффективности лечения (устойчивого вирусологического ответа) у
неответчиков в данном исследовании и в других исследованиях 25-27,32. Как и в другом проведенном
недавно исследовании КИФН применялось ежедневный режим дозирования, в описанном в
данной статье исследовании было показано, что ежедневный режим применения КИФН был
безопасным и хорошо переносился у всех пациентов. Возможным объяснением этого является то,
что пациенты были быстро переведены сежедневного режима введения на дозирование 3 раза в
неделю до окончания данного исследования. Снижение дозы КИФН не требовалось, и ни у одного
пациента лечение не было прекращено преждевременно. В отличие, в клинических исследованиях
ПЕГ-ИФН побочные эффекты привели к снижению дозы у 32-42% пациентов и преждевременной
отмене лечения у 10-14% пациентов2,3. Улучшенная переносимость КИФН может частично
объясняться тем, что пациенты в данном исследовании лучше переносили побочные эффекты,
связанные с интерферонотерапией, в связи с опытом предшествующей терапии на основании
ИФН. Однако, большинство пациентов сообщили, что предпочитают получение КИФН в
ежедневной режиме чем предшествующую терапию ПЕГ-ИФН.
В заключение, результаты данного исследования свидетельствуют, что комбинированная схема
КИФН плюс рибавирин является эффективной, безопасной и хорошо переносимой терапией
пациентов, не ответивших на предшествующее лечение ПЕГ-ИФН и рибавирином. Необходимо
проведение дальнейших исследований КИФН в лечении неответчиков на предшествующую
противовирусную терапию ХГС.