ПРЕОДОЛЕНИЕ БЕСПЛОДИЯ ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА ЛЕЧЕНИЕ С. И. Михалевич
advertisement
С. И. Михалевич ПРЕОДОЛЕНИЕ БЕСПЛОДИЯ ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА ЛЕЧЕНИЕ Допущено Министерством образования Республики Беларусь в качестве учебного пособия для студентов специальности «Лечебно-профилактическое дело» медицинских высших учебных заведений Минск «Беларуская навука» 2002 Посвящается дорогому учителю профессору Константину Ивановичу Малевичу ПРЕДИСЛОВИЕ Одна из интереснейших проблем репродуктологии — проблема бесплодного брака. Невозможность воспроизвести себе подобного, вероятно, самое большое страдание для человека. В направлении решения проблемы бесплодного брака работают известнейшие клиники и ученые разных стран. Как результат этой работы — издание монографий, учебных пособий, научных статей, научно-популярных публикаций, в которых предлагаются с каждым годом все более новые подходы к диагностике и лечению больных с инфертильностью. Каждый описываемый предлагаемый лечебно-диагностический метод, вероятно, имеет право на существование и его использование. Однако практические врачи очень часто не могут выбрать тот самый нужный и приемлемый в данной ситуации вариант из великого множества. Есть определенные схемы ведения больных, но есть и ситуации, которые требуют индивидуального подхода. Клиницист должен уметь на основании примененных доступных методов обследования и имеющихся у него знаний определить уровень поражения репродуктивной системы и на основании особенностей этиопатогенеза найти наиболее правильный вариант лечебного воздействия. Целью данного издания явилось создание той основы, на базе которой уже студенты 6-х курсов медицинских ВУЗов, а в последующем и практические врачи смогли бы выработать собственные взгляды и ориентироваться в сложной патологии женской половой сферы, которая приводит к бесплодию. Бесплодие в браке — страдание обоих партнеров в равной мере. Диагностикой и лечением мужского бесплодия всегда занимаются андрологи. Но и гинеколог должен уметь оценить данные спермограммы, а иногда и первым, получив информацию, направить пациента к соответствующим консультантам. Автор надеется, что те небольшие сведения о патологии, которую можно заподозрить по данным спермограммы, помогут клиницисту правильно сориентироваться в каждой конкретной ситуации. При подготовке субординаторов по акушерству и гинекологии (6-й курс) в существующих учебниках этому вопросу уделено очень мало внимания. Известно, что причинами женского бесплодия могут быть 22 фактора (ВОЗ), по отдельности каждый из них, но наиболее часто — это сочетание 3—5 факторов. Задачей данного издания было не освещение абсолютно всех причин, приводящих к бесплодию, а наиболее часто встречающихся. Так, например, диагностика и лечение острых и хронических воспалительных заболеваний органов малого таза при женском бесплодии — одно из основных направлений работы практического врача. Поэтому сделана попытка систематизировать лечебно-диагностические мероприятия при ведении таких больных с точки зрения имеющихся данных в мировой и отечественной литературе, а так же с учетом соответственного научно-практического опыта. Именно уже в субординатуре и необходимо выработать у будущего врача осознанный подход к диагностике и лечению больных с воспалительными процессами, к определению времени, вида и объема оперативных вмешательств. Бесспорно, достаточно большой интерес представляют больные с бесплодием, которое обусловлено эндометриозом, миомой матки, синдромом поликистозных яичников, а также бесплодием, возникающим в результате перенесенной внематочной беременности. В мире до сих пор нет единой точки зрения как на этиопатогенез этих заболеваний, так и на лечебные мероприятия, которые были бы наиболее целесообразны. Некоторые схемы и рисунки позаимствованы из опубликованных уже классических учебных пособий, другие же составлены лично автором, приведены данные обследования и лечения более 1000 больных, а также показана эффективность рекомендуемых методик. Приведенные таблицы, схемы, рисунки, иллюстрации, данные метросальпингографии («Приложение») должны помочь в подготовке студентов 6-х курсов по акушерству и гинекологии для их практической деятельности. Автор надеется, что данное издание поможет клиницистам более качественно давать оценку нарушений репродуктивной системы женщины, приводящих к бесплодию, и применять наиболее эффективные способы лечения с учетом переносимости, возможных побочных воздействий и осложнений, экономической значимости. Автор также будет признателен всем читателям за критические замечания по поводу его труда. СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ А АТС АГиРГ АКТГ АСАТ БТ ВЗОТ ВЛОК ВМК ВОЗ Г ГГЯС ГИ ГИФТ ГнРГ ГС ДГЭАС ДМК ДЭА ЗИФТ ЗППП ИМТ ИР ИРТ ИСД КА КПИ КГ КЦ ЛГ ЛС ЛНФ ЛФК МСГ НА НЖО НЛОК НФЖТ OK ОНП П PGF PGE ПИФ ПКТ ПКЯ ПМС ПРЛ РИМСГ РТ СПКЯ СТ C-RB Т ТА ТКСЦС ТОВО ТТГ ТФД УЗИ УФОК ФЖ ФКМ ФСГ ФТЛ ФТБ ЦИК — адреналин — адреногенитальный синдром — аналоги гонадолиберина — адренокортикотропный гормон — антиспермальные антитела — базальная температура — воспалительные заболевания органов таза — внутривенное лазерное облучение крови — внутриматочный контрацептив — всемирная организация здравоохранения — гистамин — гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система — гиперинсулинемия — имплантация гамет в трубу — гонадолиберин — гистероскопия — дигидроэпиантростерон — дисфункциональное маточное кровотечение — дегидроэпиандростерон — имплантация зиготы в трубу — заболевания, передающиеся половым путем — индекс массы тела — инсулинорезистентность — иглорефлексотерапия — инсеминация спермой донора — татехоламины — кариопикнотический индекс — компьютерная томография — кломифен цитрат — лютеинизирующий гормон — лапароскопия — лютеинизация неовулировавшего фолликула — лечебная физкультура — метросальпингография — норадреналин — нарушение жирового обмена — надвенное лазерное облучение крови — недостаточность функции желтого тела — оральные контрацептивы — гидроксипрогестерон — прогестерон — простагландин F — простагландин Е — пролактин-ингибирующий фактор — посткоитальный тест — поликистозные яичники — предменструальный синдром — пролактин — радиоизотопная метросальпингостинциграфия — рефлексотерапия — синдром поликистозных яичников — серотонин — Ц-реактивный белок — тестостерон — точки акупунктуры — тест контакта спермы и цервикальной слизи — тубоовариальное образование — тиреотропный гормон — тесты функциональной диагностики — ультразвуковое исследование — ультрафиолетовое облучение крови — фолликулярная жидкость — фиброзно-кистозная мастопатия — фолликулостимулирующий гормон — физиотерапевтическое лечение — функциональное трубное бесплодие — циркулирующие иммунные комплексы ЦНС ЦС ЧМГ ЧХГ Э ЭКО 17-КС 17-ОНП 17-ОПК — центральная нервная система — цервикальная слизь — человеческий менопаузальный гонадотропин — человеческий хорионический гонадотропин — эстрогены — экстракорпоральное оплодотворение — 17-кетостероиды — 17-гидроксипрогестерон — 17-оксипрогестерона капронат Рецензенты: академик Академии медицинских наук Республики Беларусь, доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки Республики Беларусь, профессор Г. И. Герасимович; главный акушер-гинеколог Министерства здравоохранения Республики Беларусь В. Л. Силява Глава 1 ИСТОРИЯ ЭТАПОВ ЭВОЛЮЦИИ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ В БРАКЕ Фертильность является одной из важнейших проблем гинекологии. Бесплодием страдают мужчины и женщины во всем мире. Оценка распространенности данного состояния в настоящее время неточна. Считается, что от 8 до 15% супружеских пар в течение репродуктивного периода сталкиваются с данной проблемой (ВОЗ, 1995). При расчете на общую популяцию это значит, что в мире насчитывается более 100 млн. супружеских пар, для которых проблема бесплодия является причиной личных страданий и влечет за собой распад семьи [61]. Веками накапливались знания, которые впоследствии сыграли исключительную роль в решении проблемы бесплодия. Открытие Рентгеном рентгеновских лучей (1895) положило начало объективной прижизненной диагностике анатомических изменений и эре лучевой терапии, а открытие Флемингом (1929) явления антибиотизма — эре непрерывного лечения хронических воспалительных процессов придатков матки. В 1950 г. американский гинеколог и ученый I. С. Rubin в своей статье «30-летний прогресс в лечении бесплодия», опубликованной в первом номере «Fertility & Sterility», определил четыре основных направления, в которых, по его мнению, наиболее продвинулась наука о бесплодии: 1) диагностика состояния маточных труб; 2) изучение сперматогенеза; 3) эндокринология половых гормонов; 4) определение момента овуляции [56]. Создание в 40—50-х годах профессиональных обществ и журналов, систематизировавших научные достижения во всех областях медицины и биологии под углом репродукции человека, положили начало целенаправленному и чрезвычайно эффективному поиску решения проблемы бесплодия. Вышеуказанный Rubin является автором многих диагностических и лечебных методов, которые не потеряли свою актуальность и сегодня. Именно он разработал и внедрил в практику методы диагностики проходимости маточных труб, отличные от принятых в то время лапаротомических, — гистеросальпингографию и пневмотубацию. Rubin предложил различные методы косвенного определения Овуляции — биопсию эндометрия и тесты функциональной диагностики: измерение базальной температуры, мазки на «гормональное зеркало» и др. Он впервые высказал мысль о существовании синдрома неовулировавшего фолликула и иммунологической несовместимости партнеров, предсказал возможность и необходимость использования гонадотропинов для индукции овуляции. Им разработана методика лечения ановуляции путем рентгеновского облучения гипофиза и яичников. Rubin финансировал ряд крупных научных исследований, в том числе изучение сперматогенеза и разработку посткоитального теста [49, 56]. В 50-е годы началось широкое использование искусственной инсеминации спермой мужа и/или донора в целях лечения бесплодия. Первый случай успешной искусственной инсеминации был описан Hunter в 1790 г., который получил беременность после однократного введения при помощи шприца эякулята мужчины, страдавшего гипоспадией, во влагалище его жены. В 50-е годы Shields впервые сформулировал показания к искусственной инсеминации: а) спермой мужа — невозможность попадания спермы в репродуктивный тракт женщины при естественном коитусе (гипоспадия, импотенция); умеренная олигоспермия; вагинальный или цервикальный фактор; б) спермой донора — тяжелая степень олигоастеноспермии; генетические заболевания у мужа; резус-положительный фактор у мужа при резус-сенсибилизации жены. Им же сформулированы требования по подбору доноров, основными из которых являются психическое и физическое здоровье, отрицательная реакция Вассермана (4]. Нативную сперму вводили интрацервикально трехкратно в течение цикла: за два дня до падения температуры, в день падения температуры и еще через два дня. При проведении Shields инсеминации спермой донора беременность наступила у 47 из 50 женщин, а инсеминации спермой мужа — у 4 из 18. Изучением эффективности, безопасности и техники проведения инсеминации серьезно занимались Hanson and Rock, а также Mastroianni, которые концентрировали сперму при олигоспермии путем центрифугирования и использовали три варианта ее введения — интравагинально, интрацервикально и интраутерально. Они пришли к выводу, что за исключением внутривлагалищного пути введения спермы, искусственная инсеминация нативной спермой мужа часто вызывает сильную болевую, шоковую и воспалительную реакцию (эндометрит), недостаточно эффективна (частота наступления беременности около 11%) и не может быть рекомендована для лечения бесплодия, связанного с олигоспермией. К 1954 г. (Blinge, Keettel and Sherman) были разработаны криопротекторы для замораживания спермы и получены первые беременности после инсеминации размороженной спермой. Авторы считали, что замораживание спермы даст возможность ее накопления и последующей концентрации у пациентов с олигоастеноспермией. Кроме того, они считали, что процент выживших после замораживания и последующего размораживания сперматозоидов может рассматриваться как новый критерий при оценке качества спермы. В настоящее время, помимо создания банка донорской спермы, ее замораживание используют для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем. В 1952 г. впервые были опубликованы работы, посвященные определению антиспермальных антител, а в 1954 и 1956 гг. установлена их связь с бесплодием. В 50-е годы также впервые с хорошим результатом был применен тестостерон, вернее, использован эффект его отмены для лечения идиопатической олигоспермии. Тогда же был детально разработан метод диагностики овуляторных расстройств по результатам биопсии эндометрия и показана высокая эффективность их лечения методом широкой клиновидной резекции яичников (66% наступления беременности). Был показан хороший клинический эффект применения кортикостероидов (Jones, 1953) у части пациенток с ановуляцией, гирсутизмом, акне. Эмпирическая терапия кортикостероидами была предложена в качестве альтернативы хирургическому и лучевому лечению больных с умеренно выраженной врожденной гиперплазией надпочечников и синдромом поликистозных яичников. Однако лучевая терапия, особенно комбинированное облучение гипофиза и яичников у женщин с ановуляцией, все. еще была весьма популярна и у некоторых гинекологов давала весьма впечатляющие результаты — 46 беременностей у 88 пациенток, подвергшихся радиотерапии (Flillenlove, 1956). Первые попытки стимуляции овуляции гонадотропинами были предприняты в 1930 г. Обнаружена способность сыворотки жеребых кобыл стимулировать овуляцию у гипофизэктомированных женщин. Невысокую эффективность лечения ановуляции связывали с отсутствием стандартизации препаратов, какого бы то ни было мониторинга за образованием антител в ответ на введение чужеродного белка. В 1952 г. Jungck and Brown разработали метод получения гонадотропинов из мочи женщин, находящихся в менопаузе, что позволило избежать проблем, связанных с видовой несовместимостью и создало необходимые предпосылки как для лечения эндокринного бесплодия, так и для последующих подходов к разработке методов экстракорпорального оплодотворения. В 50-е годы наблюдался большой интерес к разработке различных видов реконструктивно-пластических операций и расширение показаний к их применению. И хотя в целом была показана их низкая эффективность в отношении восстановления фертильности, данные некоторых авторов все же вселяли оптимизм (Siegler and Hellman): частота рождения живых детей составляла 23% после сальпинголизиса, 15% после сальпингостомии, 4,2% после имплантации маточных труб в матку. Частота наступления внематочной беременности при этом составляла 1— 2%. Были представлены данные о 10—24% частоте наступления беременности после применения полиэтиленовых протезов и протекторов во время реконструктивно-пластических операций. В то же время были разработаны принципы консервативной хирургии при трубной беременности. Из 45 зарегистрированных случаев такого лечения у женщин с единственной трубой было отмечено 33% наступления беременности, частота повторной эктопической беременности составила 4,4%. В последующем была показана очень низкая эффективность этих операций и рекомендации о ее выполнении оставлены скорее из психотерапевтических принципов, чтобы не лишать женщину последней надежды. В конце 50-х годов было предложено медикаментозное лечение эндометриоза при помощи комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (Kistner), а также предложены стандарты для гистологической оценки эндометрия в лютеиновую фазу, которые используются и поныне. Первой публикацией, посвященной оплодотворению и делению яйцеклетки in vitro, было сообщение Rock and Menkin. В 1951 г. Chang первым сообщил о результатах оплодотворения in vitro яйцеклеток кролика. Он изучил яйцеклетки на разных стадиях созревания, оплодотворения и дробления, морфологию и рецептивность эндометрия, предполагал, что использование гонадотропинов для стимуляции суперовуляции в программе IVF может быть целесообразным. К концу 50-х — началу 60-х годов проблема измерения гормонов в биологических жидкостях сделала резкий поворот от биологических методов к высокоточным, специфичным, чувствительным, простым и удобным иммунологическим методам микроанализа, доступным любой лаборатории. Эволюция методов гормонального анализа от радиоиммунологических к иммуноферментным и иммунофлюоресцентным создала необходимые условия для точной диагностики эндокринных нарушений, контроля их лечения и мониторинга при проведении лечения бесплодия с помощью новых репродуктивных технологий. В 60-е годы экспериментальная работа, проводимая в области IVF, заключалась в отработке условий культивирования гамет и эмбрионов вне организма женщины. К 1968 г. были разработаны культуральные среды и состав газовой среды инкубатора, определены температура и оптимальная продолжительность культивирования гамет вне организма, при котором частота оплодотворения in vitro составила 67%. Продолжались работы по поиску эффективных индукторов овуляции. Greenblut был одним из первых, кто опубликовал результаты ранних цинических испытаний кломифена цитрата, доказав высокую эффективность препарата в отношении восстановления менструальной функции у ановуляторных женщин (73%) и частоты наступления беременности (68%). Исследования по индукции овуляции с помощью гонадотропинов продолжались в течение 60-х годов. Многие исследователи начали использовать человеческие гипофизарные гонадотропины для решения проблемы образования антител и аллергических реакций. Однако невозможно было получить большое количество таких препаратов из-за трудности забора человеческого гипофиза. Получение человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ) из постменопаузальной мочи привело к их широкому использованию для индукции овуляции. В нескольких статьях, опубликованных в журнале «Fertility & Sterility» в течение второй половины 60-х годов, авторы показали высокую эффективность использования ЧМГ в комбинации с человеческим хорионическим гонадотропином (ЧХГ) для индукции овуляции при лечении бесплодия. Тогда же впервые был описан синдром гиперстимуляции яичников и высказано предположение о необходимости гормонального мониторинга применения гонадотропинов по уровню эстрадиола крови [54]. Продолжалось развитие реконструктивной хирургии фаллопиевых труб. В 1969 г. была показана положительная роль внутрибрюшного введения кортикостероидов для предотвращения послеоперационных спаек. В течение 70-х годов развитие микрохирургической техники стало основой для лечения и мужского, и женского бесплодия. По сравнению со стандартной, микрохирургическая техника давала более высокую частоту восстановления проходимости маточных труб, особенно у больных, подвергшихся ранее хирургической стерилизации. Gomel достиг 87% частоты восстановления проходимости труб и 64% частоты наступления беременности у этой категории больных, и 90% восстановления проходимости труб, и 29% наступления беременности у больных после микрохирургической сальпингостомии у 50 больных с гидросальпинксами [50, 51]. Внедрение новых фиброоптических систем, разработка инструментария и техники выполнения СОз-пневмоперитонеума (Siegler, Garrett), прогресс в области анестезиологических средств — привели к резкому расширению показаний сначала к диагностической гинекологической лапароскопии, а затем и к оперативной, особенно при выполнении малых операций, — стерилизации труб, биопсии яичников, аспирации кист и т. д., хотя сама лапароскопия была известна еще в начале века (Kelling). В 1979 г. Mettler предложила использовать лапароскопический доступ для выполнения сальпинголизиса и других операций, направленных на восстановление проходимости маточных труб. Расцвет лапароскопии пришелся на десятилетие, когда параллельно стремительно развивалась техника IVF, результаты которой в лечении бесплодия оказались настолько впечатляющими, что практически сняли с повестки дня вопрос о реконструктивной хирургии труб с целью лечения бесплодия. Однако и сегодня диагностическая ценность лапароскопии не вызывает сомнений, а спектр гинекологических операций, выполняемых при ее помощи, все более расширяется — удаление маточных труб при лечении внематочной беременности, резекция и коагуляция яичников при лечении синдрома поликистозных яичников, хирургическое лечение эндометриоза, удаление матки — вот неполный перечень операций, выполняемых сегодня минимально травматичным лапароскопическим доступом [11, 23]. Разработанный в 1959 г. (Yalow and Berson) радиоиммунологический анализ революционным образом преобразил репродуктивную эндокринологию. Он позволил раскрыть физиологические механизмы, лежащие в основе нормального репродуктивного цикла, точно определить момент овуляции, установить причину большинства патологических состояний, лежащих в основе ее нарушений и, как следствие, бесплодия, проводить гибкий контроль эффективности гормонального лечения. Доступность коммерческих РИА-наборов, простота выполнения анализа сделали его необходимым и практически рутинным диагностическим методом для лечебных учреждений, занимающихся лечением бесплодных супружеских пар. Именно возможность количественной оценки гормональных нарушений, лежащих в основе многих гинекологических заболеваний (гиперпролактинемия, гиперандрогения и др.), стимулировала появление и/или более активное применение в клинической практике таких фармацевтических средств, как парлодел, даназол, кортикостероиды, гонадотропины, агонисты рилизинг-гормонов и т. д. Благодаря этому, были тщательно разработаны виды и схемы индукции овуляции, способы ее мониторинга и диагностики возможных осложнений. К середине 70-х годов сложились все необходимые предпосылки для практической реализации идеи лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения: понимание эндокринных механизмов репродуктивного цикла, процессов созревания ооцитов и имплантации эмбрионов, возможность воздействия на них с помощью небольшого, но очень эффективного спектра фармацевтических препаратов, доступность контроля за их применением, лапароскопический доступ к получению ооцитов, разработка методов оценки спермы и ее подготовки для искусственной инсеминации [52], наконец, разработка техники, оборудования и условий культивирования гамет и эмбрионов in vitro. Рождение первого ребенка, зачатого in vitro, 25 июля 1978 г. (Steptoe, Edwards) открыло новую эпоху в лечении бесплодия — эпоху вспомогательных репродуктивных технологий. Скорость эволюции этих технологий, их красота и эффективность по сегодняшний день изумляют даже тех, кто непосредственно с ними работает. От естественных циклов — к стимулированным, от лапароскопического забора ооцитов — к их получению под ультразвуковым контролем сначала трансабдоминальным, но очень скоро и трансвагинальным доступом, от гормонального мониторинга — к ультразвуковому плюс гормональный, от классического экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) — к методам имплантации гамет в трубу (ГИФТ), имплантации зиготы в трубу (ЗИФТ), ЭКО с использованием замороженных гамет и эмбрионов, а также донорских ооцитов и эмбрионов у женщин с нефункционирующими яичниками или без таковых. Эффективность лечения бесплодия при помощи современных репродуктивных технологий достигла в лучших центрах мира 30—40% в расчете на одну попытку, что намного превосходит «эффективность» естественного зачатия, особенно после попыток восстановления естественной фертильности человека [14, 38]. Таковы в общем плане этапы эволюции методов лечения бесплодия в браке.
