2.3.2 Изучение реакции взаимодействия новых

УДК 547.94;547.461.2;547.233
На правах рукописи
РАХИМЖАНОВА НАЗЫМ ЖАНБЫРБАЕВНА
Синтез, строение и биологическая активность
монотиооксамидных производных природных и синтетических
азотсодержащих гетероциклических соединений
02.00.03 – Органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Республика Казахстан
Караганда, 2008
1
Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ
ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»
Научные руководители:
академик НАН РК,
доктор химических наук,
профессор Газалиев А. М.
кандидат химических наук
Бакбардина О. В.
Официальные оппоненты:
академик НАН РК,
доктор химических наук,
профессор Токмурзин К.Х.
кандидат химических наук,
доцент Аксартова Л. М.
Ведущая организация:
АО «Научно – производственный
центр «Фитохимия»»
Защита диссертации состоится 30 июня 2008 года в 1100 часов на
заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском
государственном университете имени. Е.А. Букетова по адресу: 100028, г.
Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского
государственного университета имени Е.А. Букетова.
Автореферат разослан «__» мая 2008 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета ОД 14.07.01,
доктор химических наук, профессор
Ш.К. Амерханова
2
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Развитие фундаментальных исследований в
органической химии является основой создания новых методов тонкого
органического синтеза, на которых базируется производство оригинальных
конкурентоспособных отечественных лекарственных препаратов, а также
химических средств защиты растений, необходимых для внедрения новых
современных технологий. В этом плане интересно изучение химической
модификации биологически активных соединений, в частности, алкалоидов,
промышленное производство которых освоено на ОАО «Химфарм» (г.
Шымкент). Химические и биологические исследования раскрывают с каждым
годом все новые свойства производных алкалоидов, указывают на широкие
не использованные возможности их применения в медицинской практике.
Следует отметить, что до сих пор малоизученными остаются серосодержащие
производные алкалоидов цитизина и анабазина, в том числе их
монотиооксамидные производные. Монотиооксамиды обладают широким
спектром
физиологического
действия,
что
выражается
в
их
противовоспалительной, противовирусной, антибактериальной и других
видах активности. В связи с этим изыскание и создание новых эффективных
лекарственных средств, поиск новых реакционноспособных синтонов для
целенаправленного синтеза, изучение связи «структура - активность» среди
новых монотиооксамидных производных алкалоидов цитизина и анабазина
представляется весьма актуальным и перспективным.
Степень разработанности проблемы. Основные химические методы
синтеза производных монотиооксамидов, данные по их реакционной
способности и механизмам протекания этих реакций достаточно широко
отражены в работах Milligan B., Swan J.M. (1959), Заварзина И.В. (1996),
Яровенко В.Н. (2000), Краюшкина М.М. (2003) и других. Однако, несмотря на
очевидный прогресс в этой области, исследования синтеза, реакционной
способности и биологической активности монотиооксамидов и их
производных, синтезированных на основе природных алкалоидов, таких как
анабазин и цитизин, не проводились и требуют детального изучения.
Цель и основные задачи исследования. Целью диссертационной
работы заключается в синтезе новых монотиооксамидных производных
природных и синтетических азотсодержащих гетероциклических структур,
изучении их строения, реакционной способности соединений в реакциях
нуклеофильного, электрофильного присоединения, гетероциклизации,
переамидирования и региоселективности, механизма их протекания, а также в
исследовании биологической активности синтезированных соединений.
В соответствии с целью исследования определены следующие задачи:
1. Изучение и разработка оптимальных методов синтеза новых
монотиооксамидов алкалоидов и их производных;
2. Установление строения синтезированных соединений с применением
современных физико-химических методов исследования;
3. Изучение биологической активности полученных веществ.
3
Научная новизна работы определяется тем, что впервые:
- изучена реакция S-функционализации α-хлорацетамидных производных
алкалоидов цитизина и анабазина с образованием соответствующих
монотиооксамидов. На основании анализа полученных экспериментальных
данных предложен двухстадийный механизм образования монотиооксамидов;
- с помощью современных квантовохимических методов расчета изучено
влияние электронных и пространственных факторов на характер протекания
рассмотренных реакций, на основании которых дано теоретическое
обоснование механизма образования изучаемых монотиооксамидов;
- изучена и показана возможность осуществления реакции
переамидирования монотиооксамидов цитизина и анабазина гидразингидратом с получением потенциально биоактивных тиогидразидов
оксаминовых кислот, имеющих в структуре одновременно амидные и
тиогидразидные фрагменты;
изучена
реакция
-S-замещенных
монотиооксамидов
с
гидроксиламином с образованием соответствующих карбамоиламидоксимов
и выяснен механизм их образования;
– исследован механизм реакции переамидирования монотиооксамидов
под действием диаминов с образованием соответствующих 4,5дигидроимидазол-2-карбоксамидов. Изучен и предложен одностадийный
метод синтеза 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов взаимодействием
соответствующих хлорацетамидов алкалоидов с диаминами в присутствии
элементной серы;
- изучена реакция омыления монотиооксамидных производных
алкалоидов и взаимодействия их с α-галогенкетонами, получен и
охарактеризован с использованием современных физико-химических методов
анализа целый ряд новых потенциально биоактивных соединений –
тиоксаниловых кислот и тиазолов;
- проведен первичный скрининг синтезированных соединений и
выявлены вещества, обладающие высокой афицидной, фунгицидной и
гепатопротекторной активностью.
Научно-практическая значимость работы. В результате проведенных
исследований осуществлен синтез 40 новых монотиооксамидов анабазина,
цитизина и др. аминов, разработаны оптимальные условия их синтеза. С
применением современных физико-химических методов анализа (ИК-, ПМРспектроскопия, рентгеноструктурный анализ) установлена структура
синтезированных соединений. Среди полученных новых соединений
обнаружены вещества, обладающие фунгицидной, афицидной и
гепатопротекторной видами активности. Данные о реакционной способности
и механизмах образования новых соединений могут применяться при
проведении поисковых работ по конструированию новых лекарственных
веществ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Разработка методов синтеза, изучение реакционной способности,
установление строения монотиооксамидов алкалоидов и их производных;
4
2. Результаты изучения механизма образования монотиооксамидов с
применением методов квантовой химии;
3. Результаты первичного скрининга биологической активности
синтезированных соединений.
Личный вклад автора. Экспериментальные исследования на всех
этапах выполнения диссертационной работы, анализ и обсуждение
полученных результатов.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы
представлены и обсуждены на VIIІ молодежной научной школе-конференции
по органической химии (Казань, 2005), международных научно-практических
конференциях: «Физико-химические процессы в газовых и жидких средах»
(Караганда, 2005), «Совершенствование взаимосвязи образования и науки в
XXI веке и актуальные проблемы повышения качества подготовки
высококвалифицированных специалистов» (Шымкент, 2006), «Современные
проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа», посвященной
80-летию профессора Кирилюса И.В. (ИОСУ, Караганда, 2006), IV
Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных
веществ» (Россия, Сыктывкар, 2006), 2-ом Международном форуме молодых
ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2006),
международном школе-семинаре «Проблемы электрохимии XXI века»
(Алматы, 2007), Х Молодежной конференций по органической химии (Уфа,
2007).
Связь темы с планом государственных научных программ.
Диссертационная работа является частью исследований, проводимых ТОО
«ИОСУ РК» в рамках плана фундаментальных НИР МОН РК по темам:
«Создание фундаментальных основ стратегии модификации алкалоидов с
целью получения на их основе новых физиологически активных веществ и
установления взаимосвязи «структура-активность»» (рег. № 0195 РК 00512),
«Разработка научных основ модификации продуктов переработки угля с
целью создания эффективных БАВ направленного действия» (рег. № 0197 РК
00815), «Создание научных основ получения новых перспективных
материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки
угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, детоксиканты и
структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы
коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и
высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (гос. рег. № 0106 РК
01031).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 16
печатных работ, из них 7 статей в журналах, входящих в список
рекомендованных ККСОН МОН РК, 9 тезисов конференций, в том числе 6
международных; получено положительное решение на выдачу предпатента
РК.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из
введения, основной части, включающей три главы, заключения, списка
использованных источников (110 наименований) и приложений. Она
5
изложена на 119 страницах машинописного листа, содержит 20 таблиц,
иллюстрирована 31 рисунком.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В литературном обзоре проведен анализ по синтезу, свойствам и
биоактивности производных цитизина, анабазина и монотиооксамидных
соединений.
1 Синтез, строение, реакционная способность и биологическая
активность монотиооксамидных производных природных и
синтетических азотсодержащих гетероциклических структур
1.1 Синтез и строение новых монотиооксамидов
Синтез монотиооксамидов на основе алкалоидов цитизина, анабазина, а
также морфолина и пиперидина был осуществлен путем взаимодействия их
хлорацетамидов (1-4) с элементной серой и аминами в присутствии
триэтиламина в среде диметилформамида при комнатной температуре (20 0С).
O
N
CH2Cl
C
O
(1-4)
HN'
S8, (Et)3N
(A)
(Б
)
N
N
N
=
N
'
=
N
O (3,5,6,7,8) , N
C
O
C
N'
C
S (5-12)
N'
C
H2
(15-25%)
N (2,6,10,12) ,
(1,5,9) ,
N
O
N
N
(4,8,11,12)
Полученные вещества (5-12) хорошо растворяются во многих
органических растворителях. В ИК спектрах соединений (5-12) присутствует
сильная полоса поглощения в области 1640 см-1, обусловленная валентными
колебаниями группы С=О, широкая полоса поглощения в области 1160 см-1,
связанная с валентными колебаниями C=S группы.
При анализе ПМР спектра N(S)-анабазинил-N(O)-анабазинилтиооксамида
(6) установлены характерные для анабазинового фрагмента сигналы
ароматических протонов пиридинового кольца в области слабых полей 7.18 8.48 м.д. Сигналы 6 протонов метиленовой группы в положениях 2,3,4
пиперидинового ядра проявляются в виде мультиплета в области 1.10 - 2.10
м.д. Метиленовые протоны положения 5 и протон метинной группы в
положении 1 этого же цикла присутствуют в спектре при 3.25 и 2.91 м.д.
соответственно. Также присутствуют пики 2Н (СН2) в области 3.05 м.д. в
виде дублета и пики Н (СН) – в области 2.8 м.д. в виде синглета.
6
С целью установления пространственного строения
молекулы
монотиооксамида – N(S)-мофолил-N(O)–пиперединилтиооксамида (8) было
осуществлено рентгеноструктурное исследование* его структуры. Общий вид
молекулы (8) представлен на рисунке 1.
Рисунок 1 – Пространственное строение молекулы монотиооксамида –
N(S)-мофолил-N(O)-пиперидинилтиооксамида (8)
(*Рентгеноструктурный
анализ
проводили совместно с д.х.н.,
профессором К.М. Турдыбековым)
2.2 Изучение механизма реакции образования монотиооксамидов
методами квантовой химии
Нами для компьютерного моделирования реакции образования
монотиооксамидов был использован программный квантово-химический
пакет Gaussian–2003 в полуэмпирическом приближении РМ3; для
визуализации расчетных структур был привлечен графический пакет GaussView
3.09*. Процесс образования монотиооксамидов рассматривался через ряд
промежуточных структур по следующей схеме:
O
S
S
S S
S S
S 2 RNH2 S
S
S
RNH2
S S - H N+R
RNH2
S 3
- Cl
RNH(S)nS
S NHR
n=1-7
S S
O
S
N
H
R1
RNH2
O
RN
N
H
R1
S8
NH
R1
RNH
O
S
RHN
O
S
HN
S
N
H
R
1
R1
Расчеты проводились для цикла серы S8, геометрические характеристики
которого приведены на рисунке 2.
2 ,1
0Å
2 ,0
8Å
0
122
1110
а
б
Рисунок 2 - Геометрические характеристики цикла S8 (а) и комплекса
сера S8-амин (б)
7
Согласно схемы представляет интерес оценить влияние аминной
компоненты на активацию разрыва серных колец. Квантовохимическое
моделирование реакции взаимодействия серы с амином показало
возможность раскрытия восьмичленного кольца серы и образования
активных заряженных частиц: полисульфиданионов RNH(S)nS- и
полисульфидкатионов RNHSН(S)6-nН+. На основании выполненных расчетов
нами был предложен четырехстадийный механизм данного процесса:
S
S
SS
SS
S RNH2 S
S
S
S
RHN S
S
RNH2 S S S S
S H
+
S NHR -RNH3 S S S S NHR
S S
S S
S
S
S
S
RNH2
SH
RNH3+
RNH(S)nS- + RNHSH(S)6-nH+
Таким образом, проведенные квантово-химические исследования
механизма реакции синтеза монотиооксамидов позволили условно разделить
реакцию синтеза на два отдельных процесса: расщепление восьмичленной
циклической молекулы серы под действием аминной компоненты и
тиолирования метиленового фрагмента хлорацетамидов образовавшимися
полисульфидионами:
O
O
RNH S O R RNH2 RNH2
NH + RNH(S)nS
SH
R
1
1
S
N
N
-H2S
-Cl
Cl R1
H
H
O
RNHSH(S)6-nH+ RNH O
RNH(S)nS RHN
RNH O
C N R1
N R1
H H
S HN R1
H
2.3 Реакционная способность синтезированных монотиооксамидных
производных алкалоидов и аминов
2.3.1 Синтез и строение тиогидразидов оксаминовых кислот
Взаимодействием легко доступных N(S)-морфолино-N(O)-R тиооксамидов (5-8) с гидразином в среде ДМФА синтезировали незамещенные
тиогидразиды оксаминовых кислот (см. таблица 1).
O
O
N
C
C
S
N
O
NH2NH2 H2O
N
C
C
S
(5-8)
NHNH2
(13-16)
————————————————
*Данные программы были предоставлены зав. кафедрой физической и аналитической химии
КарГУ им. Е.А.Букетова, д.х.н., проф. Масалимовым А.С., расчеты были выполнены совместно с
к.х.н., доцентом Пустолайкиной И.А.
8
9
3
4
2
N
=
5
N
1
7
6
N
8
,
2
7 8
5
9
N ,
1
N
(5,13)
O
6
3
4
(6, 14)
N
1
2
O N
2 ,
1
1
2
1
2
(8, 16)
(7, 15)
Таблица 1 – Данные ПМР-спектров соединений (13-16)
Химический сдвиг, , м.д.
№
13
14
15
16
Н1
6,42д
8,49д
3,64т
1,56м
Н2
7,25дд
7,11к
2,50т
2,49т
Н3
6,15д
7,62д
-
Н4
3,22м
8,35с
-
Н5
2,20м
4,34т
-
Н6
4,31д
2,2м
-
Н7
3,45д
3,78м
-
Н8
2,23уш
2,24уш
2,21уш
2,27уш
Н9
4,35уш
4,31уш
4,33уш
4,35уш
2.3.2 Изучение реакции взаимодействия новых монотиооксамидов
с гидроксиламином
Осуществлен синтез карбамоиламидоксимов (17-20) с достаточно
высокими выходами (48-61%) реакцией соответствующего хлорацетамида с
амином в присутствии элементной серы. Установлено, что реакция легче идет
в среде пиридина: продукты реакции выделялись с последующей обработкой
реакционной массы солянокислым гидроксиламином без промежуточного
выделения образующегося монотиооксамида:
1. NH
N C CH2Cl
O
(1-4)
O , S8, C5H5N
2. NH2OH
O
C
NH2
C
N
N OH
(17-20)
N
N
=
N
(1, 17)
N
,
N
O
N
(2, 18),
O (3, 19),
N
(4, 20)
Синтезированные
продукты
(17-20)
представляют
собой
кристаллические вещества растворимые во многих органических
растворителях. Строение синтезированных соединений (17-20) доказаны
данными ИК- и ПМР-спектроскопии, их состав подтвержден данными
элементного анализа.
9
2.3.3 Взаимодействие
ряда
первичных
диаминов
с
монотиооксамидными производными некоторых алкалоидов и их
структурных аналогов
Осуществлено взаимодействие синтезированных монотиооксамидных
производных алкалоидов с первичными диаминами. Установлено, что
переамидирование монотиооксамидов (21-32) с диаминами сопровождается
также
реакцией
гетероциклизации
по
тиокарбонильной
группе
монотиооксамидов, что позволило синтезировать различные 4,5дигидроимидазол-2-карбоксамиды (21-32) с выходами 39-86 %.
N
O
N C C
O
S
(5-12)
H 2C
H 2C
R=
R
N
NH2
R
N
H
(21-32)
N C
O
NH2
H3C
CH
CH
(21,24,27,30),
(23,26,29,32)
(22,25,28,31) ,
H 3C
N
N

N
(5,21,22,23) ,
(6,24,25,26) ,
N
O
O (7,27,28,29) ,
N
N
(8,30,31,32)
N
Взаимодействием хлорацетанабазина с этилендиамином в присутствии
серы осуществили синтез 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамида (33) (26%).
Установлено, что при проведении реакции с одновременным вводом
реагентов, образуются N,N’-диаминобис(тиооксамид) (33), а в случае
использования предварительно приготовленного раствора элементной серы в
этилендиамине образуется соответствующий
4,5-дигидроимидазол-2карбоксамид (26) с выходом 39%.
H2C CH2
N C C NH HN C C N
N C
O + HC
2
CH2CI H2C
NH2
O
S
S8, (Et)3N
(33)
N
NH2
N C
O HN
N
=
N
N
10
S O
2.3.4 Образование тиооксаниловых кислот реакцией омыления
монотиооксамидов
В присутствии щелочи при комнатной температуре синтезированные
монотиооксамиды подвергались реакции омыления до тиооксаниловых кислот
с выходом 60-78% по следующей схеме:
O
S
N
O
(5-8)
3
=
N
8 , 2
5
N
1
7
6
1
(5,33)
O
N
C
C
S
(33-36)
OH
9
4
2
N
NaOH
C NH
2
C
6
3
78
5
9
N ,
1 2
N
1
2
O
1 2
,
N
4
N
(7, 35)
(6, 34)
1 2
(8, 36)
Реакции омыления монотиооксамидов (5-8) были осуществлены путем
растворения монотиооксамидов в 10%-ном водном растворе щелочи при
комнатной температуре в течение 48 часов. Омыление, или щелочной
гидролиз амидов, как и гидролиз сложных эфиров протекает по
тетраэдрическому механизму ВАС2. Вероятнее всего, лимитирующей стадией
процесса является распад тетраэдрического интермедиата (II).
N
C C
O
NH2 OH
S
N
NH2
C C OH
O
S
(I)
H2O
- OH-
N
NH3
C C OH
- NH3
O
S
(II)
OH
N
C C
O
S
Полученные кислоты (33-36) представляют собой кристаллические
вещества и густое масло, не кристаллизующееся при стоянии, хорошо
растворимые в воде, но не растворимые в органических растворителях.
Строение соединений подтверждены данными ИК- и ПМР-спектроскопии
(таблица 2).
Таблица 2 – Данные ИК- и ПМР-спектров соединений (33-36)
№
33
34
35
36
ИК-спектр, ,см-1
С=О
ОН
1630
3300
1580
3280
1560
3350
1640
3310
Н1
6,43д
8,41д
3,63т
1,52м
Н2
7,22дд
7,13к
2,59т
2,53т
Химический сдвиг, , м.д.
Н3
Н4
Н5
Н6
6,15д 3,23м 2,24м
4,22д
7,62д 8,36с 4,36т
1,82-2,57м
-
11
Н7
3,47д
3,77м
-
2.3.5 Реакция взаимодействия новых монотиооксамидов
α-галогенкетонами с образованием тиазолов
с
С целью расширения арсенала новых биологически активных веществ
нами осуществлено взаимодействие синтезированных монотиооксамидов (58) с бромацетоном с образованием различных тиазолов (выходы 12-76%):
S
N C C
NH2
O
N
N
C
O
C
N
(37)
O
S
S
N
CH3
O
N
O
H3C C CH2Br
O
S
N C
N
NH2
CH3
C
N
O (38)
N
Аналогично для монотиооксамидов морфолина и пиперидина (7,8) получены
тиазоловые соединения (39, 40).
Предположительно реакция идет в две стадии. Вначале происходит
алкилирование бромацетоном по атому серы с дальнейшим присоединением
амина по карбонильной группе по следующему механизму:
SH
S
N
C
C
NH2
N
C
C

O
NH
H3C C CH2Br
N
O
O
N
S CH2
O
C
C
C
NH CH
3
O
быстро
(A)
C
O
N
O
S CH2
S CH2
OH
C
C
C
N CH -H2O
3
O
C 
C
NH
O
CH3
S
N C
CH3
N
Полученные
тиазолы
(37-40)
представляют
собой
масла,
кристаллизующиеся при стоянии, растворимые в воде и нерастворимые в
органических растворителях. С наименьшим выходом (12%) выделено
анабазиновое производное – (4-метилтиазол-2-ил)(анабазинил)-метанон (38),
что, возможно, объясняется структурными особенностями субстрата.
В ИК спектрах синтезированных соединений (37-40) присутствуют
полосы поглощения валентных колебаний -С=N связи в области 1500-1580
см-1, полосы валентных колебаний –С=О, -С-S связи проявляются в области
1580-1600 см-1 и 720-600 см-1 соответственно, также проявляются
дополнительные полосы поглощения в области 1660-1630 см-1, характерные
для валентных колебаний CH2=CH-групп (рисунок 3).
Спектр ПМР-соединения (4-метилтиазол-2-ил)(анабазинил)-метанона
(38) приведен на рисунке 3.
12
Рисунок 3 – ПМР спектр (4-метилтиазол-2-ил)(анабазинил)метанона (38)
2.4 Биологическая активность синтезированных соединений
Синтезированные соединения прошли испытания на афицидную и
фунгицидную активность в Казахском научно-исследовательском институте
защиты растений в лаборатории биотехнологии (КазНИИЗР, г. Алматы).
Гепатопротекторная активность веществ изучались в Южно-Казахстанской
государственной медицинской академии (г. Шымкент, д.м.н., проф. Орманов
Н.Ж.).
Афицидная
активность
соединений. Оценку
биологической
эффективности соединений проводили на бахчевой тле в лабораторном боксе
в изолированных вегетационных сосудах на растениях огурца (7-8 настоящих
листьях), заселенных вредителем. Эталон-актеллик. Контроль-вода. Учет
жизнеспособных особей. В результате лабораторно-вегетационных опытах
соединение N(S)-морфолил-N(O)-анабазинилтиооксамид в концентрации
0,01 % обеспечивал подавление численности бахчевой тли на 77,3 %.
Фунгицидная активность соединений. В результате проведенных
исследований установлено, что соединение N(S)-анабазинил-N(O)анабазинилтиооксамид (10) обладает выраженной фунгицидной активностью
против фитопатогенного гриба Botrytis cinerea (процент подавления роста –
64-68 %), а также проявило выраженную активность в варианте Fusarium
oxysporum (процент подавления роста – 56-67 %).
Гепатопротекторная активность соединений. В результате
проведенных исследований веществ установлено, что при остром
токсическом
гепатите,
вызванном
четыреххлористым
углеродом,
увеличивается содержание АЛТ, АСТ, ЛАП на 90 %, 50 % и 82 %
соответственно, повышаются показатели тимоловой пробы более чем на 3
раза относительно эталона, под влиянием соединения 4,5-дигидро-1Нимидазол-2-карбоксцитизинид (21) нормализуется ферментный спектр
цитолиза гепатоцитов, улучшается дезинтоксикационная активность,
одновременно нормализуется гистологическая картина печени.
13
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Оценка полноты решения поставленных задач. В результате
проведенных
работ
были
синтезированы
новые
производные
монотиооксамидов, тиогидразиды оксаминовых кислот, карбамоиламидоксимы, 4,5-дигидроимидазолы, тиооксаниловые кислоты, тиазолы. С
помощью квантовохимических расчетов изучена реакционная способность и
объяснен механизм образования монотиооксамидов. Выявлены вещества,
обладающие фунгицидной, афицидной и гепатопротекторной активностью.
Разработка рекомендаций и исходных данных по конкретному
использованию результатов. Разработанные оптимальные условия синтеза
новых монотиооксамидных производных природных и азотсодержащих
гетероциклических структур могут быть использованы для получения
подобных соединений с использованием различных алкалоидов. Результаты
биоиспытаний могут быть использованы для установления взаимосвязи
«структура-активность».
Сравнение с лучшими достижениями в этой области. Синтезу и
изучению биологической активности производных монотиооксамидов
посвящено немало работ, однако, несмотря на очевидный прогресс в этой
области, монотиооксамиды и их производные, синтезированные на основе
некоторых природных алкалоидов, таких как анабазин и цитизин, известных
своими уникальными биологически активными свойствами, не исследовались
и требуют детального изучения. В работе впервые разработаны оптимальные
условия синтеза монотиооксамидов на основе алкалоидов.
Проведенные первичные биоиспытания на гепатопротекторную
активность 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов показали перспективность
применения подобного рода соединений при проведении исследовательских
работ по конструированию новых лекарственных веществ.
В результате научно-исследовательской работы по целенаправленному
поиску и синтезу новых монотиооксамидных производных алкалоидов можно
сделать следующие выводы:
1. Изучена реакция S - функционализации -хлорацетамидов с
элементной серой и аминами и разработаны методы синтеза
монотиооксамидных производных алкалоидов цитизина и анабазина. На
основании полученных экспериментальных данных и квантово-химических
расчетов
предложен
двухстадийный
механизм
образования
монотиооксамидных производных изучаемых алкалоидов с участием
полисульфидных тионов и образованием ряда промежуточных структур,
участвующих в процессах тиолирования метиленового фрагмента.
2. Изучен и предложен метод получения тиогидразидов оксаминовых
кислот реакцией переамидирования монотиооксамидов гидразин-гидратом с
количественным выходом целевого продукта.
3. При
взаимодействии
N-(S)-замещенных
монотиооксамидных
производных алкалоидов с гидроксиламином установлено, что проведение
данной реакции в жестких условиях только в среде основания приводит к
образованию соответствующих карбамоиламидоксимов.
4. Исследована
реакция
переамидирования
синтезированных
монотиооксамидов с диаминами. Установлено, что нуклеофильная атака
аминогруппы диамина по тиокарбонильной группе монотиооксамидов
приводит к образованию различных гетероциклических соединений - 4,514
дигидроимидазол-2-карбоксамидов. Изучен и предложен одностадийный
метод синтеза 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов взаимодействием
соответствующих хлорацетамидов алкалоидов с диаминами в присутствии
элементной серы.
5. Осуществлена реакция омыления монотиооксамидных производных
алкалоидов цитизина, анабазина и др. аминов. Показана возможность
протекания щелочного гидролиза изучаемых монотиооксамидов по
тетраэдрическому механизму ВАС 2 в две стадии.
6. Взаимодействием синтезированных новых монотиооксамидов с галогенкетонами, получены и охарактеризованы целый ряд новых тиазоловых
соединений,
содержащих
потенциально
биоактивные
фрагменты
антибактериальных препаратов, предложены оптимальные методы их
получения.
7. В результате проведенных научных исследований синтезировано 40
новых производных монотиооксамидов. С применением современных
физико-химических
методов
анализа
(ИК-,
ПМР-спектроскопия,
рентгеноструктурный анализ) установлено их строение.
8. Изучена биологическая активность синтезированных соединений,
среди которых обнаружены вещества с высокой фунгицидной, афицидной и
гепатопротекторной активностью.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1 Рахимжанова Н.Ж., Бакбардина О.В., Фазылов С.Д., Газалиев А.М.
Синтез новых монотиооксамидных производных алкалоида анабазина /
Тезисы докл. VIII Молод. науч. школы-конф. по органической химии. –
Казань, 2005. – С.404.
2 Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д., Газалиев А.М.
Синтез монотиооксамидов на основе алкалоида анабазина / Материалы
Межд. научно-практ. конф. «Физико-химические процессы в газовых и
жидких средах». – Караганда, 2005. – С.379-381.
3 Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Газалиев А.М., Фазылов С.Д.,
Кудайбергенова С.Ж. Синтез монотиооксамидов на основе циклических
аминов // Вестник КарГУ. Серия хим. – 2005. –№2(38). – С.42-44.
4 Бакбардина О.В., Газалиев А.М., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д.
Синтез новых карбамоиламидоксимов на основе некоторых циклических
аминов // Вестник КазНУ. Серия хим. - 2005. –№4(40). – С.7-9.
5 Бакбардина О.В., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Турдыбеков К.М.,
Рахимжанова Н.Ж., Шалтаков С.Н. Синтез монотиооксамидов на основе
некоторых природных и синтетических азотсодержащих гетероциклов /
Материалы Межд. научно-практ. конф. «Соврем. проблемы органич. синтеза,
электрохимии и катализа», посвящ. 80-летию проф. Кирилюса И.В. –
Караганда, 2006. – С.336-339.
6 Рахимжанова Н.Ж., Бакбардина О.В., Газалиев А.М., Фазылов С.Д.,
Букеева
А.Б.
Синтез
алкалоидсодержащих
производных
4,5дигидроимидазола / Материалы IV Всеросс. научной школы-конф. «Химия и
технология растительных веществ». – Сыктывкар, 2006. – С.163.
7 Рахимжанова Н.Ж., Бакбардина О.В., Газалиев А.М., Фазылов С.Д.,
Кудайбергенова С.Ж. Некоторые циклические амины в синтезе
монотиооксамидов
/
Материалы
Межд.
научно-методич.
конф.
15
«Совершенствование взаимосвязи образования и науки в XXI веке и
актуальные
проблемы
повышения
качества
подготовки
высококвалифицированных специалистов». – Шымкент, 2006. – С.159-160.
8 Пухнярская И.Ю., Рахимжанова Н.Ж., Бакбардина О.В., Газалиев А.М.,
Фазылов С.Д., Кудайбергенова С.Ж. Серосодержащие производные
монотиооксамидного и ксантогенатного строения / Труды 2-го Межд. форума
«Актуальные проблемы современной науки». Естеств. науки. – Самара, 2006.
– Ч.9. – С.32-35.
9 Газалиев А.М., Журинов М.Ж., Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж.,
Фазылов
С.Д.
Реакция
гетероциклизации
монотиооксамидов
и
хлорацетамидов // Доклады НАН РК. – 2006. – №3. – С.5-8.
10 Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Газалиева М.А., Фазылов С.Д.,
Баймагамбетов Е.Ж. Синтез и биологическая активность монотиооксамидов
анабазина и цитизина // Журнал прикладной химии. – 2006. – Т.79, №3. –
С.513-514.
11 Бакбардина О.В., Ибраев М.К., Газалиева М.А., Рахимжанова Н.Ж.,
Фазылов С.Д. Некоторые аспекты направленного синтеза монотиооксамидов
и тиогидразидов оксаминовых кислот // Известия НАН РК. Серия хим. – 2006.
-№6(360). – С.25-29.
12 Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Газалиева М.А., Фазылов С.Д.,
Баймагамбетов Е.Ж. Синтез и фунгицидная активность алкалоидсодержащих
монотиооксамидов // Новости науки Казахстана. – 2006. – №3 – С.62-64.
13 Пустолайкина И.А., Рахимжанова Н.Ж. Оценка влияния аминной
компоненты на активацию разрыва серных колец / Тезисы докл. Межд.
школы-семинара «Проблемы электрохимии XXI века». – Алматы, 2007. –
С.112.
14 Пустолайкина И.А., Рахимжанова Н.Ж. Квантово-химическое
исследование механизма реакции синтеза монотиооксамидов / Материалы V
Межд. Беремжановского съезда по химии и химической технологии, посвящ.
95-летию Б.А.Беремжанова. – Алматы, 2007. – №1(45). – С.10-14.
15 Пустолайкина И.А., Рахимжанова Н.Ж. Изучение механизма реакции
синтеза монотиооксамидов методами квантовой химии / Материалы III Межд.
науч. конф. «Современные тенденции развития науки в Центральной Азии»,
Известия науч-техн. общества «КАХАК», спец. выпуск. – Алматы, 2007. –
№17. – С.88-90.
16 Пустолайкина И.А., Рахимжанова Н.Ж. Моделирование механизма
реакции синтеза монотиооксамидов методами квантовой химии / Тезисы
докл. Х Молод. конф. по орган. химии. – Уфа, 2007. – С.245.
17 Заявка № 2005/1371.1 РК. N(S)-морфолил-N(O)-анабазинилтиооксамид, обладающий афицидной активностью / Бакбардина О.В.,
Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д., Газалиева М.А., Баймагамбетов Е.Ж.;
заявл. 02.08.06.
18 Заявка № 2005/1372.1 РК. N(S)-анабазинил-N(O)-анабазинилтиооксамид, обладающий фунгицидной активностью /Бакбардина О.В.,
Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д., Газалиева М.А., Баймагамбетов Е.Ж.,
Адамбекова К.А.; заявл. 02.08.06.
18 Заявка № 2006/0608.1 РК. 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-карбоксцитизинид, обладающий гепатопротекторным действием / Бакбардина О.В.,
Рахимжанова Н.Ж., Газалиева М.А., Фазылов С.Д., Орманов Т.Н.; заявл.
23.05.06.
16
Рақымжанова Назым Жаңбырбайқызы
ТАБИҒИ ЖӘНЕ СИНТЕТИКАЛЫҚ АЗОТҚҰРАМДЫ
ГЕТЕРОЦИКЛДЫ ҚОСЫЛЫСТАРДЫҢ МОНОТИООКСАМИДТЫ
ТУЫНДЫЛАРЫНЫҢ СИНТЕЗІ, ҚҰРЫЛЫСЫ МЕН БИОЛОГИЯЛЫҚ
БЕЛСЕНДІЛІГІ
02.00.03-органикалық химия мамандығы бойынша химия ғылымдарының
кандидаты ғылыми дәрежесін алу үшін дайындалған диссертацияның
авторефераты
ТҮЙІНДЕМЕ
Зерттеу объектілері. Жұмыстың бастапқы зерттеу объектілері ретінде
«Химфарм» ААҚ (Шымкент қ.) өнімдері болып табылатын алкалоидтар
цитизин
мен
анабазин,
олардың
хлорацетамидты
туындылары,
монотиооксамидтер, сонымен қатар синтетикалық азотқұрамды гетероциклді
басқа да органикалық қосылыстар. 40-тан аса цитизин мен анабазин негізінде
синтезделініп алынған жаңа моно- және полифункционалды туындылардың
синтезі, физика-химиялық қасиеттері, құрылысының ерекшеліктері мен
олардың түзілу реакцияларының механизмдері.
Зерттеу мақсаты. Жұмыстың мақсаты – табиғи және синтетикалық
азотқұрамды
гетероциклды
қосылыстардың
монотиооксамидты
туындыларының синтездеу жолдарын жасау, олардың құрылысын,
нуклеофильдік, электрофильдік қосылу, гетероциклдену, қайтаамидтену мен
региоселективті реакцияларға түсу механизмдерін және физика-химиялық
қасиеттері мен биологиялық белсенділігін зерттеу болып табылады.
Зерттеу әдістемелері. Алкалоидтар - цитизин, анабазин, сондай-ақ
морфолин және пиперидиннің қырықтан аса жаңа қосылыстарын
синтездеудің қолайлы жағдайларын жасауда нәзік органикалық химияның
әдістемелері қолданылды, жаңадан синтезделініп алынған қосылыстардың
құрамын зерттеуде газды-сұйықты хроматография, қайта кристалдау,
вакуумда айдау әдістемелері, құрылысын зерттеуде қазіргі заманғы
элементтік анализдер - ИҚ-, ПМР-спектроскопия, рентгенқұрылымдық
әдістер кеңінен қолданылды. Теориялық зерттеулер квантты-химиялық
әдістемелер Gaussian–2003 пакетіне кіретін АМ1, РМ3, MNDO/d, MINDO3 және
MOPAC қолдана отырып жүргізілген. Синтезделген жаңа қосылыстардың
ішінде белсенділіктің афицидті, фунгицидті және гепатопротекторлы
түрлеріне ие болатын қосылыстар айқындалған.
Зерттеу нәтижелері.
- алкалоидтар – цитизин мен анабазин негізінде олардың αхлорацетамиды туындыларын қолдана отырып, S-функционалдау реакциясы
арқылы жаңа монотиооксамидтер синтезделініп алынды. Алынған
тәжірибелік нәтижелер негізінде монотиооксамидтер түзілуінің екі сатылы
механизмі берілді;
17
- квантты-химиялық есептеу әдістемелерін қолдана отырып электрондық
және кеңістіктік факторлардың зерттелген реакциялардың жүру
механизмдеріне әсері зерттеліп, монотиооксамидтер түзілу реакциясына
теориялық тұрғыдан түсініктеме берілді;
- цитизин мен анабазин монотиооксамидтерінің гидразин-гидратпен қайта
амидтеліну реакциясына түсуі зерттелініп, құрамында амидті және
тиогидразидті фрагменттері бар биологиялық белсенділігі жоғары болуы
мүмкін оксамин қышқылдарының тиогидразидтері алынды;
- -S-алмасқан монотиооксамидтердің гидроксиламинмен әрекеттесуі
арқылы алынған карбамоиламидоксимдердің түзілуі реакцияларының
механизмдері анықталды;
- монотиооксамидтердің диаминдермен әрекеттесіп 4,5-дигидроимидазол2-карбоксамидтер
түзілу
реакциялары
зерттелді.
Алкалоидтардың
хлорацетамидтерінің
диаминдермен
әрекеттесуі
негізінде
4,5дигидроимидазол-2-карбоксамидтердің бір сатылы синтезделіну жолдары
жасалынды;
– алкалоидты монотиооксамидтердің сілтілік ортада сабындану реакциясы
мен α-галогенкетондармен әрекеттесу реакциялары зерттелініп, олардың
тиоксанилды және тиазолды туындылары алынды және құрылысы зерттелді.
Зерттеудің практикалық құндылығы. Жүргізілген ғылымизерттеулер нәтижесінде алкалоидтар – цитизин мен анабазин негізінде,
сондай-ақ басқа азотты гетероциклдер негізінде жаңа 40-шақты
монотиооксамидтер мен олардың әр түрлі туындылары синтезделініп,
олардың тиімді алыну жолдары жасалынды. Қазіргі заманғы физикахимиялық әдістемелерді (ИҚ-, ПМР-спектроскопия, РҚА) кеңінен қолдану
арқылы синтезделініп алынған заттардың құрылымдары анықталды.
Синтезделген қосылыстар біріншілік скринингтік сынақтан өткізіліп,
олардың
ішінен
кейбіреулері
фунгицидты,
афицидты
және
гепатопротекторлы белсенділіктері бар қосылыстар екені анықталды.
Қолдану аймақтары. Диссертациялық жұмыста келтірілген жаңа
қосылыстардың түзілу механизмдері және олардың реакциялық қабілеттері,
құрылысы мен биологиялық қасиеттері бойынша жасалынған мәліметтер
жаңа дәрілік заттарды ғылыми тұрғыдан іздестіру жұмыстарында, сонымен
бірге органикалық синтез, фармакология, ауылшаруашылығы салаларында
қолданылыс табуы мүмкін.
18
Rakhimzhanova Nazym Zhanbirbaevna
The synthesis, structure and biological activity monothiooxamides derivative
natural and synthetic nitrogen-containing heterocyclic mpound
The abstract of a thesis on competition of a scientific degree of the candidate of
сhemical sciences on a trade 02.00.03 - an organic chemistry
SUMMARY
Object of research. Objects of research were alkaloids cytisine and
anabasine - industrially accessible products of joint-stock company "Chempharm"
(Shymkent) and them chloracetamides derivatives, and also monothiooxamides,
synthetic nitrogen-containing heterocyclic organic substances. 40 new mono-and
multifunctional derivatives cytisine and anabasine methods of their synthesis,
physical and chemical properties, features of a structure and mechanisms of their
formation.
The research objective consists in synthesis new monothiooxamides
derivative natural and synthetic nitrogen-containing heterocyclic structures,
studying of their structure, reactionary ability of mpounds in reactions nucleofiles,
electrofiles mpounds, heterocyclic, amides and rechioselectivity the mechanism of
their course, and also in research of biological activity of the synthesized mpounds.
Methods of research. In synthesis 40 new monothiooxamides derivatives
alkaloids cytisine and anabasine, amines methods of thin organic synthesis have
been used, at allocation of products methods of a gasliquid chromatography,
methods feathercrystallisation are applied and vacuum destillery, at studying their
structure modern physical and chemical methods of the analysis - IR-, NMRspectroscopy, RSA are widely used. Theoretical researches are lead by means of
methods АМ1, РМ3, MNDO/d, MINDO3 and MOPAC, entering in software
package Gaussian-2003.
The basic results.
- Reaction S-functionalization-chloroacetamides derivatives alkaloids
cytisine and anabasine with formation corresponding them monothiooxamides is
studied. On the basis of the analysis of the received experimental data the twophasic mechanism of formation monothiooxamides is offered;
- By means of modern quantum chemical methods of calculation influence of
electronic and spatial factors on character of course of the considered reactions on
the basis of which the theoretical substantiation is given to the mechanism of
formation studied monothiooxamides is studied;
- The opportunity of realization of reaction amides monothiooxamides
cytisine and anabasine by hydrosin-hydrate with reception potentially bioactive
tiohydroside oxamine the acids having in structure simultaneously amides and
iohydrosides fragments was studied and shown;
19
- Reaction N-(S)-replaced monothiooxamides with hydroxilamine with
formation corresponding carbamoilamidoximes is studied and the mechanism of
their formation is found out;
- The mechanism of reaction amides monothiooxamides under action
diamine with formation corresponding 4,5-dihidroimidasol-2-carboxamides is
investigated. The one-phasic method of synthesis 4,5-dihidroimidasol-2carboxamides by interaction corresponding chloroacetamides alkaloids with
diamine at presence of element sulfur is studied and offered;
- Reaction soapes monothiooxamides derivatives alkaloids and their
interactions with-halogencetones is studied, a lot of new potentially bioactive
mpounds - tiooxaniles acids and thiazoles is received and characterized with use of
modern physical and chemical methods of the analysis;
The practical value of the results. As a result of the lead researches
synthesis 40 new monothiooxamides cytisine, anabasine, etc. amines is carried out,
data about their reactionary ability are obtained and ways of their further updating
are certain, optimum conditions of their reception are developed and offered. With
application of modern physical and chemical methods of the analysis (IR-, NMRspectroscopy, RSA) is established structure of the synthesized mpounds. Among
the received new mpounds the substances possessing funqicide, aficide and
hepatoprotector are found out by kinds of activity.
The field of application. Results of dissertational work about synthesis new
chemical compounds, properties, conclusions about their reactionary abilities, and
also data on laws of interrelation of structure and biological activity of mpounds,
antibacterial substances can find application in the research organizations spending
search research in the field of organic synthesis, medicine, an agriculture.
Data about reactionary ability and mechanisms of formation of new mpounds
can be applied at carrying out of search works on designing new medicinal
substances.
20