1 МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
им. М.В.ЛОМОНОСОВА
Химический факультет
Кафедра органической химии
Программа спецкурса
Органический Синтез
Составитель программы доцент В.П.Дядченко
Москва
2004 г.
1
Спецкурс “Органический синтез” предназначен для студентов,
специализирующихся на кафедре органической химии Химического
факультета МГУ. Этот курс знакомит студентов с основными
современными подходами к синтезу и является, по существу,
продолжением базового курса органической химии.
Программа рассчитана на два семестра и, соответственно, состоит
из двух частей:
1) Синтетические методы органической химии (лекции - 32
часа, семинары - 32 часа);
2) Стратегия и тактика органического синтеза (лекции -22
часа, семинары - 22 часа).
В первой части материал систематизирован по типам создаваемых
связей. Отдельно рассматриваются реакции окисления, применение
кремнийорганических реагентов и защитных групп.
Вторая
часть
посвящена
подходам
к
планированию
многостадийных синтезов и является введением в ретросинтетический
анализ. Материал здесь систематизирован по типам ретронов.
В настоящую программу не включены методы синтеза
ароматических гетероциклов, так как эти методы рассматриваются в
спецкурсе по химии гетероциклических соединений.
Помимо лекций и семинаров, изучение курса “Органический
синтез” предусматривает активную самостоятельную работу студентов в
форме решения задач.
1
2
Часть 1. Синтетические методы органической химии
I
Основные понятия.
1. Выбор оптимального пути синтеза органического соединения:
количество стадий, доступность реагентов, однозначность протекания
реакций и другие факторы, влияющие на этот выбор.
Хемоселективность реагента. Реакции региоселективные и
региоспецифичные.
Стереоселективные
(реагентоселективные,
продуктоселективные) и стереоспецифичные реакции.
Понятие о скрытой функциональной группе и синтетическом
эквиваленте реагента.
2. Практическое проведение синтеза. Требования к реагентам и
аппаратуре. One pot synthesis, матричный метод Меррифилда. Понятие о
темплатном синтезе, тандемных и домино-реакциях. Методы выделения
продукта: осаждение, высаливание, экстракция, кристаллизация, простая
перегонка, ректификация, хроматография.
Единичная стадия синтеза. Субстрат, реагент, растворитель,
катализатор. Межфазный катализ: краун-эфиры, ТЭБАХ, аликват 336,
тритон В.
2. Растворители, их типы. Кислотно-основные свойства
растворителей, автопротолиз. Понятие о суперкислотах, примеры реакций
в суперкислых средах. Основания, используемые в органическом синтезе.
Понятие о супероснованиях: ситема трет-бутилат калия-ДМСО, смесь
"LICKOR". Суперкритические жидкости (флюиды) как растворители.
Методы очистки растворителей: ацетон, ацетонитрил, бензол,
гексан, ГМФТА, ДМСО, ДМФА, диоксан, эфир, ТГФ, метанол, этанол,
пиридин, нитрометан, хлороформ.
II
Методы введения водорода
на место других атомов и функциональных групп.
1.
Декарбоксилирование
карбоновых
кислот
и
их
солей.
Декарбоксилирование эфиров замещенных малоновых кислот (NaClДМФА). Декарбонилирование альдегидов на металлическом палладии и
фосфиновых комплексах палладия.
2
3
Восстановительные системы. Водород в присутствии катализатора,
металл в присутствии источника Н+, комплексные гидриды алюминия и
бора. Восстановление натрием в жидком аммиаке (Берч): закономерности
реакции, ее механизм.
2. Гидрирование. Типы катализаторов гидрирования: черни, окиси
(катализатор Адамса), катализаторы на носителях. Металлы платиновой
группы, никель Ренея, его разновидности. Борид никеля (P-1-Ni и P-2-Ni).
Катализаторы для гидрирования при низком и высоком давлении,
катализатор Лэзира (хромит меди). Зависимость скорости гетерогенного
гидрирования от кислотности среды. Относительная скорость
гидрирования функциональных групп и кратных связей. Гидрогенолиз
связей углерод-гетероатом. Представление о механизме гидрирования.
Каталитические яды.
Зависимость скорости и стереохимии процесса гидрирования от
природы
катализатора
и
строения
субстрата.
Селективность
гидрирования. Понятие о гаптофильности.
Гомогенное гидрирование: катализаторы, механизм (на примере
катализатора Уилкинсона) и селективность. Гомогенное гидрирование в
двухфазной системе.
3. Гидроалюминирование, его обратимость и стереоселективность.
Гидроборирование: реагенты (диборан и его комплексы, дисиамил- и
тексилбораны, 9-BBN), регио- и стереоселективность реакции.
Обратимость гидроборирования, изомеризация алкильных групп. Синтез
третичных спиртов карбонилированием триалкилборанов. Синтез алкинов
с терминальным и внутренним положением тройной связи из алкенов по
Брауну. Восстановление функциональных групп дибораном.
Ограничения методов гидрирования, гидроалюминирования и
гидроборирования, связанные с наличием функциональных групп в
молекуле.
4. Комплексные гидриды металлов как восстановители: боргидрид
натрия, алюмогидрид лития, алкокси-алюмогидриды и –боргидриды.
Хемоселективность восстановления карбонильной группы алкоксигидридами. Региоселективность восстановления с помощью Redal.
Понятие о супергидридах: L- и LS-селектриды, их применение.
Цианоборгидрид натрия как восстановитель. Восстановительное
метилирование аминов с использованием боргидридов. Алкилирование
аминов
в
системе
NaBH4-карбоновая
кислота.
Селективное
восстановление карбонильной группы, не сопряженной со связью С=С, в
присутствии ,-непредельного кетона.
5. Методы замещения галогена на водород: каталитическое
гидрирование, металлоорганические соединения, системы металл + спирт,
сплав Ренея.
3
4
6. Методы дезаминирования: восстановление четвертичных
аммониевых солей и третичных аминов, дезаминирование через соли
арилдиазония.
7. Дезоксигенирование спиртов и фенолов; использование тозилатов
и мезилатов, N-фенилкарбаматов фенолов, система фосфор-иод.
Дезоксигенирование спиртов с помощью триметилсилил-иодида и цинка.
Дезоксигенирование через ксантогенаты (Бартон).
8. Дезоксигенирование альдегидов и кетонов. Методы Клемменсена
и Кижнера-Вольфа, границы применимости этих методов, связанные с
наличием других функциональных групп. Дезоксигенирование через 1,3дитиоланы. Применение гидридов алюминия и бора, дезоксигенирование
через тозилгидразоны.
8.
Реагенты
для
восстановления
сложных
эфиров,
S-ацилмеркаптанов, хлорангидридов, нитрилов до альдегидов: водород
(Розенмунд), алкоксиалюминий-гидриды, Redal, ДИБАЛ-Н.
9. Внутримолекулярная радикальная циклизация алкенил- и
алкинилгалогенидов и тиоэфиров под действием трибутилолово-гидрида.
III
Методы окисления органических соединений
1. Реагенты окисления: соединения марганца и хрома, пероксиды,
надкислоты,
диоксид
селена,
озон,
диметилсульфоксид,
дихлордицианохинон (DDQ).
2. Окисление спиртов до альдегидов и кетонов. Окислительная
катионная циклизация (хлорохромат пиридиния) на примере синтеза
пулегона. Окисление с помощью диметилсульфоксида: превращение
алкилгалогенидов (Корнблюм), тозилатов и спиртов в альдегиды и
кетоны. Методы Моффетта (дициклогексилкарбодиимид) и Сверна
(трифторуксусный ангидрид). Синтез ароматических альдегидов из
бензилгалогенидов через четвертичные аммониевые соли (Соммле) и
нитроны (Кронке).
3. Окисление по связи С-Н: получение ароматических альдегидов,
окисление по аллильному положению хромовым ангидридом, третбутилпербензоатом, диоксидом селена (понятие о еновой реакции).
4. Окисление алкенов галогеном в присутствии основания (бромо- и
иодолактонизация непредельных карбоновых кислот) и в присутствии
соли серебра ( цис- (Вудворд) и транс- (Прево) гидроксилирование
алкенов).
4
5
5. Эпоксидирующие агенты: надуксусная, трифторнадуксусная и
м-хлорнадбензойная (MCPBA) кислоты, диоксираны. Получение
диоксиранов из оксона. Эпоксидирование α,β-непредельных кетонов.
Трет-бутилгидропероксид
как
эпоксидирующий
агент.
Эпоксидирование аллиловых спиртов. Диастереоселективность реакции в
присутствии комплексов ванадия. Энантиоселективное эпоксидирование
по Шарплессу (в присутствии изопропилата титана и эфира винной
кислоты). Правило Шарплесса для определения конфигурации эпоксида.
6. Окислительное расщепление связи углерод-углерод. Окисление
алкенов перманганатом до карбоновых кислот (в том числе в условиях
межфазного катализа) и до альдегидов. Укорочение цепи карбоновых
кислот на одно метиленовое звено (деградация по Барбье-Виланду) и на
три группы CH2 (модификация Мишера). Расщепление 1,2-диолов иодной
кислотой и тетраацетатом свинца. Озонолиз алкенов, механизм реакции.
Восстановительное и окислительное расщепление озонидов (1,2,4триоксоланов). Селективность озонирования, вызванная электронными
эффектами заместителей при двойной связи.
IV
Методы создания связи С-С с помощью
металлоорганических реагентов.
1. Литий- и магнийорганические соединения, их получение из
органогалогенидов и металла. Использование магния Рике (slurry) для
синтеза магнийорганических соединений. Получение литийорганических
соединений
реакцией органогалогенидов и оловоорганических
соединений с литийалкилами. Литирование органических субстратов.
Шкала СН-кислотности углеводородов. Особенности синтеза винильных
и аллильных литий- и магнийорганических соединений.
2. Строение литийорганических соединений: кластеры. Строение
магнийорганических соединений. Равновесие Шленка.
Реакции литий- и магнийорганических соединений с водой,
кислородом, диоксидом углерода, альдегидами, кетонами, сложными
эфирами, нитрилами, эпоксидами, орто-эфирами, третичными амидами.
Литирование N,N-диалкилкротилкарбаматов как метод синтеза
гомоенолятов.
3. Взаимодействие магний- и литийорганических соединений с
алкил- и арилгалогенидами. Особенности галогенидов аллильного и
бензильного типа. Получение алкилбензолов по Вюрцу-Фиттигу и
бифенилов
по
Ульману.
Алкилирование
перфторированных
углеводородов литийорганическими соединениями.
5
6
4. Медьорганические реагенты в синтезе. Получение литийдиалкилкупратов. Их строение. Купраты низшего порядка: гомокупраты
Гилмана
,
гетерокупраты,
функционализированные
купраты,
цианокупраты. Купраты высшего порядка: цианокупраты. Третичные
фосфины, амидофосфины и диалкилсульфиды как стабилизирующие
лиганды. Реакция литий-диалкилкупратов с альдегидами. Правило Крама.
Реакции с галогенопроизводными различных типов, 1,1-дигалогенидами,
ацилгалогенидами, оксиранами, -непредельными альдегидами и
кетонами. Механизм реакций. Аннелирование в реакциях с непредельными карбонильными соединениями. Замещение атомов
галогена в 1,1-дигалогенидах на две различные группы.
Стереоселективность сочетания с 1-алкенилгалогенидами.
Смешанные купраты типа [R1R2Cu]Li на основе алкилацетиленидов,
алкоксидов и тиолятов меди. Их получение и использование в синтезе.
Комплексы медьорганических соединений с галогенидами магния,
их использование в синтезе. Реакция с терминальными алкинами
(карбокуприрование).
5. Реакции кросс-сочетания магний-, цинк-, олово- и
борорганических соединений с органогалогенидами, катализируемые
комплексами палладия (Хараш, Негиши, Стилле, Сузуки). Получение
катализаторов - комплексов палладия. Окислительное присоединение восстановительное элиминирование как элементарные акты в реакциях
кросс-сочетания.
Стереоспецифичность
сочетания
с
1-алкенил
галогенидами. Сочетание с терминальными алкинами (Сонагашира).
Сочетание ртутноорганических соединений с алкенами (Хек).
6. Применение титанорганических соединений в синтезе. Введение
двух алкильных групп на место атома кислорода в кетонах действием
диалкилтитан-дихлорида. Диастереоселективный синтез спиртов из
альдегидов с помощью метилтитан-изопропосксида и гомоенолятов
титана.
V
Методы создания двойной углерод-углеродной связи.
6
7
1. Дегидратация спиртов. Дегидратирующие агенты. Особенности
дегидратации третичных циклоалканолов. Ограничения синтетического
использования реакции.
Синтез алкенов термолизом ксантогенатов (Чугаев), N-окисей
третичных аминов (Коуп). Стереоспецифический синтез цис- и трансалкенов из 1,2-диолов (Кори, Уинтер). Региоселективный синтез алкенов
из тозилгидразонов (Шапиро).
2. Реакция Виттига как региоспецифический метод синтеза алкенов,
ее механизм. Природа связи фосфор-углерод в илидах
(pσ*-стабилизация).
Основания,
используемые
в
реакции.
Стабилизированные и нестабилизированные илиды. Гидролиз илидов.
Хемоселективность реакции Виттига.
Требования к реагентам и аппаратурному оформлению синтеза.
Растворители. Техника проведения реакции. Реакция Виттига в
двухфазной системе.
Стереохимия реакции Виттига. Образование Z- и E-алкенов в
реакциях
нестабилизированных
и
стабилизированных
илидов.
Направленное получение Z- и Е-алкенов: роль солей лития, бессолевой
метод.
3. Получение эфиров алкилфосфоновых кислот (Михаэлис-Арбузов)
и их использование в синтезе алкенов (вариант Хорнера-УэдсвортаЭммонса). Область применения реакции.
4. Замещение атома кислорода в карбонильной группе кетонов и
сложных эфиров на метиленовую группу с помощью титаноцендихлорида (Ф.Теббе).
VI
Алкилирование альдегидов и кетонов.
1. Методы генерирования енолятов с помощью алкоголятов и
амидов щелочных металлов. Применение пространственно затрудненных
амидов. Получение енолятов из силиловых эфиров енолов (Сторк),
енолацетатов и -непредельных альдегидов и кетонов. Строение
енолятов (олигомерные структуры).
Кинетически- и термодинамически контролируемые процессы
енолизации, условия их осуществления. Методы региоселективного
генерирования енолятов из N,N-диметилгидразонов (Кори) и енаминов.
2. Алкилирование енолятов. Влияние полярности растворителя на
региоселективность процесса. Особенности алкилирования енолятов
7
8
-непредельных кетонов, имеющих -протон. Равновесие между - и
-енонами.
3. Альдольная конденсация, ее механизм. Внутри- и
межмолекулярная реакции. Направленная альдольная конденсация с
помощью литиевых и борных енолятов. Конденсация силиловых эфиров
енолов с альдегидами и кетонами (Мукаяма).
Простая диастереоселективность в альдольных конденсациях:
модели Циммермана-Тракслера и Эванса.
4.
Использование
формильных
(гидроксиметиленовых)
производных
для
региоселективного
алкилирования
кетонов.
Триметилендитиотозилат (1,3-бис(тозилтио)пропан) в этих реакциях.
Бутилтио-блокирующая группа.
5. Конденсация по Михаэлю. Механизм реакции. Доноры и
акцепторы Михаэля. Катализаторы реакции, ее обратимость, побочные
процессы.
Ретро-реакция.
Региоселективность
присоединения
нуклеофилов к -непредельным карбонильным соединениям. Выбор
оптимальной комбинации реагентов. Региоселективность реакции
несимметричных кетонов. Енамины как доноры Михаэля. Термическая
реакция Михаэля. Реакция магнийорганических соединений с 3-алкокси2-енонами.
Основания Манниха и другие синтетические эквиваленты
акцепторов Михаэля. Региоселективное получение оснований Манниха
(трифторацетаты и перхлораты иминия).
6. Реакции аннелирования. Вариант Робинсона. Применение
β-хлоркетонов
и
оснований
Манниха.
Получение
функционализированных продуктов: диенонов, эфиров енолов,
эпоксидов. -Силилированные винилкетоны (Сторк) и енамины в
реакциях аннелирования. Понятие о каскадных реакциях.
Бис- и трис-аннелирование. Спиро-аннелирование через эпоксиды
(с помощью илидов серы).
VII
Применение кремнийорганических соединений в синтезе.
1. Особенности кремнийорганических соединений по сравнению с
их углеродными аналогами. Склонность атома кремния к образованию
связей с атомами O, Cl и F. Нуклеофильное замещение при атоме
кремния. Фторид-ион как высоко селективный агент десилилирования.
Влияние атома кремния на стабильность -карбениевого центра и
8
9
-карбанионного центра. Стерический эффект группы Me3Si.
2. Использование триметилхлорсилана в ацилоиновой конденсации.
Триметилсилилцианид: его получение и применение в синтезе
-аминоспиртов и -гидроксинитрилов. Синтез амидов с помощью
триметилсилил-азида.
3. Простые силиловые эфиры как О-нуклеофилы (синтетические
эквиваленты спиртов). Силиловые эфиры енолов, их получение из
кетонов (триметилсилилтрифлат), ,-непредельных кетонов, дикетонов, эфиров -кетокислот и производных малонового эфира.
Силокси-диены,
диен
Данишефского
(1-метокси-3триметилсилоксибутадиен-1,3) и его применение в синтезе алициклов и
гетероциклов.
Генерирование литиевых и тетраалкиламмониевых енолятов из
силиловых эфиров енолов (Сторк). Применение силиловых эфиров енолов
в альдольной конденсации, реакциях Манниха и Михаэля. Синтез 1,4дикетонов через нитроалкены.
4. Винилсиланы, их получение из магнийорганических соединений,
из кетонов и тозилгидразина (на базе реакции Шапиро) и реакцией
гидросилилирования. Восстановление алкинилсиланов алюмогидридом
лития и водородом; стереоселективность этих реакций.
Ациклические винилсиланы как синтетические эквиваленты
кетонов. 5. Применение -литированных силанов для синтеза алкенов
(Петерсон). Реакция Петерсона как альтернатива реакции Виттига.
Стереонаправленный синтез Z- и E-алкенов из -силилированных
кетонов. Синтез силилированных диенов и их использование в реакции
Дильса-Альдера.
6. Аллилсиланы. Их получение из магний-, литий- и
натрийорганических соединений. Десилилирование аллилсиланов с
перемещением связи С=С при действии электрофильных реагентов.
VIII
Защитные группы в синтезе.
9
10
1. Защита С-Н-связей в алкинах, ее применение в синтезах ди- и
полиинов
(Глазер,
Кадьо-Ходкевич).
Синтезы
на
основе
3-бромпропиоловой кислоты.
2. Защита спиртовой НО-группы. Защитные группы: бензильная, пметоксибензильная,
тритильная,
ди(п-метокси)тритильная,
триметилсилильная,
трет-бутилдиметилсилильная,
тетрагидропиранильная,
4-метокси-5,6-дигидропиранильная,
3-бензоилпропионильная.
3. Защита НО-группы в гликолях: изопропилиденовая,
бензилиденовая, этилиденовая защитные группы. Циклические
карбонаты.
4. Защита НО-группы в фенолах: метиловые, трет-бутиловые,
тетрагидропираниловые, фенацетиловые, триметилсилиловые эфиры
фенолов. Метилендиокси-защитная группа для двухатомных фенолов.
5. Защита карбонильной группы в альдегидах и кетонах:
циклические ацетали и тиоацетали. Селективная защита одной из
неравноценных карбонильных групп в молекуле.
6.
Защита
карбоксильной
группы:
бензиловые
и
п-метоксибензиловые эфиры.
7. Защита аминогруппы. Защитные группы: ацетильная,
фталоильная,
сукциноильная,
бензилоксикарбонильная,
третбутилоксикарбонильная (БОК). Применение бензолсульфохлорида и
бензальдегида для защиты аминогруппы и ее модификации.
8. Защита тиольной группы (бензильная, п-метоксибензильная).
9. Понятие о фотоудаляемых защитных группах на примере
1-(2-нитрофенил)этандиола-1,2.
10. Условия введения и удаления защитных групп, устойчивость их
к действию различных реагентов (кислот, оснований, окислителей,
восстановителей и др.). Стратегия использования защитных групп:
принципы ортогональной стабильности и модулированной лабильности.
Часть 2. Стратегия и тактика органического синтеза.
I
10
11
Основные понятия ретросинтетического анализа.
1. Целевая молекула (ТМ), трансформ, синтон, ретрон. Типы
трансформов: расчленение (D), сочленение (R), введение функциональной
группы (FGA), замена одной функциональной группы на другую (FGI),
перегруппировка (Rt). Ретроны частичные и полные.
Соответствие синтонов и реагентов.
2. Ретросинтетический анализ как эвристический подход к поиску
пути синтеза данного соединения. Два варианта задачи: поиск пути
синтеза, когда исходное вещество задано и когда известно лишь целевое
соединение (ТМ). Понятие о формализованном подходе к выбору
расчленения (D) на основании различного старшинства связей в молекуле
(M.Smith).
Компьютерные программы, позволяющие планировать синтез:
SYNGEN, LHASA, MARSEIL/SOS, принцип их работы. Дерево синтеза
на примере ретросинтетического анализа валеранона.
Борьба с “арифметическим демоном”; синтез линейный и
конвергентный.
3. Уменьшение молекулярной сложности как основная
стратегическая линия ретросинтетического анализа. Принцип “малых
укусов” (small bites). Тактические приемы, помогающие в планировании
синтеза: узнавание доступных исходных соединений в частях молекулы,
учет симметрии, вспомогательные ключи (ancillary keing).
4. Основные этапы ретросинтетического анализа: превращение
функциональных групп в кислородсодержащие (FGI); определение типов
ретронов,содержащихся в молекуле; выбор первичного расчленения;
проведение необходимых расчленений в соответствии с типом ретрона;
применение тактики FGA.
5. Типы стратегий в ретросинтетическом анализе. Стратегии,
базирующиеся на трансформах, на ретронах, на функциональных группах;
топологические и стереохимические стратегии.
II
Ретроны, предполагающие расчленение двух связей
углерод-гетероатом (X,Y-ретроны).
11
12
1. Бифункциональные ретроны на основе двух связей углеродгетероатом: 1,1- и 1,2-ретроны, их сведение к ацеталям, эпоксидам и
карбонильным соединениям. Синтез тиолов из S-алкилтиурониевых
солей.
2. Расчленение 1,3-X,Y-ретрона на базе присоединения к
α,β-непредельным карбонильным соединениям и на базе малонового
эфира.
III
Ретроны, предполагающие расчленение связей углерод-углерод
и углерод-гетероатом.
Бифункциональные ретроны с одной связью углерод-гетероатом.
1. Расчленение 1,1-ретрона на базе спиртов: реакции альдегидов,
кетонов и сложных эфиров с магний- и литийорганическими
соединениями.
Анализ кетонов: нитрилы, хлорангидриды и соли карбоновых
кислот как реагенты, соответствующий синтону R(CO)+.
Цианид-ион как реагент, соответствующий синтону HOOC-.
Расчленение α-амино- и α-гидроксикислот на базе 1,1-C,X-ретрона.
Синтез α-аминокислот из альдегидов (Штреккер).
2. Сведение 1,2-ретрона к эпоксидам. Анализ карбонильных
соединений на базе 1,2-ретрона. Два случая однозначного
галогенирования несимметричных кетонов. FGA: введение активирующей
группы (COOEt или CH=O) в -положение кетона для устранения
неоднозначности при алкилировании несимметричных кетонов.
Малоновый эфир как реагент, соответствующий синтону EtOOC-CH2-.
3. Трансформ Михаэля как основная тактика анализа 1,3-ретрона.
IV
Ретрон Дильса-Альдера.
12
13
1. Реакция Дильса-Альдера как одна из “мощных реакций” ([4+2]циклоприсоединение) для создания шестичленного цикла. Диен и
диенофил. о-Хинодиметаны в качестве диенов, их получение.
Типы реакции Дильса-Альдера: карбо-реакция, гетеро-реакция, 1,4циклоэлиминирование. Ретро-реакция.
Катализ в реакции Дильса-Альдера.
2. Стереохимия реакции, эндо-правило. Региоселективность
циклоприсоединения в случае несимметричных диенов и диенофилов.
Региоселективность гетеро-реакции. Энантиоселективный вариант
реакции Дильса-Альдера.
3. Вспомогательные ключи, позволяющие обнаружить ретрон
Дильса-Альдера: взаимное расположение заместителей в шестичленном
кольце, их стерео-соотношение.
4. -Хлоракрилонитрил как синтетический эквивалент кетена в
реакции Дильса-Альдера. -Нитроалкены как реагенты для синтеза
циклогексиламинов.
V
Бифункциональные ретроны, предполагающие
расчленение одной связи углерод-углерод (1,n-ретроны).
Расчленение С-С-связи на базе бифункциональных соединений: 1,2, 1,3-, 1,4-, 1,5- и 1,6-ретроны.
1. Синтоны, возникающие при расчленении 1,2-бифункционального
ретрона: “логичный” (естественный) и “нелогичный”. Альтернирование
донорных и акцепторных атомов в алифатической цепи (Д.Зеебах).
Umpolung на примере бензоиновой конденсации, литиевых солей
дитианов, и -литированных эфиров енолов. Ацетиленид-ион как
эквивалент ацил-аниона.
Сведение -функционализированных карбонильных соединений к
ацетиленам; -амино-, -гидроксикислот и 1,2-диолов - к циангидринам.
Сведение -функционализированных спиртов к алкенам. Сведение
ацетиленов к 1,2-ретрону (окисление дигидразонов и дезоксигенирование
-дикарбонильных соединений).
Анализ 1,2-ретрона на базе восстановительного сочетания кетонов:
пинаконовая конденсация и конденсация под действием соединений
Ti(3+) (Мак-Мурри, Мукаяма).
2. 1,3-Ретрон на базе дикарбонильных и -гидроксикарбонильных
соединений.
Конденсация
по
Клайзену,
альдольно-кротоновая
конденсация, реакции Манниха и Реформатского как тактические приемы,
13
14
позволяющие проводить расчленение 1,3-ретрона. Синтезы на основе
-бутиролактона. Конденсации несимметричных кетонов, проходящие
однозначно (преимущественное образование одного из продуктов за счет
дегидратации или образования стабилизированного аниона). Синтез 3- и
4-замещенных циклических сопряженных енонов из 4-замещенных
анизолов (Берч) и 1,3-циклогександиона.
3. Сведение 1,4-ретрона к 1,4-дикарбонильным соединениям.
Применение -галокарбонильных соединений и нитроалканов (синтез
кетонов по Нефу и Мак-Мурри). Синтез хлорметилкетонов из
хлорангидридов кислот и диазометана (Клиббенс-Ниренштайн) и
бромметилкетонов из диазокетонов.
Использование трансформа сочленение (R) при анализе
1,4-бифункциональных соединений: сочленение с образованием двойной
C=C-связи. 1,4-Функционализация на базе галогенопроизводных
аллильного и пропаргильного типа.
Трансформ
Штеттера
(присоединение
альдегидов
к
α,β-непредельным карбонильным соединениям) как одна из тактик
анализа 1,4-ретрона на базе Umpolung.
4. Реакция Михаэля как основной путь расчленения 1,5-ретрона на
базе 1,5-дикарбонильных соединений. Стереоконтроль в реакции
Михаэля. Сведение ретрона Робинсона к 1,5-дикарбонильным
соединениям. Синтез циклических -дикетонов.
5. Анализ 1,6-ретрона. Сочленение, приводящее к ретрону ДильсаАльдера как основная тактика анализа 1,6-бифункциональных
соединений. Сочленение в сочетании с трансформом Байера-Виллигера.
6. Синтезы на основе [3,3]-сигматропных перегруппировок.
Перегруппировки аллиловых эфиров енолов (Клайзен-Коуп) и фенолов
(Клайзен). Синтез эвгенола. Перегруппировки 1,5-диенов (Коуп), аллилвинилкарбинолов (окси-перегруппировка Коупа) и сложных эфиров
аллиловых спиртов (Кэрролл).
7. Синтезы на основе перегруппировок диазокетонов (АрндтЭйстерт,
Вольф),
-галокетонов
(Фаворский),
пинаколиновой.
Перегруппировка эпоксидов в альдегиды.
VI
Подходы к созданию циклических структур.
Кинетические и термодинамические факторы, способствующие
реакциям циклизации. Правила Болдуина, регламентирующие процессы
циклизации. Расчленение циклов по стратегическим связям.
14
15
1. Расчленение трехчленных алициклов на базе диазоалканов,
илидов серы и реакции Симмонса-Смита. Внутримолекулярное
аннелирование с образованием трехчленного цикла.
2. Расчленение четырехчленных алициклов на базе циклизации
,’-дигалоэфиров дикарбоновых кислот и ацилоиновой конденсации.
Фотохимическое и термическое [2+2]-циклоприсоединение.
Региоселективность этих реакций, нуклеофильный и электрофильный
концы двойной связи.
Создание четырехчленных алициклов на базе эпоксидов (спироаннелирование илидами серы с последующей перегруппировкой
эпоксида).
3. Сведение пятичленных алициклов к 1,4-, 1,5- и 1,6дикарбонильным соединениям. Синтезы на базе перегруппировки
диенонов в циклопентеноны (Назаров).
4. Анализ 6-членных алициклов на базе аннелирования по
Робинсону, реакции Дильса-Альдера и восстановления ароматических
соединений (в том числе – по Берчу).
Применение
аллилиден-трифенилфосфоранов
для
создания
6-членных алициклов.
5. Образование 5- и 6-членных насыщенных гетероциклов
комбинацией присоединения по Михаэлю и конденсации Клайзена.
1,3-Диполярное циклоприсоединение диазометана и нитронов как метод
создания 5-членных гетероциклов с двумя гетероатомами. Синтез
нитронов на базе N-окисей аминов (Коуп).
6. Синтез полициклических структур на примере ювабиона,
булльвалена и предшественников стероидов. Конвергентные схемы
создания циклов на примерах синтеза ферругинола, -бисаболена и
триспоровой кислоты.
VII.
Планирование синтеза соединений с хиральными центрами.
1. Абсолютная и относительная конфигурация. Прохиральность:
энантиотопные и диастереотопные атомы. Стереоселективность и
стереоспецифичность реакции. Энантио- и диастереоселективные
реакции.
15
16
2. Два варианта задачи синтеза соединений с заданным
стереосоотношением
хиральных
центров:
создание
требуемой
относительной конфигурации хиральных центров и получение
энантиомерно чистых соединений. Использование ферментов для
проведения стереоселективных реакций (на примере восстановления
β-кетоэфиров в присутствии дрожжей). Асимметрическая индукция:
хиральные гидроборирующие реагенты, литирование в присутствии
(-)-спартеина.
Понятие о хиронном подходе.
3.. Использование стереоконтроля реакций Михаэля и ДильсаАльдера. Диастереоселективное восстановление кетона Виланда-Мишера
в различных условиях (боргидрид натрия, литий в жидком аммиаке,
водород) как пример управления стереохимией процесса.
4. Стереоселективность атаки реагентом “мискообразных” молекул
типа цис-декалина: синтез -копаена (Хичкок) и аромадендрена (Бючи).
5. Использование стереохимических особенностей шестичленного
карбоцикла в синтезах ювабиона и ликорана.
6. Предсказание преимущественного направления атаки нуклеофила
по карбонильной группе, соседней с хиральным центром. Правило Крама
и правило хелатирования по Краму.
VIII
Примеры синтеза природных соединений.
Аскорбиновая кислота (витамин С), биотин, -транс-бергамотен,
-ветивон, гельминтоспораль, ибогамин, лейкотриен А1, ликоподин,
лонгифолен, луцидулин, метиленомицин А, пентален, прогестерон,
простагландины F2 и E2, сиренин, спартеин, таксол, тестостерон,
тропинон, Е,Е-фарнезол, феноксиметилпенициллин, цедрен, цедрол,
эстрон.
Литература.
1. К.Бюлер, Д.Пирсон, Органические синтезы, ч.1 и 2, М., Мир,1973.
2. R.K.Mackie,
D.M.Smith,
R.A.Aitken,
Guidebook
Synthesis, 3rd Ed., Prentice Hall, Harlow, England, 1999.
16
to
Organic
17
3. H.O.House, Modern Synthetic Reactions, W.A.Benjamin, New York,
1965; 2nd Ed., Benjamin, Menlo Park, CA, 1972.
4. Michael B.Smith, Organic Synthesis / McGrow-Hill, Inc., N.-Y.,
1994; 2nd Ed., McGraw-Hill, New-York, 2002.
5. Защитные группы в органической химии, ред. Дж.МакОми, М.,
Мир, 1976.
6. T.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd
Ed., Wiley, New-York., 1991; P.G.M.Wuts, T.W.Green, Protective
Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley, New-York, 1999.
7. S.Warren, Organic Synthesis: The Disconnection Approach / Wiley,
Chichester, 1983.
8. S.Warren, Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection
Approach / Wiley, Chichester, 1982.
9. E.J.Corey, X.Cheng, The Logic of Chemical Synthesis / Wiley, N.-Y.,
1989.
10. T.-L.Ho, Tactics of Organic Synthesis / Wiley, N.-Y., 1994.
11. I.Fleming, Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley,
London, 1976.
17