АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА Артериальная гипертензия (АГ) АГ – хроническое заболевание, проявляющееся повышением АД свыше 140/90 мм рт. ст. •АГ страдают около 25% взрослого населения и >50% людей в возрасте свыше 60 лет. В РБ ~1 300 000 больных АГ АГ – причина опасных осложнений, ССС катастроф и смерти • Причины первичной (эссенциальной) гипертензии не известны • Только в ~ 5% случаев гипертензия - вторичная – является следствием • • • • • болезней почек, феохромоцитомы, гиперальдостеронизма, сужения аорты, ЛС (вазоконстрикторы, ГКС, НПВС, контрацептивы) Классификация АГ • • • • • • • • АДС Норма <130 Высокая норма < 139 Гипертензия 1 стадия 140-159 2 стадия 160-179 3 стадия 180-209 4 стадия >210 Cистолическая 140 <90 АДД <80 <89 90-99 100-109 110-119 >120 Пороговый уровень контроля АГ • <140/90 в группах низкого риска • <130/85 в группах высокого риска – (ИБС, диабет, дислипопротеинемии …) Органы-мишени, поражаемые при АГ Мозг: инсульт гипертензивная энцефалопатия Сетчатка: гипертензивная ретинопатия Сердце: Сосуды: атеросклероз аневризмы Кровь: повышение сахара стенокардия инфаркт миокарда гипертрофия миокарда сердечная недостаточность аритмии внезапная смерть Почки: гипертензивная нефропатия • ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ ТЕРАПИИ АГ – Снизить АД до уровня <140/90 мм рт. ст. (в идеале) – ↓ риск развития осложнений – ↑ продолжительность жизни • ОСНОВНАЯ СТРАТЕГИЯ ТЕРАПИИ АГ – Коррекция стиля жизни – Длительная моно- или комбинированная терапия эффективными ЛС – Лечение сопутствующих заболеваний (диабет, ИБС, и др.) Лечение артериальной гипертензии A. Коррекция стиля жизни* 1. ↓ потребления натрия и жиров 2. ↓ массы тела 3. потребления Mg2+, K+, Ca2+ (фрукты, овощи) 4. регулярные физические нагрузки, релаксация, избегание стрессов 5. отказ от курения и избыточного потребления алкоголя *BNF, 2015 Б. Фармакотерапия артериальной гипертензии ОСНОВНЫЕ ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ • 1. Артериальная гипертензия • 2. Гипертонический криз • 3. Клинические состояния, требующие контроля АД • инфаркт миокарда, • управляемая гипотензия при хирургических операциях и др. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ) I. ДИУРЕТИКИ (мочегонные средства) – Тиазиды и тиазидоподобные • гидрохлоротиазид, бендрофлуметазид, хлорталидон, индапамид – Петлевые • фуросемид, буметанид, торасемид – Калий сберегающие • спиронолактон, амилорид, триамтерен АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 2. ИНГИБИТОРЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ – Ингибиторы АПФ (АСЕ) • каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, квинаприл, беназеприл, фозиноприл , периндоприл, трандолаприл – Антагонисты ангиотензиновых рецепторов (АТ1) • лозартан, вальсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан – Ингибиторы ренина • алискирен АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 3.СИМПАТОПЛЕГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ ТОНУС ВАЗОМАТОРНЫХ ЦЕНТРОВ • α2-агонисты – метилдопа • I1 агонисты – моксонидин • α2 И I1-агонисты – клонидин – Симпатолитики • резерпин, гуанетидин – Ганглиоблокаторы • бензогексоний,гигроний, арфонад АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 3. СИМПАТОПЛЕГИЧЕСКИЕ – α-Адреноблокаторы • • СРЕДСТВА Селективные (α1) - доксазозин, празозин, теразозин Неселективные (α1, α2) - фентоламин, феноксибензамин – β-Адреноблокаторы • пропранолол, атенолол, метопролол, окспренолол, бисопролол, соталол – α, β-Адреноблокаторы • лабеталол, карведилол АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 4. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ (антагонисты кальция) – Вазолитические – производные дигидропиридина (ДГП) • амлодипин, нифедипин, никардипин, нимодипин и др. – Брадикардитические • верапамил, дилтиазем АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 5. ВАЗОДИЛЯТАТОРЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ – Артериолярные • гидралазин, миноксидил, диазоксид – Артериолярные и венозные • натрия нитропруссид, MgSO4 Фармакотерапия эссенциальной АГ • ЛС 1-й линии: 5 групп – – – – – Диуретики Ингибиторы АПФ Блокаторы АТ1 рецепторов (БАР) Антагонисты Ca Бета адреноблокаторы • ЛС 2-й линии: 4 группы – – – – Альфа адреноблокаторы Центральные a2-агонисты Вазодилятаторы прямого действия Симпатолитики 17 Фармакотерапия АГ: общие подходы – Начинают с минимальных рекомендованных доз препаратов основной группы – Наблюдают до 6 недель. Если препарат не переносится или не эффективен назначают препарат другого класса из основной группы. – Если пороговое АД не достигнуто дозу не повышают, а лучше добавляют препарат другого класса из основной группы. – Терапия обычно пожизненная. ДИУРЕТИКИ в терапии АГ АГ издавна лечили бессолевой диетой. Открытие тиазидных диуретиков (салуретиков) решило проблему длительного медикаментозного управления балансом натрия в организме и тем самым уровнем АД. ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ Основные диуретики в терапии АГП • ТИАЗИДНЫЕ – Гидрохлоротиазид – Бендрофлуметазид • ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ – Хлорталидон – Индапамид ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ МЕХАНИЗМ ГИПОТЕНЗИВНОГО ЭФФЕКТА Ингибируют реабсорбцию Na+ и Cl- в начальном сегменте дистальных канальцев Снижают АД путем уменьшения объема крови и отсроченного вазодилятирующего действия: ренальный эффект → ↓Na → ↓ объема крови, ↓CВ экстраренальные эффекты при длительной терапии за счет влияния на сосуды → ↓ Na+ и ↓Са++ в ГМ сосудов, ↓ прессорных эффектов НА и Ангиотензина → ↓ ОПСС Тиазиды усиливают действие других гипотензивных средств, ослабляя компенсаторные реакции организма − задержку Na, объема крови, противодействующие падению АД Просвет – моча ТИАЗИДЫ Дистальные конволюты Интерстициум кровь ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ • Клиническая фармакология Тиазиды являются средствами 1-го выбора при неосложненной гипертензии Они также специально показаны при систолической гипертензии гипертензии у стариков и тучных больных (солечувствительных) гипертензии, осложненной сердечной недостаточностью Преимущества • Снижают смертность, частоту инсультов и кардиоваскулярных осложнений гипертензии • Потенцируют эффекты других антигипертензивных средств (ингибиторов РААС, бета-блокаторов) ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ • Применение Назначают 1 раз в день в утренние часы, начиная с низких доз Начало антигипертензивного эффекта: 2-3 дня Максимум эффекта: 2-4 недели Низкие дозы эффективны у многих больных без отрицательных метаболических эффектов Синергичны с петлевыми диуретиками ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ • Побочные эффекты – – – – – ↓ K+, ↓Mg++, ↑ Са ++ (!) в крови ↓ толерантности к глюкозе ↑ риск развития диабета 2 типа ↑ атерогенного холестерина (кроме индапамида) ↑ мочевой кислоты, провокация приступов подагры – ↓ половой потенции (~10%) Не эффективны при почечной недостаточности Взаимодействия: НПВС ослабляют антигипертензивный эффект диуретиков Профилактика побочных эффектов тиазидов 1. Снижение потребления Na и повышение K в диете. 2. Использование низких доз тиазидов (для снижения отрицательных метаболических эффектов). 3. Комбинации с ингибиторами РААС (профилактика гипокалиемии). 4. Комбинации с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен) или спиронолактоном при сердечной недостаточности. Петлевые диуретики • Фуросемид, торасемид – Оказывают быстрый и сильный диуретический эффект – Эффективны при почечной недостаточности – Средства 1-й линии при сердечной недостаточности – Побочные эффекты : • Тиазидам • В отличие от тиазидов вызывают гипокальциемию Фуросемид Торасемид Просвет канальца Фуросемид Потенциал Толстый сегмент петли Генле Интерстициум – кровь Калийсберегающие диуретики Спиронолактон, триамтен, амилорид • Слабые диуретики • Применяют в комбинации с другими диуретиками (тиазидами, петлевыми) для снижения риска гипокалиемии и усиления Na-урического эффекта • Повышают риск гиперкалиемии: – при почечной недостаточности – в комбинации с ингибиторами РААС, НПВС • Спиронолактон – антагонист альдостерона средство выбора при гиперальдостеронизме 29 ИНГИБИТОРЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ (РААС) • КЛАССИФИКАЦИЯ – Ингибиторы АПФ – Антагонисты ангиотензиновых (АТ-1) рецепторов – Ингибиторы ренина Ингибиторы РААС Ангиотензиноген Ингибиторы ренина Ингибиторы АПФ Ренин Ангиотензин I Брадикинин АПФ БАР Ангиотензин II Неактивный пептид AT1 рецептор AT2 рецептор •Вазоконстрикция •Вазодилятация •Секреция альдостерона •Секреция NO •Ремоделирование сердца и сосудов •Симпатическая стимуляция •Антиремоделирующее действие ИНГИБИТОРЫ АПФ Группы Короткого действия Средней длительности действия: Длительного действия Препараты Продолжит. эффекта (часы) Каптоприл* 6-8 Эналаприл Квинаприл Лизиноприл* Периндоприл Спираприл Рамиприл 12 24 * Первично активные – каптоприл, лизиноприл Остальные – пролекарства, активируются в организме Ингибиторы АПФ Каптоприл Лизиноприл Эналаприл Активация Эналаприлат ИНГИБИТОРЫ АПФ • МЕХАНИЗМ антигипертензивного эффекта – Блокируют трансформацию Анг. I в Анг.II – Предотвращают эффекты активации ренина – ангиоспазм и секрецию альдостерона – ↓ образование других вазоконстрикторов (норадреналина, эндотелина) – ↑ образование вазодилататоров (брадикинина, NO, PG) ИНГИБИТОРЫ АПФ • ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ – Антиишемический, ренопротективный, антиатерогенный – Предотвращают гипертрофию и ремоделирование сердца и сосудов под влиянием Анг. II ИНГИБИТОРЫ АПФ • Применение: – – – – Средства 1-линии при АГ всех стадий АГ в сочетании с ХСН Гипертензивный криз АГ при диабете, дислипидемии и диабетической нефропатии – При длительном применении -- кардио- и вазозащитное действие ИНГИБИТОРЫ АПФ • Побочные эффекты : – – – – – – Сухой кашель (10-20%) (эффект брадикинина) Покраснение кожи Гипотензия (эффект 1-й дозы) Ангионевротический отек (редко) Извращение или потеря вкуса Риск гиперкалиемии • при почечной недостаточности • в комбинации с К-сберегающими диуретиками или НПВС – Эмбриотоксичность 37 ИНГИБИТОРЫ АПФ • Противопоказания – Беременность, лактация – Двусторонний стеноз почечной артерии 39 Антагонисты ангиотензина Лозартан, вальсартан, ирбесартан, кандесартан… • Механизм действия : – Блокада Анг. II рецепторов (AT1) • Вазодилятация • секреции альдостерона • симпатической активации, вызываемой ангиотензином • защита сердца и сосудов от гипертрофического действия ангиотензина Лозартан - 1-й БАР Антагонисты ангиотензина • Побочное действие – аналогично ингибиторам АПФ, исключая: • сухой кашель • ангионевротический отек • Показания и противопоказания – аналогичны ингибиторам АПФ 41 Ингибиторы ренина • Алискирен (2007) – Блокирует превращение ангиотензиногена в Анг. I – Оказывает ренопротективный эффект • Показания – Эссенциальная АГ • Побочные эффекты – Гиперкалиемия – Отеки – Диарея Алискирен – первый и единственный ингибитор ренина β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ • Открытие β-АБ – одно из прорывных достижений фармакологии ХХ века • 1962 – первый β-АБ – пропроналол (Sir James Black - Нобелевская премия по медицине, 1988) • 1981 - β- АБ снижают смертность после инфаркта миокарда • 1996 - β- АБ снижают смертность при ХСН • 1999 - β- АБ снижают периоперативную смертность в сосудистой хирургии Пропронолол 1-й бета-блокатор, повлиявший на судьбы мира β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Классификация 1. Неселективные (β1 = β2) – 2. Кардиоселективные (β1 >>> β2) – 3. атенолол, ацебутолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол, целипролол, Смешанные (β1 = β2 ≥α1 > α2) – 4. пропронолол, пиндолол, тимолол, надолол, соталол лабеталол, карведилол β1 + β2 блокаторы с ВСА (частичные агонисты) – пиндолол, бопиндолол β1 блокаторы с ВСА 5. – ацебутолол β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Механизм снижения АД • Первичный эффект – ↓ сердечного выброса (β1 блок) без значимого падения АД (рефлекторный вазоспазм и ОПСС) • Вторичный эффект – ↓ ОПСС и АД: • ↓ ренина, анг.II, альдостерона (β1 блок) • ↓ объема крови • ↓ секреции НА • + Прямые и непрямые вазодилятирующие эффекты β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ • Механизмы вазодилататорного эффекта – ВСА – стимуляция β2 рецепторов сосудов (пиндолол) – α1 и α2 блокада (лабеталол, карведилол) – NO в эндотелии (небивалол) – прямое вазодилятирующее действие без ВСА (карведилол) β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Эффективность • все β-блокаторы ~ равноэффективны по антигипертензивному эффекту • только липофильные β-АБ обладают кардиопротекторным действием – бисопролол, метопролол, пропранолол, карведилол, ацебутолол β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Клиническое значение β1селективности → β1 –АБ менее опасны при астме → β1–АБ меньше подавляют секрецию инсулина → не угнетают действие пероральных гипогликемических средств → лучше переносятся (меньше выражены седативные реакции) β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ • ПОКАЗАНИЯ при лечении АГ – Эссенциальная гипертензия всех стадий (рейтинг: после диуретиков, ингибиторов РААС и БКК) • монотерапия • комбинации с диуретиками и вазодилятаторами – Гипертензивный криз (лабетолол) – Феохромоцитома (лабетолол) β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ • ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ • Связанное с β-блокадой – – – – – – • Брадикардия АV-блокада бронхоспазм (при астме) ухудшение нестабильной ХСН периферические вазоспазмы ↓ толерантности к глюкозе β1 эффект β1 эффект β2 эффект β1 эффект β2 эффект β2 эффект ЦНС – седативное действие, нарушения сна, импотенция – меньше проявляются у препаратов с низкой растворимостью в липидах (атенолол, надолол, соталол) β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ • ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ – Бронхиальная астма, ХОБЛ – Перферические расстройства кровообращения – A-V блокада 2-3 степени БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ (БКК, антагонисты кальция) • БКК – препараты, нарушающие трансмембранный перенос Са++ в вольтаж зависимых кальциевых каналах • Существуют два основных типа Ca2+ каналов – 1. L-тип (медленные) - с медленной инактивацией и высокой проводимостью – 2. T-тип - с быстрой инактивацией и низкой проводимостью Блокаторы Ca2+ каналов действуют на L-тип каналов в проводящих тканях (SA и AV), кардиомиоцитах, ГМ сосудов и др. органов БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ • КЛАССИФИКАЦИЯ – Вазоселективные – производные дигидропиридина • нифедипин амлодипин никардипин фелодипин нитрендипин … Амлодипин – Брадикардитические • верапамил, дилтиазем Верапамил Локализация действия БКК на кальциевые каналы мембран БЛОКАТОРЫ Са2+ КАНАЛОВ Механизм действия при АГ • • • • Периферическая вазодилятация и ↓ ОПСС. ↑ почечного кровотока, диуретическое действие. ↓ секреции альдостерона. БКК особенно эффективны при повышенной жесткости больших сосудов – одной из причин повышения АД в пожилом возрасте • Действие БКК может быть усилено препаратами магния • Преимущества • Отсутствуют метаболические эффекты, свойственные диуретикам и бета-блокаторам. БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ Показания – Все стадии АГ • ДГП длительного действия • верапамил, дилтиазем (при сочетании АГ с аритмией и стенокардией) – Гипертензивный криз: • нифедипин (сублингвально), • никардипин в/в – Стенокардия: • верапамил, дилтиазем, нифедипин (короткого действия) – Аритмия: • верапамил, дилтиазем БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ Побочное действие • Нифедипин, амлодипин – – – – Гипотензия риск ишемии сердца и мозга Тахикардия Головная боль, Краснота, периферические отеки • Верапамил, дилтиазем – Брадикардия, запоры 58 До встречи!
