колода юлией алексеевной - Московский государственный

На правах рукописи
Колода Юлия Алексеевна
ОСОБЕННОСТИ ПРОГРАММ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ
РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ПАЦИЕНТОК С
ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ
14.01.01 – «Акушерство и гинекология»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
2
Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия
последипломного образования» Росздрава
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Подзолкова Наталия Михайловна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Серебренникова Клара Георгиевна
доктор медицинских наук, профессор
Хашукоева Асият Зульчифовна
Ведущая организация:
исследовательский институт
Московской области
ГУЗ «Московский областной научноакушерства и гинекологии» Минздрава
Защита состоится «__» __________ 2010 года в ____ часов на заседании
диссертационного Совета Д208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский
государственный медико-стоматологический университет» Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 127473,
Москва, ул. Делегатская, д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского
государственного медико-стоматологического университета (127206,
Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан «__» ___________ 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
Умаханова М.М.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Вопросы диагностики и лечения бесплодного брака относятся к числу
актуальных проблем современной медицинской науки и практики. Частота
бесплодного брака в России составляет 15-17%, при том, что показатель,
равный 15% является критическим, и проблема бесплодия приобретает
государственное значение [Кулаков В.И., 2001; Nieto A., 2006.].
Важнейшим и принципиальным этапом в лечении бесплодия стали
разработка и внедрение в клиническую практику методов вспомогательных
репродуктивных технологий (ВРТ).
Наряду с проблемой бесплодия в последние годы отмечается
неуклонный рост ожирения. По предварительным данным, в России не менее
30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25% ожирение [Дедов И.И., 2004]. Эти данные в совокупности с данными других
стран позволяют говорить о существовании глобальной «эпидемии»
ожирения.
Увеличение количества женщин с избыточной массой тела и
ожирением приводит к тому, что всё чаще индукцию суперовуляции в
рамках экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)
проводят на фоне
имеющихся метаболических нарушений. В то же время ожирение само по
себе очень часто приводит к нарушению менструальной и детородной
функции женщины. Увеличение массы жировой ткани выше нормы на 20% и
более вызывает дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.
При ожирении в 2-5 раз чаще возникают различные формы нарушений
менструального цикла, такие как олигоменорея и аменорея, повышается
частота маточных кровотечений и патологии эндометрия [Сметник В. П.,
2002]. Ожирение, особенно андроидного типа, является одним из главных
факторов риска развития яичниковой гиперандрогении, при этом более чем у
одной трети женщин может формироваться синдром поликистозных
яичников (СПКЯ). Частота бесплодия у женщин с ожирением составляет
4
33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела [Lake J.,
1997]. Также значительно снижается эффективность различных видов
терапии, направленной на восстановление фертильности.
Имеющиеся в современной литературе данные о влиянии ожирения на
эффективность программ ВРТ немногочисленны, но весьма актуальны
[Fedorcsak P., 2004; Metwally M., 2007; Bellver J., 2009]. Перспективным
является изучение гормональных и метаболических нарушений у пациенток с
бесплодием и ожирением, разработка методов предварительной подготовки к
ЭКО и оптимизация схем индукции суперовуляции, что позволит повысить
эффективность использования ВРТ у данной категории пациенток.
Цель исследования
Повысить эффективность и безопасность программ вспомогательных
репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и
ожирением путем разработки наиболее оптимального протокола индукции
суперовуляции.
Задачи исследования
1. Оценить исходное состояние репродуктивной системы, гормональные и
метаболические показатели у пациенток
ожирением и бесплодием,
нуждающимся в лечении методами вспомогательных репродуктивных
технологий.
2. Изучить особенности индукции суперовуляции у пациенток с ожирением.
3. Выявить варианты ожирения, наиболее неблагоприятные для успешной
реализации экстракорпорального оплодотворения.
4. Разработать наиболее эффективный и безопасный протокол индукции
суперовуляции
с
целью
оптимизации
программ
вспомогательных
репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и
ожирением.
Научная новизна
Впервые в России выполнено исследование по оценке влияния
избыточной массы тела и ожирения на программы ВРТ. В рамках
5
диссертационной работы была изучена зависимость исходов ЭКО от степени
и типа ожирения, наличия СПКЯ и метаболического синдрома (МС).
Научную новизну имеют полученные данные, указывающие на отсутствие
зависимости сопряженной с ожирением овуляторной дисфункции от степени
выраженности
ожирения.
Доказана
определяющая
роль
характера
распределения жировой ткани в возникновении эндокринно-метаболических
расстройств у пациенток с бесплодием и ожирением. Показано, что наличие
СПКЯ и МС является определяющим фактором в генезе нарушений
эндокринной функции и, как следствие, бесплодия у больных с ожирением,
что
в
значительной
гиперинсулинемией
и,
степени
связано
возможно,
с
инсулинорезистентностью,
лептинрезистентностью.
У
таких
пациенток индукция суперовуляции сопровождалась более высоким риском
синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), а эффективность программ ВРТ
оказалась более низкой, чем у пациенток без эндокринных и метаболических
нарушений, что позволило сформировать группы риска по неудачным
исходам лечения.
Новым аспектом работы является изучение динамики гормональных и
метаболических показателей в процессе индукции суперовуляции и их связь
с эффективностью и безопасностью ЭКО, что позволило определить
прогностические факторы риска по неудачным исходам ВРТ и СГЯ у
пациенток с ожирением.
Представлен новый подход к обследованию и ведению больных с
ожирением и бесплодием, нуждающихся в лечении методами ВРТ. Оценка
использования рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)
и ганиреликса для индукции суперовуляции у пациенток с избыточной
массой тела и ожирением была проведена впервые в мире.
Практическая значимость
Полученные в работе данные о характере эндокринно-метаболических
нарушений у больных с бесплодием и ожирением, а также факторах,
6
определяющих степень их выраженности,
позволили сформулировать
предложения по оптимизации программ ВРТ.
На
основе
гиперандрогенией
выявления
обоснована
тесной
взаимосвязи
целесообразность
ожирения
расширения
с
спектра
гормонального обследования больных как на этапе подготовки к программе
ВРТ, так и в процессе индукции суперовуляции. Полученные данные о
высокой частоте метаболических расстройств у пациенток с бесплодием и
ожирением, а также их связь с неразвивающейся беременностью и
неудачными исходами программ ВРТ доказывают необходимость включения
в комплекс обследования больных изучения секреции инсулина и
диагностики нарушений углеводного и липидного обмена.
Короткий протокол с антагонистами Гн-РГ и рекомбинантным ФСГ у
пациенток с избыточной массой тела и ожирением позволяет достичь таких
же результатов, как и при индукции суперовуляции у пациенток с
нормальной массой тела.
Основные положения, выносимые на защиту
1. С увеличением индекса массы тела потребность в гонадотропинах и
продолжительность стимуляции возрастает.
2. Андроидный тип ожирения в сочетании с СПКЯ и метаболическим
синдромом снижает эффективность программ ВРТ и повышает риск
синдрома гиперстимуляции яичников.
3. Использование рекомбинантного ФСГ и антагонистов Гн-РГ для
индукции суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и
ожирением
позволяет
получить
высокую
частоту
наступления
беременности при низком риске синдрома гиперстимуляции яичников.
Личное участие автора
Автором лично
была проведена индукция суперовуляции у 64
пациенток, включенных в проспективную часть исследования.
Проведен
анализ 58 циклов индукции суперовуляции у 51 пациентки ретроспективной
части исследования. В ходе сбора материала для диссертационной работы
7
соискателем
были
освоены
методики
индукции
суперовуляции,
ультразвукового мониторинга, пункции фолликулов, переноса эмбрионов.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику и учебный
процесс
на
курсах
повышения
квалификации
врачей,
тематических
усовершенствованиях и семинарах, проводимых сотрудниками кафедры
акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава. Основные
рекомендации
используются
в
практической
деятельности
Центра
репродукции и генетики «ФертиМед» г. Москвы.
Апробация работы
Основные положения диссертации были доложены на XVIII ежегодной
международной конференции Российской ассоциации репродукции человека
«Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Самара, 2008 г.), на ХIV
Международном
конгрессе
по
гинекологической
эндокринологии
(Флоренция, 2010 г.) и на заседании кафедры акушерства и гинекологии
ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (Москва, 09.06.2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 работы в
журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации
материалов диссертационных исследований.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа написана по традиционному плану и состоит
из
введения,
обзора
литературы,
описания
материалов
и
методов
исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований,
обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций.
Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста,
иллюстрирована 10 рисунками, 6 диаграммами, 14
таблицами, содержит
ссылки на 22 отечественных и 165 зарубежных научных трудов.
8
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Клиническая характеристика и методы обследования больных
Были
проанализированы
результаты
58
циклов
индукции
суперовуляции у 31 пациентки с избыточной массой тела и ожирением (ср.
возраст
33,3±3,9 лет, индекс массы тела (ИМТ) 30,8±3,6 кг/м2) и у 20
женщин с нормальной массой тела (ср. возраст 31,2±3,6 лет, ИМТ 20,7±1,6
кг/м2).
Индукция суперовуляции у всех пациенток осуществлялась по
длинному протоколу с агонистами Гн-РГ (трипторелином) и человеческими
менопаузальными
гонадотропинами
(чМГ).
При
анализе
результатов
исследования все пациентки подразделялись на подгруппы в зависимости от
степени и типа ожирения, наличия или отсутствия СПКЯ и МС.
Затем с учетом особенностей индукции суперовуляции у пациенток с
избыточной массой тела и ожирением был предложен более оптимальный
протокол индукции суперовуляции, эффективность и безопасность которого
была исследована в проспективной части исследования, в которую вошли 32
пациентки с избыточной массой тела и ожирением (ср. возраст 30,6±4,6 лет,
ИМТ 30,6±3,9 кг/м2) и 32 женщины с нормальной массой тела (ср. возраст
29,8±3,7 лет, ИМТ 20,0±1,9 кг/м2). Индукцию суперовуляции осуществляли
фоллитропином-β, который пациентки вводили самостоятельно с помощью
шприц-ручки, и антагонистами Гн-РГ (ганиреликсом).
Критериями включения были возраст моложе 38 лет, отсутствие
вмешательств на яичниках, не более трех неудачных попыток ЭКО в
анамнезе. Критериями исключения явились наличие противопоказаний к
индукции суперовуляции и уровень ФСГ более 12 МЕ/л.
Ожирение и степень его выраженности диагностировались на
основании величины ИМТ (ВОЗ, 1997 г.), СПКЯ − на основании критериев
Роттердамской конференции (2003 г), а МС − согласно критериям
Международной федерации диабета (2005 г).
У
всех
участников
исследования
проводилось
обследование, которое включало следующие этапы:
комплексное
9
 Клинико-анамнестическое исследование:
 подробное изучение соматического и гинекологического анамнеза;
 объективное исследование.
 Лабораторные исследования
 до
начала
стимуляции
(ФСГ,
ЛГ,
17-гидроксипрогестерон,
дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С), тестостерон, ПССГ,
лептин, иммунореактивный инсулин (ИРИ), глюкоза, липидный спектр
- холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП);
 в конце стимуляции (тестостерон, эстрадиол, лептин, ИРИ, глюкоза).
 Ультразвуковое исследование органов малого таза до начала лечения и в
процессе индукции овуляции (ультразвуковой мониторинг).
 Анкетирование (оценка безопасности и удобства шприц-ручки для
введения фоллитропина-β).
 Статистические методы обработки полученных данных («Statistica-6»):
были использованы критерии Вилкоксона (для связанных групп), МаннаУитни
и
метод
корреляционный
Краскела-Уоллиса
анализ
Спирмана.
(для
Для
несвязанных
оценки
качественными показателями использовали метод χ2,
χ2
различий
групп),
между
с поправкой Йетса
при абсолютных частотах менее 10, а также односторонний критерий
Фишера для небольших выборок (менее 5).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ комплексного клинико-лабораторное обследования пациенток
ретроспективной части исследования показал, что в 48,4% ожирение
сопровождается
нарушениями
тенденциями
развитии
в
этих
менструального
нарушений
цикла.
стали
Основными
гиперандрогения,
хроническая ановуляция и формирование СПКЯ, что, в конечном счете, и
привело, к бесплодию. У таких пациенток преобладал андроидный тип
распределения жировой ткани (в 73,3%), а степень ожирения не оказывала
влияния на частоту и выраженность нарушений ритма менструаций.
10
Олигоменорея доминировала в подгруппах пациенток с избыточной массой
тела и ожирением I степени, а при ожирении II и III степени наблюдалась
даже более благоприятная ситуация, при которой часто сохранялся
регулярный ритм менструаций. Это вызвало некоторое удивление, поскольку
традиционно выраженность нарушений менструального цикла связывают со
степенью ожирения. Хотя известны и другие факты, согласно которым
женщины с ожирением часто имеют регулярный ритм менструации и
сохраненную фертильность, которая не зависит от степени выраженности
ожирения [Diamanti-Kandarakis E., 2001]. Низкую частоту овуляторной
дисфункции у пациенток с ожирением высокой степени можно объяснить
тем, что у этих пациенток преобладал феминный тип распределения жировой
ткани, а у пациенток с избыточной массой тела и ожирением I степени –
андроидный тип. У каждой четвертой пациентки СПКЯ сочетался с МС, что
вполне закономерно. В последние годы появился целый ряд публикаций,
утверждающих, что ведущим патогенетическим механизмом СПКЯ является
именно инсулинорезистентность
- основной маркер метаболического
синдрома [Геворкян М.А., 2006]. С учетом того, что МС встречался и у
женщин без СПКЯ, пациентки с метаболическими нарушениями были
выделены в отдельную подгруппу. У 51,6% пациенток ожирение не
сопровождалось ни СПКЯ, ни МС, менструальный цикл был регулярный и
овуляторный. Эти пациентки составили подгруппу с так называемым
«простым» ожирением, при этом ожирение лишь сопутствовало бесплодию.
Анализ средних значений гормональных показателей у пациенток
проспективной части исследования показал, что андроидное ожирение
сопровождается более высокой степенью андрогенизации. Это выражалось в
тенденции к более высокому уровню ЛГ, тестостерона и ДГЭА-С, а также в
снижении уровня ПССГ, что отражалось в повышении биодоступности
андрогенов и достоверно более высоком индексе свободного тестостерона
(ИСТ).
11
Инсулинорезистентность была выявлена у 46,8%
пациенток основной
группы. Корреляции между окружностью талии (ОТ) и ИРИ (ρ=0,284,
p0,05) и ОТ и индексом
взаимосвязи
Homa (ρ =0,269, p0,05) свидетельствуют о
ожирения с нарушениями углеводного обмена. У 78,1%
пациенток была выявлена дислипидемия.
У 87,5% пациенток основной группы наблюдалась гиперлептинемия, при
этом по сравнению с пациентками с нормальной массой тела отмечалось 4-х
кратное повышение уровня лептина. Наличие положительной связи между
лептином и ИМТ (ρ =0,398; p=0,024), лептином и ИРИ (ρ =0,436; p<0,012)
позволяет предположить, что лептин влияет на функцию яичников через
гиперинсулинемию. Для определения относительной гиперлептинемии был
использован показатель лептин/ИМТ. В нашем исследовании относительная
гиперлептинемия была выявлена у 100% пациенток основной группы.
Имеются данные, что значение индекса лептин/ИМТ больше или равное 0,7
сопровождается ухудшением результатов программ ВРТ [Brannian J.D.,
2001]. У 96,9% женщин индекс лептин/ИМТ превышал 0,7, однако
корреляции с исходами лечения мы не наблюдали.
У больных с ожирением и СПКЯ гормональные и метаболические
нарушения оказались более выраженные, что согласуется с результатами
других исследований [Купринашвилли М.И., 2007]. Так, средние уровни ЛГ,
тестостерона и ИСТ в этой группе оказались достоверно более высокими
(9,1±1,34 ME/л; 3,1±0,2 нмоль/л; 14,3±1,42%), чем у больных с «простым»
ожирением
(4,6±1,6
ME/л;
1,6±0,6
нмоль/л;
2,8±0,8%).
Выявленные
изменения можно объяснить более высокими уровнями ИРИ (15,3±2,9
мЕД/л) у больных с СПКЯ по сравнению
с «простым» ожирением
(9,4±3,3мЕД/л) и его ингибирующим влиянием на секрецию ПССГ. Частота
инсулинорезистентности у пациенток с ожирением и СПКЯ оказалась
довольно высокой - 77,7%.
Уровень лептина в этой подгруппе больных
также оказался значимо выше (54,7±12,3 нг/мл), чем у женщин с «простым»
ожирением (41,6±10,1 нг/мл, р<0,05). Концентрация ИРИ и лептина при МС
12
оказалась самой высокой (17,7±2,3 мЕД/л; 65,4±23,4 нг/мл соответственно).
Таким образом, СПКЯ и МС являются определяющими факторами в генезе
нарушений репродуктивной системы у больных с ожирением.
Выявленные
подтипы
позволили
рассматривать
пациенток
с
ожирением и бесплодием как неоднородную группу больных, имеющих
разную степень гормональных и метаболических нарушений, что в какой-то
степени объясняет разный характер результатов исследований, связанных с
ожирением и ВРТ.
При анализе суммарной дозы гонадотропинов и продолжительности
индукции суперовуляции оказалось, что с увеличением ИМТ возрастает
потребность
в
гонадотропинах
и
увеличивается
продолжительность
стимуляции, а число полученных ооцитов снижается (табл.1).
Таблица 1. Параметры индукции суперовуляции в зависимости от
степени ожирения (среднее ± стандартное отклонение)
Показатель
Количество циклов
Суммарная
доза
ИМТ
25-29,9 кг/м2,
n =17
20
ИМТ
30-34,9 кг/м2,
n=9
12
ИМТ
≥ 35 кг/м2,
n=5
6
p
2427±539
3070±697
3687±889
0,02
11,5±1,7
12,0±2,8
13,8±1,6
0,243
18,3±9,3**
11,6±7,4
8,6±3,8**
0,063
11,1±2,1
11,2±2,3
12,0±2,5
0,958
гонадотропинов, МЕ
Продолжительность
стимуляции, дни
Количество ооцитов
Толщина эндометрия в
день переноса
эмбрионов (ПЭ), мм
Возможно, это связано с тем, что избыточная масса тела снижает
чувствительность к гонадотропинам. В литературе это явление описано под
названием
как
«гонадотропинрезистентность».
Считается,
что
множественное развитие фолликулов возможно только тогда, когда уровень
циркулирующего ФСГ превышает определенный порог. По мнению Imani и
13
соавт. (2002), у пациенток с ожирением пороговый эффект экзогенного ФСГ
снижен, что приводит к росту меньшего числа фолликулов и требует более
высокой дозы ФСГ. Однако, возможно, большая доза потребность в
гонадотропинах обусловлена всего лишь необходимостью поддержания
определенной концентрации экзогенного ФСГ на кг массы тела. У пациенток
с ожирением и СПКЯ, а также при сочетании ожирения с МС было получено
большее число ооцитов, чем у пациенток с «простым» ожирением (табл.2).
Таблица 2. Параметры индукции суперовуляции в зависимости от
наличия или отсутствия метаболического синдрома и СПКЯ
Показатель
«Простое»
Ожирение
Ожирение
ожирение,
и МС,
и СПКЯ,
n=15
n=9
n=15
2977±710
2481±625
2655±889
0,131
12,2±2,3
11,9±2,3
11,8±2,0
0,997
Количество ооцитов
10,1±6,1
17,5±10,9
18,6±9,3
0,006
Количество
4,9±2,1
8,3±5,7
7,2±5,2
0,372
11,2±2,4
11,8±2,5
11,8±2,3
0,904
Суммарная
доза
р
гонадотропинов, МЕ
Продолжительность
стимуляции, дни
эмбрионов
Толщина эндометрия
в день ПЭ, мм
Некоторые авторы связывали неблагоприятное воздействие ожирения
на исходы ВРТ с влиянием на эндометрий [Wattanakumtornkul, 2003], однако
мы в своей работе не наблюдали статистически значимых различий между
группами по толщине эндометрия в день переноса эмбрионов (ПЭ), что
согласуется с данными более поздних исследований [Seung-Yup Ku, 2006].
В литературе встречаются сведения о более трудном выполнении
пункции фолликулов и у пациенток с ожирением
[Tamer E., 2009]. Мы
полностью солидарны с авторами данной работы, так как увеличение слоя
подкожно-жировой клетчатки, а также висцерального жира, особенно у
14
пациенток с андроидным ожирением, снижало возможность мануальной
фиксации яичника через переднюю брюшную стенку во время пункции
фолликулов и ухудшало качество визуализации при ультразвуковом
исследовании.
Что касается клинических исходов индукции суперовуляции, то
оказалось,
что
наиболее
неблагоприятными
вариантами
являются
андроидное ожирение, сочетание ожирения с СПКЯ и МС, где частота
имплантации была самая низкая и составила 17,6%, 16,2% и 11,1%
соответственно. При феминном типе распределения жировой ткани и
у
пациенток с «простым» ожирением частота имплантации оказалась
достаточно высокой (28% и 26,0% соответственно). Самая высокая частота
имплантации (30,8%) оказалась у пациенток с ожирением высокой степени
(ИМТ ≥ 35 кг/м2), где преобладали феминный тип распределения жировой
ткани и
«простое» ожирение. Такая же ситуация наблюдалась и
относительно другого основного показателя эффективности лечения частоты наступления клинической беременности. У пациенток с андроидным
ожирением, при сочетании ожирения с СПКЯ и при МС частота наступления
клинической беременности также оказалась самой низкой и составила всего
17,6%, 23,5% и 18,2% соответственно. При этом у пациенток с СПКЯ и МС
исходно было получено большее число ооцитов, чем у пациенток с
«простым» ожирением, однако многие клетки оказались незрелыми, что
привело к более низкой частоте оплодотворения у этих подгрупп пациенток.
Частота родов живым плодом у пациенток с андроидным ожирением была
еще ниже - 11,8% (одна беременность оказалась неразвивающейся). При
феминном типе распределения жировой ткани и у пациенток с «простым»
ожирением частота наступления беременности была достаточно высокой
(42,9% и 40% соответственно). У пациенток с ИМТ ≥ 35 кг/м2 частота
наступления беременности оказалась самой высокой (66,6%), а в подгруппе с
избыточной массой тела, где преобладали пациентки с андроидным
ожирением, СПКЯ и МС, составила всего 25%. Низкая частота имплантации
15
и, как следствие, более низкая частота наступления беременности у
пациенток
с
МС
и
СПКЯ,
по-видимому,
связаны
с
влиянием
гиперандрогении, гиперинсулинемии и, возможно, гиперлептинемии на
ранние этапы имплантации.
Помимо эффективности чрезвычайно важным аспектом лечения является
его
переносимость и
осложнений
индукции
ретроспективной
части
безопасность. Одним из наиболее
суперовуляции
исследования,
является
показал,
что
серьезных
СГЯ.
Анализ
частота
СГЯ
(учитывались все степени его проявления) у пациенток с избыточной массой
тела и ожирением, в целом, значимо выше, чем у пациенток с нормальной
массой тела (26,7% и 12,0% соответственно). Интересно было отметить, что с
увеличением ИМТ частота СГЯ снижалась. Если у пациенток с ожирением
высокой (II-III) степени не наблюдалось ни одного случая СГЯ, то у
пациенток с избыточной массой тела она оказалась максимальной (40%), а
частота
СГЯ тяжелой степени при этом составила 5%. У пациенток с
феминным ожирением частота СГЯ была значимо ниже, чем у женщин с
андроидным
ожирением
(9,5%
и
35,3%
соответственно).
Наиболее
неблагоприятными факторами риска развития СГЯ оказались сочетание
ожирения с СПКЯ и МС (диаграмма 1). Именно у пациенток последней
подгруппы частота СГЯ оказалась самой высокой (45,5%). У женщин с
«простым» ожирением частота СГЯ оказалась наименьшей (10%).
Диаграмма 1. Частота СГЯ (%) в зависимости от наличия или
отсутствия СПКЯ и МС
Индукция суперовуляции ретроспективной части исследования проводилась
по длинному протоколу с использованием чМГ, который содержит равное
количество ФСГ и ЛГ. Препарат позволяет получить большое количество
синхронно
растущих
оплодотворения,
ооцитов,
имплантации
и
обеспечивает
наступления
хорошие
показатели
беременности,
однако
сопровождается достаточно высоким риском СГЯ, особенно у пациенток с
СПКЯ. Экзогенный ЛГ может дополнительно стимулировать синтез
андрогенов, который и без того повышен у этой подгруппы пациенток. При
инсулинорезистентности
и
гиперинсулинемии
инсулин
стимулирует
собственные рецепторы и рецепторы инсулиноподобного фактора роста
(ИПФР-1), увеличивает количество рецепторов к ЛГ в яичниках и оказывает
ЛГ-подобное действие, что приводит к увеличению содержания андрогенов в
фолликулярной жидкости и нарушает процессы фолликулогенеза. Логично
предположить, что чистый ФСГ, лишенный активности ЛГ, может снизить
риск СГЯ у этой группы пациенток. Именно по этой причине для индукции
суперовуляции
рекомбинантный
в
проспективной
ФСГ
части
(фоллитропин-),
исследования
а
чтобы
был
выбран
уменьшить
продолжительность лечения и суммарную дозу гонадотропинов и риск СГЯ,
был использован протокол с антагонистами Гн-РГ, которые в меньшей
степени подавляют гипофиз, чем агонисты Гн-РГ. Антагонисты Гн-РГ также
позволяют снизить риск тяжелого СГЯ.
Продолжительность стимуляции фоллитропином-β на фоне ганиреликса у
пациенток основной группы оказалась выше, чем у пациенток контрольной
группы (12,8±1,4 дней и 11,4±1,1 дня; p<0,05). Суммарная доза ФСГ у
пациенток с избыточной массой тела и ожирением также была больше, чем у
пациенток с нормальной массой тела (1910±509 МЕ и 1535±336 МЕ; p<0,05),
однако в обеих группах доза потребовалось меньше гонадотропинов, чем при
использовании агонистов Гн-РГ и чМГ.
Чрезвычайно важным является момент начала введения антагонистов ГнРГ. Мы
начинали вводить ганиреликс при достижении лидирующим
17
фолликулом диаметра 14 мм, т.е. через 7,2±0,6 дней после начала стимуляции
рФСГ в основной группе и через 6,3±0,7 дней – в контрольной группе. У
пациенток с избыточной массой тела и ожирением латентная фаза роста
фолликулов оказалась более длительной. У одной пациентки с ИМТ 35 кг/м2
произошла преждевременная овуляция, что позволяет предположить, что
женщинам с ожирением высокой степени требуется более высокая доза
антагонистов Гн-РГ.
Различий по толщине эндометрия в проспективной части исследования
также выявлено не было. Подтверждением отсутствия негативного влияния
на эндометрий является высокая частота имплантации у пациенток основной
группы (26,1%), она оказалась даже выше, чем у пациенток контрольной
группы, хотя различия были статистически незначимы (21,2%, р>0,05).
В
проспективной
части
исследования
количество
фолликулов и
аспирированных ооцитов у пациенток с ИМТ>25 кг/м2 также оказалось
достоверно
ниже, чем у пациенток с нормальной массой тела. Однако
исходный овариальный резерв пациенток обеих групп был сопоставим, т.е. у
пациенток
фолликулов,
с
ожирением,
меньшее
несмотря
число
на
фолликулов
большое
число
достигает
антральных
преовуляторных
размеров. Тем не менее, концентрация эстрадиола в день введения
хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в
основной
группе
оказалась выше, чем в контрольной группе, что, возможно, связано с его
продукцией многочисленными мелкими фолликулами.
Одной из задач проспективной части исследования был анализ динамики
половых гормонов и метаболических показателей в процессе индукции
суперовуляции (табл.3).
18
Таблица 3. Динамика гормональных и метаболических показателей во
время индукции суперовуляции
Показатель*
Основная
Контрольная
группа
группа
Тестостерон1, нг/дл
1,9±0,9
1,4±0,6
Тестостерон2, нг/дл
4,0±0,8**
2,3±1,3**
Эстрадиол, пг/мл
1505±689,7
1395±632,3
Глюкоза1, нмоль/л
4,7±1,2
4,6±0,6
Глюкоза2, нмоль/л
4,9±0,8
4,7±0,7
Инсулин1, мЕД/л
13,5±2,8
4,9±1,7
Инсулин2, мЕД/л
18,1±3,6**
6,3±1,8
Лептин1, нг/мл
48,1±6,4
12,3±5,2
Лептин 2, нг/мл
68,1±8,2**
15,6±6,4
*1,2 – показатели в начале и в конце стимуляции соответственно
** – различия между значениями 1 и 2 статистически значимые (p<0,05)
В нашем исследовании было выявлено закономерное увеличение уровня
стероидных половых гормонов. Во время стимуляции наблюдалось
статистически значимое увеличение концентрации тестостерона в обеих
группах, однако в группе с избыточной массой тела это увеличение было
более выраженным (в 2 раза). У 4 пациенток основной группы, у которых
развился СГЯ, отмечались исходно более высокие показатели тестостерона,
которые в конце стимуляции превысили базальные показатели в 2,4 раза.
Таким образом, превышение уровня тестостерона более, чем в 2 раза, можно
считать прогностическим фактором риска развития СГЯ.
Статистически
значимых изменений концентрации глюкозы за время
стимуляции выявлено не было. У пациенток с нормальной массой тела в
процессе
стимуляции
концентрации
инсулина
и
лептина
несколько
повысились (с 4,9±1,7 мЕД/л до 6,3±1,8 мЕД/л и с 12,3±5,2 н/мл до 15,6±6,4
нг/мл
соответственно),
незначимыми
(p>0,05),
однако
что
различия
оказались
свидетельствует
о
статистически
«метаболической
нейтральности» используемых для стимуляции препаратов. В отличие от
19
контрольной группы при избыточной массе тела и ожирении отмечалось
статистически значимое повышение уровня ИРИ (в 1,3 раза) и лептина (в 1,4
раза). У пациенток с СГЯ эти показатели увеличились в той же степени,
таким образом, уровень ИРИ и лептина в конце стимуляции не отражает риск
развития
СГЯ.
У
пациенток
с
прогрессирующей,
неразвивающейся
беременностью и при отсутствии наступления беременности степень
увеличения лептина и ИРИ оказалась одинаковой, таким образом, измерение
этих показателей в конце стимуляции с практической точки зрения смысла
не имеет. Однако выявление базальной инсулинорезистентности позволяет
сформировать группы риска по отсутствию беременности и прекращению ее
развития (частота инсулинорезистентности у пациенток с прогрессирующей
беременностью составила 14,3%, в подгруппе, где
беременность не
наступила – 33,3%, а при неразвивающейся беременности – 66,6%, различий
по
степени
гиперинсулинемии
выявлено
не
было).
Что
касается
гиперлептинемии, то у больных с СГЯ базальный уровень лептина оказался
несколько выше, чем у остальных пациенток группы, однако ввиду
небольшого числа пациенток с СГЯ различия оказались незначимыми. При
неразвивающейся, прогрессирующей беременности и при ее отсутствии
различий по базальному уровню лептина обнаружено не было. Таким
образом, не выявили связи между гиперлептинемией и исходами программ
ВРТ.
В группе с нормальной массой тела ПЭ чаще осуществляли на стадии
бластоцисты (53,3%), что свидетельствует о хорошем качестве эмбрионов, а
в группе с избыточной массой тела – чаще на третьи сутки развития (93%),
что частично обусловлено меньшим количеством полученных эмбрионов
хорошего
качества.
Это
согласуется
с
соответствующей
частотой
формирования бластоцист (49,6% при нормальной массе тела и 32,9% при
избыточной массе тела и ожирении). Следует отметить, что у пациенток с
«простым» ожирением, в том числе при высоком ИМТ, как правило,
преобладали эмбрионы хорошего качества.
20
Клинические исходы лечения при использовании антагонситов Гн-РГ и
фоллитропина-β представлены в таблице 4.
Таблица 4. Клинические исходы лечения
Параметр
Число циклов с ПЭ, абс.(%)
Основная
Контрольная
группа
группа
31 (96,9)
30 (93,8)
р
0,5
Частота имплантации, %
26,1
21,2
0,32
Частота образования бластоцист, %
32,9%
49,6 %
0,086
Частота наступления биохимической
53,1
53,1
0,8
клинической
53,1
50,0
1,0
невынашивания
17,6
6,3
0,72
прогрессирующей
43,8
46,9
1,0
43,8
46,9
1,0
беременности, %
Частота
наступления
беременности, %
Частота
беременности, %
Частота
беременности, %
Частота родов живым плодом, %
Частота наступления биохимической беременности в расчете на пункцию
оказалась достаточно высокой и составила в обеих группах по 53,1%, а
частота клинической беременности равнялась 53,1% и 50,0% в основной и
контрольной группах соответственно (р>0,05). Немалую роль в достижении
таких высоких показателей, возможно, сыграл и тип используемого ФСГ
(рекомбинантный фоллитропин-β), гарантирующий постоянство вводимой
дозы, и способ введения препарата (шприц-ручка), обеспечивающий
минимальную
потерю
препарата
при
введении.
Высокая
частота
имплантации на перенесенный эмбрион в обеих группах (26,1% и 21,2%,
р>0,05)
свидетельствует о хорошем качестве эмбрионов.
Частота
прогрессирующей беременности также оказалась не ниже, чем при
использовании стандартного длинного протокола, а даже выше, что
возможно обусловлено уменьшением негативного влияния гиперандрогении
21
и гиперинсулинемии на ранние этапы имплантации и эмбриогенеза при
использовании рекомбинантного ФСГ.
Сложно делать какие-либо выводы относительно влияния ожирения на
акушерские потери и осложнения беременности из-за относительно
небольшого объема выборки. На основании анамнестических данных
пациенток ретроспективной части исследования нами было выявлено, что у
больных с ожирением частота неразвивающейся беременности превышает
таковую у пациенток с нормальной массой тела. В проспективной части
работы частота неразвивающейся беременности в основной группе оказалась
выше, чем, в контрольной группе, однако различия оказались статистически
незначимы. Тем не менее, следует отметить, что у двух из трех пациенток
проспективной части исследования неразвивающаяся беременность возникла
на фоне СПКЯ и МС. По мнению
многих авторов невынашивание
беременности у пациенток с ожирением после ЭКО обусловлено не ВРТ, а
самим ожирением.
Несмотря на то, что у многих пациенток проспективной части
исследования риск развития СГЯ изначально был достаточно высок, ни
одного случая СГЯ тяжелой степени, потребовавшего лечения в условиях
стационара, зарегистрировано не было, лишь в 2 случаях ПЭ был отменен изза риска усугубления симптомов СГЯ. Это свидетельствует о безопасности
протокола с антагонистами Гн-РГ и рекомбинантным ФСГ даже у пациенток
с высокой фолликулярной активностью.
После окончания лечения с помощью анкетирования был проведен опрос
по удобству пользования шприц-ручкой для введения ФСГ. Все пациентки
отметили,
что
инъекции
с
использованием
ручки-инжектора
менее
болезненны, чем при использовании обычного шприца. Возможно, это
объясняется микроразмерами иглы и микрообъемом вводимого препарата,
что значительно снижает боль в месте инъекции. Дискомфорта с
психологической точки зрения от использования шприц-ручки также ни в
одном из случаев выявлено не было. Для большинства пациенток очень
22
важным оказалось самостоятельное использование ручки-инжектора без
дополнительной помощи со стороны медицинского персонала. Местные
реакции (кровоподтеки, покраснение, припухлость) наблюдались у 15,6%
пациенток, однако они были слабо выражены и не привели к прекращению
лечения.
Таким образом, влияние избыточной массы тела и ожирения на
эффективность
программ ВРТ неоднозначно. Контролируемая индукция
суперовуляции у пациенток с высоким ИМТ, как правило, сопровождается
более длительной стимуляцией, большей суммарной дозой гонадотропинов
и снижением числа получаемых ооцитов. Индукция суперовуляции у
пациенток с избыточной массой тела и ожирением по длинному протоколу с
агонистами Гн-РГ и чМГ сопровождается повышенным риском развития
СГЯ. Результаты проведенного исследования позволяют утверждать, что
индукция суперовуляции с применением фоллитропина-β, вводимого с
помощью шприц-ручки,
на фоне антагонистов Гн-РГ позволяет достичь
хороших показателей наступления беременности при невысокой дозе
гонадотропинов, небольшой продолжительности стимуляции и низком риске
СГЯ и является, таким образом, высокоэффективным и безопасным методом
лечения пациенток с избыточной массой тела и ожирением.
ВЫВОДЫ
1. Группа пациенток с ожирением и бесплодием неоднородна. У 51,6%
женщин преимущественно с феминным типом распределения жировой
ткани ожирение лишь сопутствует бесплодию, а гормональные и
метаболические
нарушения
инсулинорезистентность,
отсутствуют.
В
гиперинсулинемия,
48,6%
наблюдений
гиперлептинемия
и
гиперандрогения приводят к формированию МС и СПКЯ, что становится
причиной бесплодия.
2. Индукция суперовуляции у пациенток с ожирением сопровождается более
продолжительной
стимуляцией,
увеличением
суммарной
дозы
23
гонадотропинов и получением меньшего числа фолликулов и ооцитов по
сравнению с пациентками с нормальной массой тела.
3. У пациенток с феминным типом распределения жировой ткани (54,9%)
требуется большая доза гонадотропинов, чем у пациенток с андроидным
типом ожирения (45,1%), у которых в свою очередь отмечается тенденция
к получению большего числа ооцитов. Ожирение не влияет на толщину
эндометрия в день ПЭ.
4. Наиболее неблагоприятным вариантом ожирения, негативно влияющим
на исходы ЭКО, являются андроидный тип ожирения в сочетании с СПКЯ
и МС, что отражается в снижении частоты имплантации, клинической и
прогрессирующей беременности в 2 раза, а также в повышении риска
СГЯ в 4 раза.
5. Протокол
стимуляции
рекомбинантным
ФСГ
с
использованием
антагонистов Гн-РГ позволяет получить хороший ответ яичников и
высокую частоту наступления беременности при низком риске СГЯ.
6. Распределение пациенток в зависимости от типа и степени ожирения
позволяет сформировать группы риска по СГЯ, что в свою очередь дает
возможность индивидуализировать выбор протокола стимуляции в
процессе лечения бесплодия с помощью ВРТ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У всех пациенток с ожирением и бесплодием необходимо проводить
гормональное обследование и диагностику нарушений углеводного и
липидного обмена ввиду высокой частоты у них СПКЯ (48,4%) и МС
(29%)
2. Ожирение без метаболических и эндокринных расстройств не оказывает
неблагоприятного воздействия на исходы программ ВРТ, тем не менее,
учитывая
высокий
риск
акушерских
осложнений,
пациенткам
с
ожирением высокой степени (ИМТ ≥ 40 кг/м2) необходимо снижать массу
тела перед индукцией суперовуляции
24
3. Сочетание ожирения с СПКЯ и МС приводит к снижению частоты
клинической
и
прогрессирующей
беременности,
поэтому
таким
пациентам при подготовке к лечению методами ВРТ требуется коррекция
гормональных и метаболических нарушений
4. Всем пациенткам с ожирением необходимо
выявлять базальную
инсулинорезистентность, что позволит сформировать группы риска по
неразвивающейся беременности и неудачному исходу программ ВРТ и
определить тактику лечения, направленную на профилактику этих
осложнений
5. Увеличение тестостерона в процессе индукции суперовуляции более чем в
2 раза можно считать прогностическим фактором риска развития СГЯ
6. Индукцию суперовуляции у пациенток с ожирением без метаболических и
эндокринных расстройств
при скудном и умеренном фолликулярном
резерве лучше начинать с более высоких доз гонадотропинов (не менее
200 МЕ/сут)
7. У пациенток с андроидным ожирением, СПКЯ и МС повышен риск СГЯ,
поэтому индукцию суперовуляции у этих пациенток предпочтительнее
проводить по короткому протоколу с антагонистами Гн-РГ, начиная с
низких доз рекомбинантного ФСГ (150 МЕ/сут), а появление первых
признаков СГЯ является показанием к отмене ПЭ в цикле стимуляции и
их криоконсервации с целью переноса в последующих циклах.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Подзолкова
Н.М.,
Аншина
М.Б.,
Колода
Ю.А.
Особенности
использования вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток
с ожирением (обзор литературы) // Проблемы репродукции. – 2008.– №
4.–С.44.
2. Подзолкова Н.М., Аншина М.Б., Колода Ю.А., Шамугия Н.Л., Смирнова
А.А., Абляева Э.Ш. Эффективность программ ВРТ с использованием
25
фоллитропина-β и ганиреликса // Проблемы репродукции. – 2008.– № 5.
–С.40.
3. Подзолкова Н.М., Аншина М.Б., Шамугия Н.Л., Абляева Э.Ш., Колода
Ю.А. Влияние массы тела на эффективность программ вспомогательных
репродуктивных технологий // Материалы второго международный
конгресс по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье и
планирование семьи». – 2008.– С.366.
4. Подзолкова Н.М., Аншина М.Б., Колода Ю.А., Шамугия Н.Л., Абляева
Э.Ш.,
Смирнова
А.А.
Особенности
стимуляции
суперовуляции
фоллитропином-β и ганиреликсом в программе ЭКО/ИКСИ // Сборник
тезисов научно-практической конференции «Технологии XXI века в
гинекологии». – 2008.– С.172.
5. Колода Ю.А. Особенности программ ЭКО/ИКСИ при использовании
фоллитропина-β и ганиреликса у пациенток с избыточной массой тела и
ожирением // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. –
2008.– С.381.
6. Аншина М.Б., Подзолкова Н.М., Колода Ю.А., Шамугия Н.Л., Смирнова
А.А., Абляева Э.Ш. Особенности индукции суперовуляции у пациенток с
избыточной
массой тела и ожирением // Проблемы репродукции. –
2009.– № 1.– С.65.
7. Колода Ю.А. Прогностические факторы исходов программ ВРТ у
пациенток с ожирением // Материалы конференции молодых ученых,
посвященной 80-летию РМАПО. - 2010 – С.126.
8. Koloda Y.A., Podzolkova N.M., Anshina M.B., Shamugia N.L., Smirnova
A.A., Abliaeva E.S. Effect of overweight and obesity on assisted reproductive
technology outcomes (Влияние избыточной массы тела и ожирения на
исходы
программ
вспомогательных
репродуктивных
технологий).
Сборник тезисов 14 th World Congress of Gynecological Endocrinology
(ISGE).-Florence, Italy.-4-7 March 2010