01. Биологические эффекты - Radiation Protection of Patients
advertisement
МАГАТЭ РАДИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ ЧАСТЬ 1. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ 1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ, КЛЕТОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Так как клетка является основной структурой живой материи, то взаимодействие ионизирующего излучения с живой материей это взаимодействие ионизирующего излучения с клеткой или, более конкретно, со структурами и молекулами различных компонентов клетки. Существует много данных, указывающих на то, что молекула ДНК в облученных клетках является основной мишенью ионизирующего излучения. Повреждение ДНК может привести к необратимым повреждениям клеток, например, подавляющим ее способность делиться, или к структурным изменениям, влияющим на функции клеток. ДНК может быть повреждена прямым воздействием энергии ионизирующего излучения, которое приводит к разрушению химических связей и структурным изменениям молекулы. Это называется эффектом прямого действия. Повреждение ДНК может также вызываться косвенным действием излучения. В этом случае энергия излучения приводит к образованию свободных радикалов и других сильных окислителей в окрестности молекулы ДНК, которые взаимодействуют с молекулой ДНК и вызывают химические изменения. Возможны несколько видов первичных повреждений ДНК: разрушения одной или обеих цепочек ДНК (одиночные или двойные разрывы), замена нуклеотида, разрушение водородных связей между основаниями, и т.д. Важно понимать, что не каждый тип повреждения ДНК или другой молекулы приведет к необратимому повреждению клетки. Любая биологическая система имеет способность к восстановлению (репарации), которoe обычно очень эффективнo. Однако, если механизм репарации дает сбой, то возникающие биохимические изменения в клетке приводят к её модификации или смерти. Процесс клеточной модификации может привести к трансформации клетки в опухолевую клетку или, в случае модификации зародышевой клетки, к мутациям наблюдаемым как наследственные эффекты. Как правило, в лаборатории реакцию клеток на разные дозы ионизирующего излучения описывают кривыми выживания клеток, которые показывают зависимость доли выживших клеток от дозы радиации. Несколько факторов влияют на форму кривых выживаемости клеток: качество излучения поглощенная доза дозы фракционирования тип клеток присутствие радиопротекторов / сенсибилизаторов температура Качество излучения, или тип ионизирующего излучения и его энергия являются очень важными фактороми. В общем случае доля клеток выживающих после облучения определённой дозой радиации будет уменьшаться с ростом ЛПЭ (линейной передачи энергии) излучения. Причиной этого эффекта является то, что вероятность создания необратимого повреждения молекулы-мишени намного выше, если поглощенная клеткой доза и акты ионизации распределяются плотно вдоль треков заряженных частиц, в отличие от более случайного распределения актов ионизации в клетке, как это происходит в случае фотонов. Радиочувствительность клеток и тканей варьируется в широком диапазоне. Она зависит от дифференциации и пролиферации клеток, что было известно с начала этого века, хотя есть и некоторые исключения из этого общего правила. Для большинства клеток радиочувствительность меняется в 1 МАГАТЭ РАДИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ ЧАСТЬ 1. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ течение клеточного цикла, достигая максимальной величины во время митоза. Хрусталик глаза, гонады и лимфоциты – это примеры тканей и клеток, которые имеют высокую радиочувствительность, в то время как кости, мышцы и нервные клетки имеют низкую радиочувствительность. Так как поглощение энергии ионизирующего излучения является случайным процессом, даже при очень низких дозах есть определенная вероятность того, что достаточное количество энергии будет поглощено критической молекулой (мишенью) чтобы привести к повреждению или даже гибели клетки. Если одна клетка или небольшое количество клеток погибает от радиации, то это не вызовет никаких последствий для облученной ткани или организма. Однако, если облучение клетки вызывает генетические изменения или изменения, приводящие к возникновению злокачественной опухоли, то результат может иметь серьезные последствия для облученного организма и для будущих поколений. Даже при очень низких дозах, существует очень небольшая, но конечная вероятность, что такие последствия могут возникнуть. С увеличением дозы частота таких стохастических эффектов будет увеличиваться, но эффект будет оставаться постоянным (облучение либо вызовет рак либо нет). При очень высоких дозах облучения число уничтоженных клеток будет увеличиваться, и на определенном уровне повреждение облученного органа может быть обнаружено клинически. При таких уровнях облучения дальнейшее увеличение дозы радиации приводит к усилению эффекта до тех пор, пока целый орган или организм не будет уничтожен. Такие эффекты облучения называются детерминированными. Для радиационной защиты важны как стохастические, так и детерминированные эффекты. Основная цель радиационной защиты – это избежать детерминированных эффектов и уменьшить вероятность стохастических эффектов до минимального разумно достижимого уровня. 2. ДЕТЕРМИНИРОВАННЫЕ ЭФФЕКТЫ Экспериментально было показано, что для детерминированных эффектов существует пороговая доза, ниже которой потеря клеток в органе будет компенсироваться и её невозможно будет обнаружить клинически. Выше этой пороговой дозы тяжесть повреждения возрастет с увеличением поглощенной дозы. Если рассматривать зависимость частоты детерминированных эффектов от дозы для населения, то оно, как правило, будет сигмовидной формы, где крутизна кривой отражает разброс индивидуальных зависимостей тяжести эффекта от дозы. Пороговая доза зависит от конкретного детерминированного эффекта. Например, пороговая доза для кожной эритемы составляет 3-5 Гр, а для некроза кожи около 50Gy. Пороговые дозы могут казаться очень высокими и значительно выше доз, которые могут быть получены работником в области ядерной медицины. Однако, существуют ситуации, когда облучение может превысить пороговую дозу. Примером такой ситуации является длительное использование ампул и шприцев с радиофармпрепаратами без использования радиационых экранов. Некоторые несчастные случаи могут привести к достаточно высокой дозе облучения всего тела, в результате чего облученный человек умирает. Причиной смерти, как правило, является гибель существенной части клеток жизненно важных органов. Порог смертельной дозы облучения всего тела для рентгеновского и гамма излучений составляет примерно 1 Гр. При дальнейшем увеличении поглощенной дозы число выживающих людей уменьшается, и без медицинского вмешательства при дозе в 6 Гр составляет менее одного 2 МАГАТЭ РАДИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ ЧАСТЬ 1. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ процента. Причиной смерти при облучении всего тела дозой меньше 5 Гр является потеря стволовых клеток костного мозга. Шансы выживания можно повысить, путём трансплантации костного мозга от подходящего донора. Лечение жертв аварии на Чернобыльской АЭС показали, что использование факторов роста костного мозга может улучшить шансы выживания. При дозах выше 5 Гр повреждение желудочно-кишечного тракта приводит к смерти в течение 1-2 недель после облучения. При очень высоких дозах радиационное воздействие на центральную нервную систему и сердечно-сосудистую системы приведет к смерти в течение нескольких дней. Период раннего развития человеческого организма характеризуется быстрой пролиферацией клеток. Было замечено, что на раннем этапе внутриутробное облучение может привести к повреждению зародыша и плода. В настоящее время принято считать, что облучение эмбриона или плода может вызвать смертельные последствия, или детерминированные эффекты, такие как пороки развития или умственную отсталость, а также стохастические эффекты (лейкемия, рак и наследственные дефекты). Биологический эффект облучения эмбриона сильно зависит от времени пост-концепции. Обширные исследования на животных показали, что воздействие высоких доз ионизирующего излучения во время периода имплантации (0-14 дней для человека) приведёт к пренатальной смерти эмбриона. Облучение во время органогенеза, происходящего в эмбриональный период, когда большинство эмбриональных клеток находятся в стадии дифференцирования, приведёт к порокам развития и летальному исходу. Во время утробного периода, который для человека длится с шестой недели до рождения и является периодом роста, последствия будут в основном связаны с центральной нервной системой. Наблюдения среди человеческого населения включают жертв атомных бомб и женщин, которые получили лучевую терапию во время беременности. Наиболее частыми нарушениями являются микроцефалия и уменьшение роста. Считается, что пороговая доза для этих детерминированных эффектов превышает 100 мЗв. Микроцефалия часто сочетается с тяжелой умственной отсталостью. Недавние наблюдения показывают, что частота тяжелой умственной отсталости зависит от времени во время беременности, когда произошло облучение и предполагается, что IQ будет смещен вниз на 30 единиц на каждый Гр дозы облучения, полученной в течение первых 8-15 недель беременности. В качестве общего заключения можно сказать, что вероятность возникновения радиационных эффектов в результате внутриутробного облучения будет больше, чем у взрослых, получивших такую же дозу всего тела. Риск развития тяжелой умственной отсталости вероятно является наиболее важным фактором, который надо учитывать при выработке рекомендаций, касающихся медицинского облучения беременных женщин. 3. СТОХАСТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ Общепризнанно, что сушествует два типа стохастических эффектов. Первый тип возникает в соматических клетках и может привести к развитию рака. Второй тип возникает в половых клетках и может привести к наследственным эффектам. Не существует никаких сомнений, что ионизирующее излучение может вызвать наследственные эффекты. Это было продемонстрировано в обширных исследованиях на животных. Фактически, в отсутствие данных для людей, оценки частоты мутаций, полученные из исследований на животных, являются 3 МАГАТЭ РАДИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ ЧАСТЬ 1. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ главной основой для оценки вероятности наследственных радиационных заболеваний у людей. В случае раковых заболеваний, для которых существуют обширные экспериментальные данные, расчет риска для людей должен быть основан на тщательных наблюдениях населения, которое подверглось воздействию ионизирующего излучения в дозах, превышающих те, которые составляют непосредственный интерес для области радиационной защиты. Наиболее известными из этих групп являются жертвы атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки. Однако, несколько других групп также были изучены, в том числе художников, использовавших радий для циферблатов часов, шахтеров и население, проживающее в районах с повышенным естественным радиационным фоном, а так же людей, облученных с терапевтической или диагностической целью. Индукция рака (канцерогенез) – это многоэтапный процесс. Первый этап, «инициация», является первичным изменением одной или небольшого числа клеток. Дальнейшие этапы включают «промоцию», процесс, при котором клетка изменяется дальше и может привести к возникновению рака. Количество клеток в обнаруживаемом раке типично составляет один миллиард. Различные этапы канцерогенеза могут быть разделены длительными периодами времени, что отчасти объясняет длительный латентный период, который зачастую наблюдается между воздействием канцерогенных агентов и развитием рака. Кратчайший средний латентный период наблюдается при лейкозе (7-10 лет), в то время как рак в органах, таких как мозг, молочная железа, легкие и щитовидная железа, имеет средний латентный период 20-30 лет или даже больше. Такие длительные латентные периоды необходимо учитывать при использовании облученного населения в качестве основы для оценки радиационных рисков. Для того, чтобы получить достоверные данные, время наблюдения должно быть очень длительным. Рак, индуцированный ионизирующим излучением, неотличим от рака, вызванного другими причинами. Рак может возникнуть почти во всех тканях человеческого организма, хотя частота смертельного рака будет значительно варьироваться между различными тканями и органами. Костный мозг очень чувствителен, и его облучение может легко привести к возникновению лейкемии. Среди органов, желудок, толстая кишка и легкие очень чувствительны, в то время как кости, щитовидная железа и кожа имеют низкую чувствительность. Эти различия в чувствительности также должны быть приняты во внимание при расчете вероятности рака, вызываемого ионизирующим излучением. Тем не менее, необходимо проводить различие между заболеванием раком и смертельным заболеванием раком. Рак легких, например, имеет очень высокую летальность, в то время как рак щитовидной железы и рак кожи менее смертельны. Другим важным фактором является возраст жертвы во время облучения. В общем случае вероятность смертельного рака выше для людей, подвергщихся облучению в детстве или молодости. 4. ОЦЕНКА РИСКА Эпидемиологические наблюдения, такие как наблюдение за оставшимся в живых жертвами атомных бомб, используемые для расчета риска стохастических эффектов, должны отвечать определенным требованиям. Эти наблюдения должны использовать представительную часть населения и включать большое количество людей. Они также должны как можно тщательнее описать как был облучен каждый человек и его данные, включая возраст на момент облучения, пол и облученные органы. Качество излучения и 4 МАГАТЭ РАДИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ ЧАСТЬ 1. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ поглощенная доза для каждого человека также должны быть известны. Если эти требования выполняются, то такие данные могут быть использованы для оценки радиационного риска. Однако, необходимо принимать во внимание и некоторые другие факторы, такие как проекция во времени, если наблюдения ограничены по времени, и делать поправки на общую численность населения всех возрастов. Многие наблюдения, как экспериментальные так и исследования населения, показывают, что для радиации с низким ЛПЭ вероятность вызова рака на единицу дозы для больших доз и высоких мощностей в 2 или 3 раза выше чем для малых доз и низких мощностей. Таким образом, простая линейная экстраполяция радиационных рисков от высоких доз для оценки рисков от низких доз не является приемлемым для всех видов рака. В настоящее время принято считать, что кривая зависимости эффекта от дозы для большинства видов рака имеет линейно-квадратичную форму: P = AD + BD2 где Р - вероятность индукции рака, D - поглощенная доза, а А и В являются константами. Это соотношение справедливо для доз ниже порога существенного уничтожения клеток. При низких дозах будет доминировать линейная часть (A * D), а при больших дозах - квадратичный член. Низкие дозы это дозы <50 мГр и низкие мощности дозы <100 мГр / ч. Фактор A/B называется DDREF (коэффициент эффективности дозы и мощности дозы). ICRP (Международная комиссия по радиологической защите) приписывает значение 2 этому коэффициенту. Таким образом, для типичных ситуаций радиационной защиты, где люди обычно подвергаются воздействию малых доз излучения с низкой ЛПЭ, вероятность возникновения рака на единицу дозы должна будет составлять около половины той, что наблюдается у оставшихся в живых жертв атомных бомб, которые получили высокие дозы облучения. Эта вероятность также линейно возрастает с увеличением поглощенной дозы с наклоном определяемым постоянной А. Это соотношение называется линейной беспороговой гипотезой. Заключение Международной Kомиссии по Pадиологической Защите (ICRP) о вероятностях последствий воздействия ионизирующего излучения. Эффект Наследственные заболевания Смертельное заболевание раком Население Время облучения всё население В течение жизни всё население В течение жизни 5% на Зв В возрасте 18-65 4% на Зв В течение жизни 7.3% на Зв В возрасте 18-65 5.6% на Зв Смертельное работающее заболевание раком население Ущерб здоровью всё население Ущерб здоровью работающее население 5 Вероятность 1% на Зв (всех поколений) МАГАТЭ РАДИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА В ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ ЧАСТЬ 1. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ Более высокие риски для населения всех возрастов по сравнению с работающим населением объясняются исключительно высокими рисками для детей и молодых людей. Это, в свою очередь, обясняется сочетанием более высокой радиочувствительности, наблюдаемой у детей, и их более продолжительным ожидаемым временем жизни, которое позволяет развиться раковым заболеваниям с продолжительными латентными периодами. 5. ЛИТЕРАТУРА 1. WORLD HEALTH ORGANIZATION and INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY AGENCY. Manual on Radiation Protection in Hospital and General Practice. Vol. 1. Basic requirements (in press) 2. INTERNATIONAL COMMISSION ON RADIOLOGICAL PROTECTION. 1990 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection, ICRP Publication No. 60. Oxford, Pergamon Press, 1991 (Annals of the ICRP 21, 1-3). 3. INTERNATIONAL COMMISSION ON RADIOLOGICAL PROTECTION. Nonstochastic effects of ionizing radiation, ICRP Publication No. 41. Oxford, Pergamon Press, 1984 (Annals of the ICRP 14, 3). 4. ALPEN E.L Radiation Biophysics. Academic Press, 1998 5. OTAKE M, OSHIMARO H, SCHULL WJ. Otake M. Severe mental retardation among the prenatally exposed survivors of the atomic bombings of Hiroshima and Nagasaki: A comparison of the T65DR and DS86 dosimetry system. Tokyo, 1987 (Radiation Effects Research Foundation Report RERF TR 16-87). 6