Лечение первичной дисменореи - Медицинский портал KingMed
advertisement
Вступление Важнейшим достижением медицины конца XX века стала расшифровка механизмов действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Эти препараты обладают уникальной противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью, благодаря чему относятся к числу наиболее широко применяемых в медицине и незаменимых лекарственных средств. По некоторым оценкам НПВП принимает каждый седьмой пациент, страдающий ревматическими заболеваниями, и каждый пятый с другими патологическими состояниями, ассоциирующимися с болями и воспалением. Однако даже кратковременный прием небольших доз стандартных НПВП может вызвать развитие патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение функции почек и другие осложнения, которые нередко представляют серьезную угрозу для здоровья и даже жизни пациентов. 3 История проблемы История применения лекарственных веществ, обладающих свойствами НПВП, уходит в далекое прошлое. Еще 400 лет до нашей эры Гиппократ использовал препараты из коры ивы для облегчения болей во время родов и снижения температуры тела. В 1763 г. Э. Стон провел первое успешное клиническое испытание по лечению воспаления с использованием высушенной и измельченной коры ивы, применив ее у 50 больных с лихорадкой. В 1860 г. Ф. Хофман химическим путем синтезировал ацетилсалициловую кислоту, а в 1899 г. компания «Байер» выпустила ацетилсалициловую кислоту под коммерческим названием «Аспирин». С этого времени началась эпоха использования НПВП в клинической медицине для лечения ревматоидного артрита, остеоартроза, анкилозирующего спондилита и других заболеваний, сопровождающихся болевыми синдромами и воспалением. Широкое применение лекарственных средств данной группы в клинической практике не могло не повлечь за собой интенсивные работы по изучению механизма действия, регистрации вида и количества побочных эффектов, факторов риска их развития и мер профилактики. Представления о механизмах действия НПВП из года в год менялись. Более 30 лет назад были открыты ключевые механизмы действия НПВП, в основе которых лежит обратимая ингибиция основного фермента, регулирующего синтез простагландинов, – циклооксигеназы (ЦОГ). В дальнейшем была доказана роль простагландинов в регуляции ряда важнейших процессов, протекающих в организме человека, — эмбриогенеза, овуляции, беременности, костного метаболизма, роста и развития клеток нервной системы, репарации тканей, функции почек и ЖКТ, тонуса сосудов и свертывания крови, иммунного ответа и воспаления, клеточного апоптоза и открыто существование двух изоформ ЦОГ. Установлено, что образование изоферментов, выполняющих гомеостатические и патологические функции, связанных с различными классами простагландинов, принимающих участие в регуляции функций организма и развитии воспаления, контролируется различными генами. Гены, кодирующие ЦОГ-1 и ЦОГ-2, 4 расположены на разных хромосомах, имеют различную структуру, однако экспрессируемые ими ферменты имеют одинаковый молекулярный вес, равный 71 кДа. Основные физиологические эффекты ЦОГ-1 связаны с цитопротекцией, активацией тромбоцитов, функцией почек, дифференцировкой макрофагов. Так же, как ЦОГ-2, изофермент контролирует образование простагландинов в очагах воспаления. Физиологическая активность ЦОГ-2 связана с контролем репродуктивной функции, функции почек, поджелудочной железы, процессов костного ремоделирования, сосудистого тонуса. В последние годы была открыта еще одна изоформа — ЦОГ-3, которая локализуется преимущественно в клетках коры головного мозга. Благодаря открытию изоферментов ЦОГ стали понятны причины формирования побочных эффектов НПВП, основное место среди которых занимали желудочно-кишечные. В многочисленных исследованиях, проведенных в конце ХХ в., было доказано, что неселективные НПВП повышают риск серьезных желудочно-кишечных расстройств (пептических язв с кровотечением или перфорацией). Открытие двух изоформ ЦОГ также стало посылом к разработке новых форм лекарственных средств из класса НПВП, обладающих способностью преимущественно подавлять активность ЦОГ-2 — селективных ингибиторов ЦОГ-2: мелоксикам, нимесулид, набуметон, а в последующем — специфических ингибиторов ЦОГ-2 — коксибов. Различная активность современных позволила построить НПВП классификацию, в отношении основанную изоферментов на ЦОГ избирательности воздействия препаратов на ЦОГ-1,ЦОГ-2 и ЦОГ-3. Были выделены следующие группы лекарственных средств: Неселективные ингибиторы ЦОГ (классические НПВП) Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, набуметон). Специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы — Целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб) Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты). Ингибиторы ЦОГ-3 (парацетамол, метамизол и фенацетин) 5 Создание подобной классификации не решало всех проблем, связанных с применением НПВП, поскольку селективность того или иного препарата, соотношение степени ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 определялось различными методами, и результаты их были достаточно противоречивыми. Для оценки специфичности ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 использовались методы с очищенными ферментами из различных тканей животных, рекомбинантные очищенные человеческие ферменты, препараты разрушенных клеток, цельные клетки, цельная кровь человека. В соответствии с принятым консенсусом соотношение специфического ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 ингибиторами ЦОГ определяют в цельной крови. В 1999 г. на фармакологическом рынке появился первый представитель коксибов — Целекоксиб (Целебрекс), выпущенный на рынок компанией " Pfizer-Pharmacia" как специфический ингибитор ЦОГ-2. В это же время на рынке появляются другие представители коксибов — рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб. В Украине Целекоксиб впервые был зарегистрирован в 2001 году (Целебрекс, Pharmacia). 6 Целекоксиб По противовоспалительной и анальгезирующей активности коксибы не уступают «классическим» НПВП, однако в отличие от последних не вызывают таких типичных осложнений, как «аспириновая» астма и НПВП-индуцированная гастропатия. Частота развития эрозивно-язвенных поражений верхних отделов пищеварительного тракта при использовании коксибов не превышает частоту их возникновения при приеме плацебо, и намного ниже, чем при использовании неселективных НПВП. Целекокси́б (англ. Celecoxib, CAS-код 169590-42-5, брутто формула C17H14F3N3O2S) — противовоспалительное лекарственное производное сульфонамида. Представитель противовоспалительных препаратов — Избирательно нарушает формировании воспалительной нового поколения нестероидных селективных ингибиторов образование простагландинов, реакции и не средство, влияет ЦОГ-2. участвующих на в продукцию простагландинов, регулирующих почечный кровоток и целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Обладает выраженным противовоспалительным и анальгезирующим действием. 7 Фармакологическое действие Целекоксиб обладает жаропонижающим противовоспалительным, действием, блокируя анальгезирующим образование и воспалительных простагландинов в основном за счет ингибирования ЦОГ-2. Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспалительный процесс и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е2, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека Целекоксиб значимо не ингибирует ЦОГ-1 и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах. Целекоксиб уменьшает выведение с мочой простагландина E2 и 6-кето-простагландина F1 (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточный тромбоксан В2 и выведение с мочой 11-дегидротромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации у пациентов пожилого возраста и пациентов с хронической почечной недостаточностью, транзиторно уменьшает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ2. 8 Фармакокинетика Всасывание При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая Cmax в плазме примерно через 2-3 ч. После приема препарата в дозе 200 г Cmax в плазме составляет 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. Cmax и AUC приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза в сутки применении препарата в более высоких дозах степень повышения Cmax и AUC менее пропорциональна. Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения Cmax примерно на 1-2 ч и повышает полное всасывание примерно на 20%. Распределение Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Проникает через ГЭБ. Средний Vd в равновесном состоянии примерно составляет 400 л. Метаболизм Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично - глюкуронизации. Метаболизм в основном протекает при участии изофермента CYP2C9. Метаболиты, обнаруживаемые в крови фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность изофермента CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как полиморфизм гомозиготный по CYP2C9*3, что приводит к уменьшению ферментативной активности. Выведение Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится с калом и мочой в виде метаболитов (57% и 27% соответственно), менее 3% принятой дозы - в неизменном виде. При повторном применении T1/2 составляет 8-12 ч, а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении C ss в плазме достигается к 5 дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров ( AUC, Cmax, T1/2) составляет около 30%. 9 Фармакокинетика в особых клинических случаях У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1.5-2 раза средних значений Cmax и AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом. У представительной негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны, поэтому их лечение рекомендуется начинать с минимальной рекомендованной дозы. Концентрации целекоксиба в плазме у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) незначительно изменяются. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью ) концентрация целекоксиба в плазме может увеличиваться почти в 2 раза. У пациентов с хронической почечной недостаточностью со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) > 65 мл/мин/1.73 м2 и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1.73 м2, фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или КК) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие почечной недостаточности тяжелой степени не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты. Показания Симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита; Болевой синдром различной этиологии (в т.ч. послеоперационная, зубная боль, костные и мышечные боли и другие сравнимые по интенсивности боли); Лечение первичной дисменореи. Режим дозирования Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, капсулы не разжевывают, запивая водой. Поскольку риск возможных сердечнососудистых осложнений может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема Целебрекса, его следует 10 назначать максимально короткими курсами и в наименьших рекомендованных дозах. Максимальная рекомендованная суточная доза при длительном приеме 400 мг. При симптоматическом лечении остеоартроза рекомендуемая доза составляет 200 мг/ за 1 или 2 приема. Отмечена безопасность приема препарата в дозах до 400 мг 2 При симптоматическом лечении ревматоидного артрита рекомендуемая доза составляет 100 мг или 200 мг 2 безопасность приема препарата в дозах до 400 мг 2 Отмечена При симптоматическом лечении анкилозирующего спондилита рекомендуемая доза составляет 200 мг/ в 1 или 2 приема. При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/ При лечении болевого синдрома и первичной дисменореи рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы 200 мг в 1-й день. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 (по необходимости). Пациентам пожилого возраста обычно коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с наименьшей рекомендованной дозы. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется, в случае наличия печеночной недостаточности средней степени тяжести лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется. Опыта применения препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени не имеется. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор CYP2C9), Целебрекс следует назначать в минимальной рекомендованной дозе. Побочное действие Часто (≥1% и <10%) Со стороны организма в целом: обострение аллергических заболеваний, гриппоподобный синдром, случайные травмы. Со стороны сердечнососудистой системы: периферические отеки. Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит). 11 Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, повышение мышечного тонуса, бессонница. Со стороны мочевыделительной системы: инфекция мочевыводящих путей. Со стороны дыхательной системы: бронхит, кашель, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей. Дерматологические реакции: кожный зуд, кожная сыпь. Иногда (≥0.1% и <1%) Со стороны системы кроветворения: анемия, экхимозы, тромбоцитопения. Со стороны сердечнососудистой системы: утяжеление течения артериальной гипертензии, повышение АД, аритмия, приливы, сердцебиение, тахикардия. Со стороны органов чувств: шум в ушах, затуманивание зрения. Со стороны пищеварительной системы: рвота. Со стороны ЦНС: беспокойство, сонливость. Дерматологические реакции: алопеция, крапивница. Редко (≥0.01% и <0.1%) Со стороны сердечнососудистой системы: проявление застойной сердечной недостаточности, ишемический инсульт и инфаркт миокарда. Со стороны пищеварительной системы: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода, перфорация кишечника, панкреатит, повышение активности печеночных ферментов. Аллергические реакции: ангионевротический отек, буллезные высыпания. Со стороны ЦНС: спутанность сознания. Побочные реакции, выявленные при постмаркетинговых наблюдениях Аллергические реакции: анафилаксия. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: галлюцинации, асептический менингит. Со стороны органов чувств: потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния. Со стороны сердечнососудистой системы: васкулит. Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, гепатит, печеночная недостаточность. 12 Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность интерстициальный нефрит. Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, шелушение кожи (в т.ч. при многоформной эритеме и синдроме Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез. Со стороны репродуктивной системы: нарушение менструального цикла. 13 Противопоказания Бронхиальная астма, крапивница или аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВС, включая другие ингибиторы ЦОГ-2; Состояние после операции аортокоронарного шунтирования; Пептическая язва в фазе обострения; Желудочно-кишечное кровотечение; Воспалительные заболевания кишечника; Сердечная недостаточность (II-IV функциональные классы по классификации NYHA); Клинически подтвержденная ИБС; Заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания тяжелой степени; Тяжелая печеночная недостаточность (нет опыта применения); Почечная недостаточность тяжелой степени (нет опыта применения); Беременность; Период лактации (грудное вскармливание); Возраст до 18 лет (нет опыта применения); Повышенная чувствительность к компонентам препарата; Повышенная чувствительность к сульфонамидам. С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях ЖКТ (язвенная болезнь, кровотечения в анамнезе), инфицировании Helicobacter pylori, при задержке жидкости и отеках, нарушениях функции печени средней тяжести, заболеваниях сердечнососудистой системы, цереброваскулярных заболеваниях, при дислипидемии/гиперлипидемии, сахарном диабете, при заболеваниях периферических артерий, тяжелых соматических заболеваниях; одновременно с антикоагулянтами (в т.ч. с варфарином), с антиагрегантами (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом), ГКС для приема внутрь (в т.ч. с преднизолоном), с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина 14 (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), с ингибиторами CYP2C9; у пациентов, длительно получающих НПВС. Применение при беременности и кормлении грудью Клинический опыт применения целекоксиба при беременности ограничен. Потенциальный риск применения Целебрекса при беременности не установлен, но не может быть исключен. Целекоксиб, являющийся ингибитором синтеза простагландинов, в случае приема при беременности, особенно в III триместре, может вызывать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока. Имеются ограниченные данные о том, что Целекоксиб выделяется с грудным молоком. Принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов при приеме целекоксиба у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует оценить целесообразность продолжения грудного вскармливания, учитывая важность приема Целебрекса для матери. Применение при нарушениях функции печени Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени. Применение при нарушениях функции почек Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек Особые указания Целекоксиб (как и другие НПВС) способен увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечнососудистой системы, таких как тромбообразования, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к смерти. Риск возникновения этих реакций может возрастать с длительностью приема препарата, а также у пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы. Чтобы уменьшить риск возникновения этих реакций у пациентов, принимающих Целебрекс, его следует назначать в наименьших рекомендованных дозах и максимально короткими периодами. Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных кардиоваскулярных симптомов. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на 15 сердечнососудистую систему и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения. С осторожностью следует применять Целекоксиб (как и другие НПВС) у пациентов с артериальной гипертензией. В начале терапии Целебрексом, а также в течение курса лечения следует регулярно контролировать АД. У пациентов, принимавших Целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВС наиболее высок у пациентов пожилого возраста с сердечнососудистыми заболеваниями, у пациентов одновременно получающих ацетилсалициловую кислоту, и пациентов с язвенными поражениями ЖКТ, кровотечением в стадии обострения и в анамнезе. Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах со стороны ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам. Сообщалось о серьезных, и некоторые из них были фатальными, кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени, то после начала лечения Целебрексом или изменения его дозы необходимо контролировать антикоагулянтную активность. Как и при применении других лекарственных средств, ингибирующих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих Целебрекс, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении данного препарата пациентам с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны быть под тщательным наблюдением. Целебрекс следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Функцию почек у таких пациентов следует тщательно контролировать. Следует с осторожностью назначать Целебрекс пациентам с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию Целебрексом. Целебрекс следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе. В некоторых случаях наблюдались тяжелые 16 реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба. Пациентам с симптомами нарушения функции печени, или в случае выявления нарушения функции печени лабораторными методами, требуется тщательное наблюдение для своевременной диагностики более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения Целебрексом. При приеме Целебрекса были зарегистрированы случаи анафилактических реакций. Целебрекс, учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции. Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них с летальным исходом. Более высок риск появления таких реакций у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием Целебрекса при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков повышенной чувствительности. Следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВС (не содержащих ацетилсалициловую кислоту). Передозировка Клинический опыт передозировки ограничен. Не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов при однократном приеме препарата в дозе до 1.2 г и многократном приеме в дозах до 1.2 мг/сут в 2 приема. Лечение: при подозрении на передозировку необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения целекоксиба из крови, из-за высокой степени его связывания с белками плазмы. 17 Лекарственное взаимодействие Исследования in vitro показали, что целекоксиб хотя и не является субстратом CYP2D6, но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с препаратами, метаболизм которых связан с цитохромом CYP2D6.При одновременном приеме с варфарином и другими антикоагулянтами возможно увеличение протромбинового времени. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор CYP2C9), целекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе, кетоконазол (ингибитор CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба. Ингибирование синтеза простагландинов может уменьшить эффект ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует принимать во внимание при назначении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ/антагонистами ангиотензина II. Однако не отмечалось значительного фармакодинамического взаимодействия с лизиноприлом в отношении влияния на АД. Известные ранее НПВС у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет ингибирования почечного синтеза простагландинов, это следует иметь в виду при назначении целекоксиба. Отмечалось повышение концентрации лития в плазме примерно на 17% при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны быть под тщательным наблюдением при назначении или отмене целекоксиба. Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечнососудистых заболеваний. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту. Условия и сроки хранения Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности – 3 года. 18 Дисменорея Менструацию с резким недомоганием и различными болезненными явлениями местного и общего характера называют болезненной, или альгодисменореей, или менальгией. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ10) болезненные менструации закодированы термином "Дисменорея" [порочные (dys-) месячные (menos-) кровотечения (rhoe-)]. Этот термин более правомочен, так как им можно обозначать весь широкий спектр нейровегетативных, обменноэндокринных и психоэмоциональных отклонений процесса менструации. В соответствии с этим определением дисменорея является сигналом о нарушениях, развившихся в системах, обеспечивающих контроль за отторжением эндометрия. Принято разделять дисменорею на первичную и вторичную. При этом считают, что первичная дисменорея - это удел молодого возраста (период полового созревания), тогда как вторична дисменорея чаще встречается после 30 лет, так как именно вторичная дисменорея является следствием органических патологических процессов и заболеваний внутренних половых органов. Предпосылками для первичной дисменореи, которая развивается с менархе (Менархе (др. греч μήν «месяц» + ἀρχή «начало») — первый менструальный цикл) или в течение 1 - 1,5 года после, являются: гипоэстрогения, недостаточность лютеиновой фазы, недостаточный уровень эндогенных опиатов (эндорфины, энкефалины), функциональная несостоятельность тканевых протеолитических ферментов эндометрия и нарушение фрагментации отпадающей слизистой матки, гипертонус перешейка, гиперантефлексия матки, избыточное количество простагландинов ввиду неполноценности перекисного окисления липидов. 19 При этом гиперпростагландинемия считается основным фактором развития дисменореи. Процесс нарушения трансформации тканевых фосфолипидов через арахидоновую кислоту в простагландины с участием фосфолипазы и циклооксигеназы стимулирует формирование и поддержание явлений отека и боли. Простагландины E и F считаются особенно мощными стимуляторами сократительной функции матки. При этом разрушение простагландинов совершается не только в матке, но и в печени, и часто встречающиеся у детей изменения функции печени также способствуют нарушению этого процесса. Соотношение эстрадиола и прогестерона играет особо важную роль в возрастании овариальных опиоидов, блокирующих болевые рецепторы во второй фазе менструального цикла. Дисменорея характеризуется резкими болями за 1-2 дня до и в первые дни менструации, нередко сопровождающимися общими нейровегетативными нарушениями, слабостью, тошнотой, головной болью, диареей, иногда - потерей сознания. Характерна приступообразность болей и их различная интенсивность. Боли часто схваткообразного характера, но могут носить ноющий, дергающий, распирающий характер и локализуются внизу живота и в области крестца, иногда иррадиирует в бедро или в область заднего прохода. Болезненные менструации являются сравнительно частым расстройством менструальной функции и симптомы их разнообразны. Частота дисменореи, по данным различных исследователей, составляет от 8 до 80%, при этом зачастую статистически учитываются только те случаи дисменореи, которые снижают нормальный уровень активности женщины или требуют медицинского вмешательства. В периоде полового созревания нарушения менструальной функции - ведущая гинекологическая патология, при этом дисменорея встречается достаточно часто, варьируя от 7,9 до 22%. Для уточнения патогенеза дисменореи возможно проведение пробы с ингибиторами простагландинов (метиндол, диклофенак и пр.). Проба с метиндолом заключается в приеме препарата по 25 мг 3 раза в день за 3 дня 20 накануне прихода месячных и 3 дня во время месячных - 3-4 цикла. Уменьшение болей от цикла к циклу оценивается как положительная проба, что свидетельствует о первичной дисменорее. Лечение первичной дисменореи: ингибиторы, синтеза простагландинов, при этом необходимо учитывать их влияние на слизистую желудка и агрегацию тромбоцитов, назначая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в виде свечей или препаратов, ингибирующих синтез циклооксигеназы-2 - целекоксиб; спазмолитики, анальгетики (как симптоматическая терапия); гомеопатические средства, такие как ременс, мастодинон, меналгин и пр.; фитопрепараты (сборы трав, включающие золототысячник, лапчатку гусиную, тысячелистник, мелиссу и др.); седативные средства в соответствии с выраженностью нейровегетативных нарушений (от растительных препаратов до транквилизаторов); рефлексотерапия, включая акупрессуру, иглорефлексотерапию и т.п.; лечебная физкультура, дыхательная гимнастика, нормализующие кровообращение и функциональную активность органов брюшной полости и малого таза; гормонотерапия (Дюфастон, циклические эстроген-гестагены). При лечении первичной дисменореи нельзя недооценивать важность коррекции гормонального статуса. Предпочтительным препаратом для нормализации менструальной функции у подростков является дюфастон, с учетом отсутствия побочных эффектов дюфастона и в первую очередь - подавления овуляции. Основными преимуществами являются сходство с эндогенным прогестероном, отсутствие андрогенных, анаболических и других нежелательных эффектов. Для лечения первичной дисменореи дюфастон назначают в зависимости от тяжести проявлений с 5-го по 25-й день или с 15-го по 25-й день цикла по 10 мг 2 раза в день на протяжении 3 - 6 месяцев. 21 Продолжение следует… Работы по созданию новых, суперселективных НПВП продолжаются. В Великобритании допущен к клиническому применению препарат второго поколения — эторикоксиб. Эторикоксиб предназначен для облегчения симптомов остеоартрита, ревматоидного и острого подагрического артрита. В ряде стран к перечисленным выше показаниям добавлены случаи острой боли, связанные со стоматологическими манипуляциями, хроническая мышечно-скелетная боль, включая синдром боли в нижней части спины, а также боль при первичной дисменорее. Период полувыведения эторикоксиба составляет около 22 ч, что дает возможность применять его 1 раз в сутки. В США и странах Европы одобрен также первый специфический ингибитор ЦОГ-2 для парентерального введения — парекоксиб (Династат, Pharmacia). Препарат предназначен для кратковременного применения с целью купирования болевого синдрома в послеоперационном периоде у больных, которым были проведены протезирование коленного и/или тазобедренного сустава, хирургическое вмешательство на органах брюшной полости и малого таза, аортокоронарное шунтирование, трансплантация органов и т. д. Эффективность парекоксиба при однократном в/в введении в дозе 40 мг сопоставима с эффектом однократного введения кеторолака в дозе 30 мг или морфина в дозе 4 мг. Применение парекоксиба позволит избежать применения или снизить дозу опиоидов для послеоперационной анальгезии. Активным метаболитом парекоксиба является специфический ингибитор ЦОГ-2 валдекоксиб (Бекстра, Pharmacia совместно с Pfizer), который в ноябре 2001 года был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств США (FDA) для симптоматического лечения остеоартрита и ревматоидного артрита у взрослых, а также для купирования боли при первичной дисменорее. На рынке США препарат появился в апреле 2002 г., а затем поступил на рынки Германии, Швеции и Великобритании. В марте 2003 г. Валдекоксиб получил одобрение ЕМЕА в странах ЕС как средство для применения при остеоартрите, ревматоидном артрите и первичной дисменорее, 22 однако в инструкцию по медицинскому применению валдекоксиба были внесены дополнения о возможных кожных побочных реакциях, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса—Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и отек Квинке), а также указание о необходимости применять препарат с осторожностью при артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других состояниях, сопровождающихся задержкой жидкости в организме. Препарат принимают внутрь. Рекомендуемая доза валдекоксиба для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита — 10–20 мг в сутки однократно. Рекомендуемая доза для устранения симптомов дисменореи — 40 мг в сутки однократно, в случае необходимости возможен дополнительный прием 40 мг в первые сутки лечения. В текущем году планируется вывод препаратов Династат и Бекстра на украинский рынок. Семейство коксибов дополнилось еще одним новым препаратом, — лумиракоксибом, с которым на мировой фармацевтический рынок выходит компания Novartis. Он предназначен для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и боли. Лумиракоксиб на сегодняшний день является самым ЦОГ-2специфическим коксибом in vitro. К тому же он — единственный кислый коксиб, что гипотетически должно обеспечить более длительное его нахождение в воспалительных очагах и соответственное усиление клинического эффекта. Представляют интерес результаты экспериментального исследования, в котором была установлена высокая эффективность лумиракоксиба в купировании боли, вызванной метастатическим поражением костей, а также его способность тормозить процесс свидетельствуют неопластического о потенциальном остеолиза. клиническом Подобные преимуществе данные коксибов в симптоматическом лечении костных опухолей и метастазов. 23 Вывод Появление коксибов хотя и не совершило революции в современной ревматологии, тем не менее позволило значительно повысить безопасность фармакотерапии Продолжающиеся хронического воспалительного активные исследования по процесса и боли. созданию новых коксибов и постоянно расширяющиеся показания к их применению свидетельствуют о том, что потенциальные возможности нового класса НПВП еще далеко не исчерпаны. Внедрение в клиническую практику Целебрекса позволило существенно повысить безопасность лечения многих заболеваний, при которых показаны НПВП. Основными преимуществами Целебрекса перед стандартными НПВП является низкая частота гастроэнтерологических побочных эффектов, а возможно, и более низкая токсичность в отношении поражения почек и сердечнососудистой системы. 24 Список использованной литературы: 1. Бодяжина В. И. и др. Неоперативная гинекология.— М.,1990. 2. Василевская Л. H. и др. Гинeкoлoгия.— M., 1985. 3. Кобозева Н. В. и др. Гинекология детей и подростков.— М., 1988. 4. Майоров М. В. Неотложная диагностика острых гинекологических заболеваний // Фельдшер и акушерка.— 1974.— № 9.— С. 29–33. 5. Майоров М. В. Диагностика и лечение альгодисменореи // Фельдшер и акушерка.— 1979.— № 2.— С. 31–34. 6. Майоров М. В. Альгодисменорея — лечение необходимо // Медицина и...— 1998.— № 2.— С. 27–29. 7. Малевич К. И. Русакевич П. С. Лечение и реабилитация при гинекологических заболеваниях.— Минск, 1994. 8. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний.— М.: М-СИТИ, 1996. 9. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века. РМЖ, 2003; 11 (7), 375–378. 10. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН 2003; 7: 6–10. 11. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии. Русский медицинский журнал. 2003; 23: 1280-11284. 12. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М. Издательство «Литера». 2003. 25
