Дополнительная поверхность

Гидрофобное ядро
Структурные домены
Поверхность макромолекул
Алгоритмы
I. Поверхность белковой
молекулы
Миоглобин свиньи (1MNO)
Поверхность РНК-зависимой
РНК-полимеразы полиовируса
Product RNA
Fingers
Template RNA
Thumb
Palm
NTP
Зачем нужна поверхность как
отдельный объект?
• Для вычисления площади поверхности.
Площадь поверхности контакта двух молекул позволяет оценить их
взаимодействие и, следовательно, стабильность комплекса.
• Для визуализации на поверхности
электростатического потенциала, гидрофобных
областей и других характеристик.
Помогает предсказывать области белка, взаимодействующие с
другими молекулами, проверять корректность моделей.
• Для выявления полостей, каналов в белке,
карманов и т.п.
Зачем нужна поверхность как
отдельный объект?
(продолжение)
• Для выявления остатков, экспонированных на
поверхности белка.
Следовательно, доступных для воды, ионов, лигандов.
• Для поиска сходных областей поверхности.
Если в одном белке область важна для взаимодействия с другой
молекулой, то для похожей области в другом белке можно
предсказать подобное же взаимодействие.
• Для много другого (расчет энергии сольватации,
симуляция молекулярной динамики, докинг, …)
Три поверхности
макромолекулы
• ван-дер-ваальсова поверхность (VdW)
• поверхность, доступная для растворителя (SAS)
• поверхность Конноли
Что такое “поверхность”?
Ван-дерваальсова
поверхность
(схема)
Ван-дер-Ваальсовы радиусы (Å) для
атомов некоторых элементов
(по Ли и Ричардсу)
S 1,80
P 1,80
O 1,52
N 1,55
C 1,70
H 1,20
(в литературе можно найти и другие значения)
1MNO: миоглобин свиньи, натуральная модель
(spacefill); видны сквозные просветы
В геометрии поверхность тела – это
граница между ним и внешней средой
В микромире “твердых тел” не бывает!
Нужно указывать для каких частиц
непроницаема молекула – нейтрино?
фотонов? электронов? протонов? других
молекул (каких)?
Поверхность фонтана (!?)
Концепция поверхности белка
(Lee, Richards, JMB 1971)
1. Ван-дер-Ваальсова поверхность
2. Поверхность, доступная для
растворителя (воды)
(SAS, solvent accessible surface)
SAS — это поверхность области
допустимых положений центров молекул
воды
VdW поверхность и поверхность,
доступная для воды
Поверхность, доступная для воды,
определяется аналогично VdW поверхности,
но для условных радиусов (вместо ван-дерваальсовых):
усл. радиус = VdW радиус + радиус
молекулы воды (1,4 Å)
Поэтому “для математика” поверхности VdW и SAS
одинаковы (строятся по одному правилу)
Поверхность, доступная для воды, используется,
например, для того, чтобы показать, какие
аминокислотные остатки чаще экспонированы –
доступны для воды.
SAS не всегда применима, так как «раздувает»
молекулу.
Например, при контакте двух белков их SAS пересекаются:
SAS 1
SAS 2
Белок 2
Белок 1
3. Молекулярная поверхность
(MS, moleculare surface или Connolly surface)
(Richards, 1977; Connolly, 1983)
Поверхность контакта
(contact surface) – зеленая
Дополнительная
поверхность (reentrant
surface) – синяя
Три поверхности молекулы:
- ван-дер-Ваальсова (vdWS)
- доступная для воды (SAS)
- поверхность молекулы (MS) или поверхность
Конолли (Conolly surface)
Поверхность молекулы
(Connolly surface)
• Делится на две части:
– поверхность контакта с водой;
– дополнительная поверхность.
• Поверхность контакта образована точками ван-дерваальсовых сфер атомов белка, которых может
коснуться ван-дер-ваальсова сфера молекулы воды
• Дополнительная поверхность образована
поверхностью молекул воды, касающихся белка в двух
или трех точках
Молекулярная поверхность
состоит из кусков трёх видов:
•
•
•
кусок “выпуклой”
сферы (жёлтая)
кусок “вогнутой” сферы
(синяя)
тороидальная часть
(зеленая)
Все куски соединяются
гладким образом – без
углов
Тороидальная поверхность заметается
подвижным шариком (H2O), который вращается
между двумя фиксированными шарами (CH3),
все время касаясь обоих
H2O
CH3
CH3
H2O
Вогнутая сфера получается в том случае,
когда шар H2O касается одновременно трёх
атомов белка
Точки касания
CH3
CH3 H2O
CH3
Основные алгоритмы построения
поверхности и вычисления её
площади
• Приближённые аналитические методы
(Richards&Lee, 1971; Wodak and Janin, 1980)
• Представление поверхности точками
(Shrake&Rupley, 1973; Connolly, 1983)
• Точные аналитические методы
(Gibson&Scheraga, 1987; Richmond, 1984)
Метод срезов Ли – Ричардса
для вычисления площади SAS
• Структура режется на «ломтики»
фиксированной толщины
• Для каждого «ломтика» находятся
круги от «срезов» атомов
• Вычисляется длина границы
• Умножается на толщину дольки
• Берется сумма по всем срезам
Молекулярная поверхность:
“Connolly dot surface algorithm”
• Контактная поверхность
– на поверхности каждой VdW сферы
атома белка строится равномерная сеть
точек;
– для каждой точки проверяется, что
молекула воды, касающаяся этой точки,
не пересекается с белком;
– если пересекается, то точка удаляется.
Продолжение
• Дополнительная поверхность – тороидальная
– Каждая пара соседних атомов определяет тороидальную
поверхность между ними
– На этой поверхности строится равномерная сеть точек
– Далее – как для контактной поверхности
• Дополнительная поверхность – сферическая
– Каждая тройка соседних атомов определяет сферическую
дополнительную поверхность – ван-дер-ваальсову
поверхность молекулы воды, касающейся этих атомов
– Если эта молекула воды не пересекается с белком, то на
подходящей части этой поверхности строится равномерная
сеть точек
Продолжение
• Оставшиеся точки представляют
поверхность молекулы белка
• Их число пропорционально площади
поверхности. На этих точках может быть
построена триангуляция поверхности для
визуализации (или более точного подсчета
площади)
Аналитический метод определения
площади поверхности S
(Kratky, 1981)
• Площадь SA ван-дер-ваальсовой сферы атома A равна 4πr2
• Нужно найти площадь (SA)0 области, не попадающей внутрь
сфер других атомов; тогда S=∑A(SA)0
• Для двух пересекающихся сфер площадь области на первой
сфере, попадающей внутрь второй, вычисляется (в зависимости
от радиусов и расстояния между центрами)
• Примерно так же может быть вычислена площадь более
сложных пересечений и, следовательно, (SA)0
Поверхность контакта двух молекул
AиB
• Scont = (S(A) + S(B) – S(AB))/2
S – площадь молекулярной
поверхности или же SAS белка
Вклад взаимодействия макромолекул (или частей макромолекул) в
энергию системы примерно пропорционален площади,
«скрывающейся» при взаимодействии.
Экспонированность
аминокислотного остатка белка
• Для каждого остатка считается площадь,
выходящая на молекулярную поверхность
(дополнительная площадь делится между
соседями)
• Эта площадь сравнивается с максимально
возможной – при полностью раскрытой
боковой цепи остатка того же типа в
составе трипептида Gly – X – Gly
• Вычисляется процент экспонированности
Экспонированность боковой цепи Leu
(похожие графики у Val, Ile, Met)
Accessibility of Leu side chain (square A)
80,%
Frequency(%)
70,%
Integral (%)
Frequency
60,%
50,%
40,%
30,%
20,%
10,%
0,%
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50
90% Leu экспонированы на 38% или менее
Max=48Å2
Экспонированность боковой цепи Lys
(похожие графики у Arg, Gln, Glu, Asn, Asp)
100,%
Max=55Å2
90,%
80,%
Frequency(%)
Integral (%)
Frequency
70,%
60,%
50,%
40,%
30,%
20,%
10,%
0,%
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58
Accessibility of Lys side chain (square A)
90% Lys экспонированы на 76% или менее
Экспонированность боковой цепи Trp
(похожие графики у Tyr, His, Phe, Pro)
100,%
Max=72Å2
90,%
80,%
Frequency(%)
Integral (%)
Frequency
70,%
60,%
50,%
40,%
30,%
20,%
10,%
0,%
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
56
60
64
68
Accessibility of Trp side chain (square A)
90% Trp экспонированы на 36% или менее
72
Экспонированность боковой цепи Cys
100,%
Max=37Å2
90,%
Frequency(%)
80,%
Integral (%)
Frequency
70,%
60,%
50,%
40,%
30,%
20,%
10,%
0,%
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
Accessibility of Cys side chain (square A)
90% Cys экспонированы на 22% или менее
38
Ссылки
“Molecular Surfaces: A Review”, by Michael L. Connolly
http://www.netsci.org/Science/Compchem/feature14.html