иммунотерапия

Иммунотерапыя.
Современные стратегии.
Высокотехнологическая
биофармакология
1.
2.
3.
4.
5.
Моноклональные антитела (mAb)
Генно-инженерные белки и полипептиды
Интерферирующие РНК
Генная терапия
Клеточная терапия. Регенеративная
медицина.
Гибридомная технология
Kohler G., Milstein C. // Nature. – 1975. – Vol. 256, № 5517. – P. 495-497
Структура IgG
Вариабельный
фрагмент
Легкая цепь
Дисульфидная связь
Тяжелая цепь
Константный фрагмент
Разновидности mAb
IgG
IgG
Химерные
Мышиные
IgG
Гуманизированные
IgG
Человеческие
Рекомбинантные mAb
ScFv
dScFv
Биспецифический
Fv-фрагмент
Мини-антитело
IgG
Fab
четырехвалентная
форма ScFv
Применение mAb
Антитела, одобренные FDA для
клинического применения
Биотехнологические продукты
гормон роста
- инсулины
- эритропоэтины
- ростовые факторы (G-CSF, GM-CSF,
FGF, EGF, NGF etc.)
- цитокины (интерлейкины, белки крови,
альбумины, антигемофильные факторы)
- интерфероны
-
Сложность биологического продукта
молекулярный вес
- 3-х мерная структура
- посттрансляционные модификации
(гликозилирование, сульфатирование)
- спонтанная нестабильность
- правильность складывания
- ПЭГилирование, конъюгация
-
Процессы изготовления продукта
Гликозилирование
Пример микрогетерогенности
эритропоэтинов
Проблемы
эффективность
- безопасность
- иммуногенность
- польза/риск
-
Иммунногенность
Иммуногенность не может быть предсказана
в доклинических испытаниях на животных.
важность выбора адекватных тестов в
клинике
- постоянное постмаркетинговое наблюдение
и настороженность (фармаковиджиленс)
-
Адекватность иммунологических
тестов
чувствительность
- что измеряется, связывающие или
нейтрализирующие антитела
- болезнь иммунных комплексов,
вовлечение других звеньев иммунной
системы (комплемента, макрофагов,
цитотоксических лимфоцитов)
-
Примеры иммуногенности
GM-CSF не иммуногенен у
иммунокомпрометированных пациентов
- GM-CSF иммуногенен у пациентов с
сохранной иммунной системой (антитела к
GM-CSF и к другим белкам хозяина)
- иммуногенность не может быть
предсказана в зависимости от организмахозяина или заболевания
-
Полная эритроцитарная аплазия
Синдром эозинофильной
миалгии
(триптофан в БАДах)
Более 1300 случаев заболеваний в США,
38 смертей
Сегодня многие биологические продукты
выходят из-под защиты патентов и начинают
производиться другими компаниями.
В связи со сложностью их природы и
взаимодействия с организмом,
они не могут рассматриваться как генерики,
а только как биологически подобные
(biosimilars) продукты
Они не могут контролироваться только
лабораторными пробами и
фармакокинетическим профилем
Интерферирующие РНК
Длинноцепочечная dsRNA
siRNA
Разрушение dsRNA
Связывание с комплексом RISC
Развoрачивание siRNA
mRNA
Связывание RISC mRNA
Разрушение mRNA
Применение iRNA
посттрансляционное регулирование
функции клеток (синтеза белка)
- защита от патогенов
- борьба с опухолями
- диагностический инструмент
-
Генная терапия
-
введение недостающих или дефектных
генов
введение онколитических генов
(ортореовирусы)
Проблема адресной доставки
-
-
-
липосомы
электропорация
вирусный вектор (аденовирусы,
аденоассоциированные вирусы,
ретровирусы)
антитела
лиганд-рецептор
Опасности применения
нестабильность генома
- малигнизация
- инфекции
- синдром освобождения цитокинов
-
Применение в педиатрии –
вмешательство в развитие иммунной
системы (иммунологический импринтинг)
Общая
смертность
Аутоиммунность
Иммунологическая
реактивность
0
Пубертат
90
Возраст
Иммунный ответ на ЭБ у самок BALB/c,
получивших курсовое введение иммуномакса в
3-х недельном возрасте
(иммунологический импринтинг)
АОК х 103
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
*
*
3 нед
3 мес
* - P < 0,05 по отношению к контролю
1 год
К
О
Выводы
1. Новые биофармакологические
иимунотропные препараты значительно
расширяют терапевтические возможности
2. Одновременно они несут в себе ряд
опасностей, многие из которых еще
предстоит узнать
3. Биофармакологические препараты не могут
рассматриваться как генерики, они только
подобны (biosimilars), и это должны принять
как производители, так и регистрирующие
институты и потребители, со скорейшим
приведением в соответствие с этим
положение законодательной базы.